Встречаемость, факторы риска, тяжесть клинических проявлений васкулита кожи у пациентов с вирусом гепатита С и вирусом гепатита С/ВИЧ-инфекцией



Васкулит является патологическим процессом, в основе которого лежит воспаление стенок кровеносных сосудов [1]. Вирус гепатита С (ВГС) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) рассматриваются в качестве этиологических агентов, способных запустить развитие васкулита. Поражение кожи в виде пальпируемых высыпаний с разной интенсивностью – наиболее часто регистрируемое проявление васкулита у инфицированных ВГС. Частота регистрации кожного васкулита у больных ВГС-инфекцией до настоящего времени плохо изучена и колеблется от 2 до 28% [2–6]. В основном васкулит кожи связывают с предварительно развившейся ВГС-ассоции-рованной криоглобулинемией. Показано, что у больных хроническим гепатитом С и криоглобулинемией частота геморрагических высыпаний может достигать 43–68% [7, 8], а при диагностированном криоглобулинемическом системном васкулите, наряду с другими симптомами, кожные геморрагические высыпания диагностируются у 83–86% пациентов [7, 9, 10]. Вклад вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в развитие васкулитов у ко-ин-фицированных пациентов требует уточнения, поскольку единичные опубликованные к настоящему моменту исследования разнородны и противоречивы [4, 6].

Цель исследования: изучить встречаемость, факторы риска и тяжесть клинических проявлений васкулита кожи у больных ВГС- и ВГС/ВИЧ- инфекцией.

Материал и методы

Проведено выборочное нерандомизированное исследование с включением 331 пациента (254 – с ВГС- и 77 – с ВГС/ВИЧ-инфекцией), направленных в гепатологическое отделение Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Санкт-Петербурга для этиотропного лечения хронического гепатита С.

Критериями включения были: отсутствие на момент включения серологических маркеров вирусных гепатитов В и Д (HBsAg, HBcorAb, HDVAb), верифицированных аутоиммунных или онкологических заболеваний, текущих оппортунистических заболеваний, злоупотребления алкоголем, отсутствие в прошлом противовирусной терапии хронического гепатита С.

Анализу подлежали возраст пациента на момент включения в исследование, половая принадлежность, предположительный срок инфицирования, генотипическая структура ВГС-инфекции, количество ВГС в мл плазмы (вирусная нагрузка), наличие цирротической трансформации печени, наличие криоглобулинемии и уровень криокрита (отношения объема криопреципитата к общему объему сыворотки), наличие ВИЧ-инфекции, стадия и фаза ВИЧ-инфекции по принятой в Российской Федерации классификации [11], показатели аланинаминотрансферазы (АЛАТ) и билирубина, наличие и выраженность кожных геморрагических высыпаний, наличие артралгий, периферической полиневропатии, синдрома Рейно и ксерофтальмии.

Наличие и интенсивность геморрагических высыпаний оценивали в баллах: 0 баллов – отсутствие геморрагических высыпаний, 1 балл – наличие менее 10 геморрагических элементов, 2 балла – более 10 элементов на нижних конечностях, 3 балла – распространенные геморрагические высыпания с выходом за пределы нижних конечностей, 4 балла – язвенно-некротические изменения кожи. Наличие артралгий в течение последнего месяца до включения в исследование фиксировали на основа- нии жалоб пациента, наличие полиневропатии диагностировали на основании жалоб и осмотра невролога, синдром Рейно на основании жалоб и холодовой пробы, ксерофтальмию – на основании жалоб, осмотра офтальмолога и проведения теста Ширмера без предварительной анестезии.

Маркеры вирусных гепатитов (HCVAb, HBsAg, HBcorAb, HDVAb) определяли методом твердофазного иммуно-ферментного анализа («Вектор», Россия), исследование рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС в плазме крови проводили методом качественной и количественной полимеразно-цепной реакции с последующей верификацией генотипа вируса («Амплисенс», Россия), исследование РНК ВИЧ типа 1 в плазме крови – методом полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флуоресцентной детекцией («АмплиСенс ® ВИЧ-Монитор-FRT», Россия), стадию фиброза печени оценивали по Metavir (методом чрескожной биопсии печени или фиброэластографии на аппарате FibroScan® 502 (Echosens, Франция)). Крио-глобулины определяли полуколичественным визуальным методом, оптимизированным для условий клиникодиагностических лабораторий [12].

Все стадии исследования соответствовали законодательству Российской Федерации, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета SPSS 26.0. Проверку распределения количественных переменных на нормальность проводили при помощи теста Колмогорова – Смирнова, при необходимости с поправкой Лиллефорса, а также теста Шапиро – Уилка. В связи с тем, что распределения отличались от нормального, количественные показатели представлены медианами (Ме), межквартильными промежутками Ме [ Q ₂₅; Q ₇₅], минимаксными диапазонами. Качественные показатели представлены абсолютной и относительной (в %) частотами встречаемости. Доверительные интервалы рассчитывали по методу Уилсона. Анализ качественных переменных проводили с использованием χ²-критерия Пирсона. Сравнение количественных показателей в независимых группах пациентов осуществляли по критерию Манна – Уитни. Для определения силы и направления связи количественных показателей использовали ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Для выявления предикторов развития васкулита кожи применяли множественный логистический регрессионный анализ с пошаговым включением показателей в модель. Критический уровень значимости принимали равным 0,05.

Результаты исследования

В обследованной группе пациентов васкулит с поражением кожи встречался в 21% (95% ДИ 17–25%) случаев, n = 69/331: среди инфицированных ВГС – в 20% (95% ДИ 15–25%), n = 50/254; среди ко-инфицированных – в 25% (95% ДИ 16–35%), n = 19/77, χ ² = 0,892; р = 0,345. Практически у всех больных ВГС-инфекцией с наличием кожных геморрагических высыпаний была выявлена криоглобулинемия (94%, n = 47/50), в то время как у больных ВГС/ВИЧ-инфекцией с явлениями васкулита криоглобулинемия определялась значимо реже – в 63% ( n = 12/19), χ ²= 10,568; р = 0,001.

Сравнительный анализ демографических данных показал, что пациенты с внешними проявлениями васкулита были старше, чем пациенты без проявлений васкулита

( 50 [41; 60] против 42 [34; 52] лет, U = 12288,5; z = 4,596; р < 0,001), среди них чаще встречались представительницы женского пола (63 против 50%, χ² = 3,931; р = 0,047), медиана длительности инфицирования ВГС у пациентов с васкулитом была в 2 раза больше (16 [8; 21] против 7 [3; 15] лет, U = 12402,5: z = 4,762; p < 0,001). Пациенты с васкулитом чаще были инфицированы 1 и 2 генотипами, среди них бóльший процент пациентов достиг стадии цирроза печени, чаще фиксировалась криоглобулинемия (а также ее более высокие уровни). Пациенты не различались по основным биохимическим показателям (АЛАТ, билирубин) и наличию, стадии и фазе ВИЧ-инфекции. Общая клиническая характеристика пациентов с кожными проявлениями васкулита (группа 1) и без них (группа 2) представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов ( n = 331)

Table 1. General clinical characteristics of patients ( n = 331)

Показатели Parameters	Группа 1, n = 69 Group 1, n = 69	Группа 2, n = 262 Group 2, n = 262	Данные статистики Statistics data
Генотип ВГС ( n = 228), n (%): HCV genotype ( n = 228), n (%): 1 2 3	37 (68) 8 (15) 9 (17)	97 (56) 16 (9) 61 (35)	χ 2 = 6,920, р = 0,031
Количество ВГС в мл плазмы (вирусная нагрузка), МЕ/ мл, Ме [ Q 25; Q 75] HCV viral load, IU/mL, Ме [ Q 25; Q 75] Мин-макс Min-max	5,5*105 [5,9*104; 1,7*106] 4036–5,4*106	7,4*105 [2,2*105; 2,0*106] 249– 3,8*107	U = 1855,0 z =-0,879 р = 0,380
Цирроз печени, n (%) Cirrhosis, n (%)	31 (45)	55 (21)	χ 2=16,270, р < 0,001
Криоглобулинемия, n (%) Cryoglobulinemia, n (%)	59 (86)	108 (41)	χ 2= 42,850, р < 0,001
Уровень криокрита ( n = 167), n (%) Cryocrit level ( n = 167), n (%) 1-4% 5-9% ≥ 10%	16 (27) 13 (22) 30 (51)	58 (54) 31 (29) 19 17)	χ 2= 21,111, р < 0,001
Наличие ВИЧ-инфекции, n (%) НIV infection, n (%)	19 (28)	58 (22)	χ 2 = 0,892, р = 0,345
Стадии ВИЧ-инфекции, n (%) Stages of HIV infection, n (%) 3 4а 4б 4в	1 (5) 12 (63) 2 (11) 4 (21)	1 (1) 30 (52) 9 (16) 18 (31)	χ 2= 1,172, р = 0,619
Фаза прогрессирования ВИЧ-инфекции, n (%) The phases of HIV progression, n (%)	2 (11)	15 (26)	χ 2= 1,957, р = 0,162
ВААРТ, n (%) HAART, n (%)	16 (84)	50 (86)	χ 2 = 0,047, р = 0,829
АЛАТ, МЕ/мл, Ме [ Q 25; Q 75] ALAT, IU/mL, Ме [ Q 25; Q 75] Мин-макс Min-max	41 [26;76] 8–222	51 [25;93] 7–957	U = 8042,0 z = –1,409 р = 0,159
Повышение АЛАТ, n (%) Increase in ALAT, n (%)	36 (52)	154 (59)	χ 2= 1,042, р = 0,307
Билирубин, мкмоль/л, Ме [ Q 25; Q 75] Bilirubin, μmol/L, Ме [ Q 25; Q 75] Мин-макс Min-max	13 [8;21] 3–171	12 [9;18] 2–238	U = 9389,0 z = 0,496 р = 0,620

Окончание табл. 1

End of table 1

Показатели Parameters	Группа 1, n = 69 Group 1, n = 69	Группа 2, n = 262 Group 2, n = 262	Данные статистики Statistics data
Повышение билирубина, n (%) Increase in bilirubin, n (%)	16 (23)	48 (18)	χ 2 = 0,830, р = 0,362

Примечание: ВГС – вирус гепатита С, ВИЧ – вирус иммунодефицита человека, ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия, АЛАТ – аланинаминотрансфераза.

Note: HCV – hepatitis C virus, HIV – human immunodeficiency virus, HAART – highly active antiretroviral therapy, ALAT – alanine aminotransferase.

Логистический регрессионный анализ показал, что независимыми предикторами наличия кожных проявлений васкулита были: развившаяся криоглобулинемия (ОШ = 6,928; 95% ДИ 3,245–14,790; р < 0,001), наличие цирротической трансформации печени (ОШ = 2,015; 95% ДИ 1,062–3,824; р = 0,032), длительность течения ВГС-инфекции (ОШ = 1,057; 95% ДИ 1,021–1,094; р = 0,002), возраст (ОШ = 1,029; 95% ДИ 1,002–1,057; р = 0,033), повышение АЛАТ (ОШ = 0,433; 95% ДИ 0,229–0,820; р = 0,010) при коррекции модели по полу, наличию ВИЧ-инфекции, повышению билирубина. Константа уравнения регрессии –4,398 ( p < 0,001). Модель объяснила 33,2% (Nagelkerke R²) дисперсии в развитии кожных проявлений васкулита и корректно классифицировала 80,9% случаев.

Высыпания локализовались в основном на коже нижних конечностей, усиливались после переохлаждения, длительного нахождения на ногах, физической нагрузки, авиаперелетов. В большинстве случаев (60%) дебютом высыпаний было появление единичных спонтанно разрешавшихся геморрагических элементов, которым пациенты не придавали значения. В последующем интенсивность поражения кожи увеличивалась, частота появления высыпаний нарастала, высыпания начинали оставлять за собой гиперпигментацию.

Пациенты с хронической ВГС- и ВГС/ВИЧ-инфекци-ями значимо не различались по интенсивности кожных проявлений васкулита (табл. 2).

Таблица 2. Интенсивность кожных проявлений геморрагического васкулита в различных группах больных ( n = 69)

Table 2. Intensity of cutaneous manifestations of hemorrhagic vasculitis in various groups of patients ( n = 69)

Интенсивность высыпаний Rash intensity	ВГС ( n = 50) HCV ( n = 50)	ВГС/ВИЧ ( n = 19) HCV/HIV ( n = 19)	Данные статистики Statistics data
Менее 10 элементов на нижних конечностях, n (%) Less than 10 elements on the legs, n (%)	11 (22)	10 (53)	χ2=6,741, р =0,081
Более 10 элементов в пределах нижних конечностей, n (%) More than 10 elements on the legs, n (%)	22 (44)	6 (31)
Распространённые высыпания, n (%) Rash on the legs and outside the legs, n (%)	14 (28)	3 (16)
Наличие язв, n (%) Ulcers, n (%)	3 (6)	0

Интенсивность кожных высыпаний, по данным корреляционного анализа Спирмена, имела высокую связь с наличием и количеством криоглобулинов (криокритом) как у больных с ВГС-инфекцией ( r = 0,788; p < 0,001), так и у больных ВГС/ВИЧ-инфекцией ( r = 0,909; p = 0,001).

Биопсия кожи была выполнена 10 пациентам с криоглобулинемией. Светооптическое исследование во всех случаях показало альтеративно-экссудативный геморрагический васкулит с преимущественным поражением сосудов артериального и капиллярного типа в виде десквамации эндотелия, разрыхления и нарушения целостности стенок, с разной степени распространенности лейкоцитарной (нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты) инфильтрацией стенок и отеком окружающей клетчатки, деструкции отдельных измененных сосудов, в некоторых случаях с разной степенью пролиферации эндотелия. Изменения преимущественно располагались в дерме, в более тяжелых случаях также в подлежащей жировой клетчатке. Придатки кожи (сальная и потовые железы), как правило, изменению не подвергались.

Кожные высыпания часто сочетались с наличием у пациентов других внепеченочных проявлений ВГС: с артралгиями – в 73%, полиневропатией – в 39%, синдромом Рейно – в 15%, ксерофтальмией – в 10% случаев. Все вышеуказанные проявления у пациентов без кожных проявлений васкулита встречались значимо реже: слабость – в 61% ( χ ² = 35,455; р < 0,001), снижение работоспособности – в 37% ( χ ² = 53,878; р < 0,001), артралгии – в 35% ( χ ² = 31,798; р < 0,001), полиневропатия – в 8% ( χ ²= 44,473; р < 0,001), синдром Рейно – в 2% (χ²= 22,668; р < 0,001), ксерофтальмия – в 3% ( χ ² = 5,345; р = 0,021) случаев.

Обсуждение

Проведенное исследование показало высокую частоту развития васкулита с поражением кожных покровов как у пациентов с ВГС-инфекцией – 20% (95% ДИ 15–25%), так и у ко-инфицированных пациентов – 25% (95% ДИ 16–35%), р = 0,345. Согласно данным литературы, кожные проявления васкулита встречаются у 2–28% больных хроническим гепатитом С [2–6] и у 1–10% ко-ин-фицированных [4, 6]. Мы формировали выборку в специализированном Центре из пациентов, направленных для решения вопроса о противовирусной терапии хронической ВГС-инфекции, что теоретически могло несколько завысить результат в сравнении с генеральной популяцией инфицированных ВГС и ВГС/ВИЧ в регионе, но в концентрированном виде подчеркнуть важность изучаемой проблемы.

Среди обследованных нами больных ВГС-инфекци-ей с кожными проявлениями васкулита в 94% случаев была выявлена криоглобулинемия, среди ко-инфициро-ванных – в 63% случаев. Криоглобулинемия – патологическое состояние, при котором в крови обнаруживаются иммуноглобулины, выпадающие в осадок при снижении температуры менее 37 ºС [13]. Более 70% случаев развившейся криоглобулинемии связывают с наличием в организме ВГС [10]. Синтез криоглобулинов у больных хроническим гепатитом С в настоящее время объясняют возможностью ВГС связываться, проникать и персистировать в В-лифоцитах [14, 15], а также с повышением продукции фактора активации В-лимфоцитов [16, 17]. Криоглобулинемия классифицируется на три типа (I, II и III) в зависимости от состава иммуноглобулинов: I тип является моноклональным и не характерен для вирусных инфекций, II тип состоит из поли- и моноклональных иммуноглобулинов, III тип – только из поликлональных иммуноглобулинов [18]. Хронический гепатит С сопровождается развитием II или III типов криоглобулинемии [10, 19, 20]. Криоглобулинемические иммунные комплексы способны связываться с С1q рецепторами на эндотели-оцитах сосудов за счет предварительного связывания с их лигандом – C1q белком сыворотки или за счет содержащегося в составе криопреципитата ядерного протеина ВГС (ядерный протеин ВГС тропен к С1q рецепторам) и запускать каскад иммуновоспалительных реакций [21, 22]. Наиболее часто при морфологических исследованиях биоптатов кожных покровов у больных с хроническим гепатитом С регистрируют именно криоглобулинемический васкулит, реже узелковый периартериит [23].

Основным фактором риска развития кожных проявлений васкулита у наших пациентов была криоглобулинемия (ОШ = 6,928; 95% ДИ 3,245–14,790; р < 0,001), что вполне закономерно с учетом вышесказанного. Остальные факторы риска (длительность течения ВГС-ин-фекции, наличие цирроза, возраст) имели меньшую величину эффекта. Ко-инфицирование ВИЧ в нашем исследовании не было фактором риска увеличения частоты развития васкулита у больных ВГС-инфекцией. Ранее M. Ramos-Casals и соавт. высказывали предположение, что ВИЧ-инфекция может даже ослаблять клиническое и иммунологическое проявление криоглобулинемии у части пациентов, не имеющих высокой вирусной нагрузки для обоих вирусов [6]. Корреляционная связь между количеством криоглобулинов в сыворотке крови и интенсивностью высыпаний, выявленная в проведенном исследовании, представляется закономерной – чем больше криоглобулинов в кровотоке, тем больше их связывается с сосудистой стенкой, и тем интенсивнее становится воспалительная реакция. В более ранних исследованиях уровень криокрита был связан с развитием жизнеугрожающих проявлений васкулита [6] и расценен как фактор риска наступления летального исхода во времени [8].

Светооптическое исследование биоптатов части пациентов, включенных в исследование, выявило альтера-тивно-экссудативный геморрагический васкулит разной степени выраженности. Выявленные повреждения были типичны для криоглобулинемического васкулита. Нужно отметить, что гистологические признаки повреждения кожных покровов при ВГС-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите сходны с наблюдаемыми при идиопатическом криоглобулинемическом васкулите [9].

Кожные проявления васкулита у наших пациентов часто сопровождались обнаружением других внепеченочных проявлений ВГС-инфекции, что объясняется общими патогенетическими моментами и требует дальнейшего изучения и динамического наблюдения пациентов с внепеченочными манифестациями ВГС- и ВГС/ВИЧ-инфек-ции, назначения противовирусной терапии гепатита С и антиретровирусной терапии ВИЧ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что среди пациентов, направляемых для решения вопроса о терапии ВГС-инфекции в специализированный гепатологический центр, кожные проявления васкулита регистрируются с высокой частотой: 20% (95% ДИ 15–25%) – среди инфицированных только ВГС и 25% (95% ДИ 16–35%) – среди ко-ин-фицированных ВГС/ВИЧ. Основным фактором риска развития васкулита кожи является криоглобулинемия (ОШ = 6,928; 95% ДИ 3,245–14,790; р < 0,001), в меньшей степени – наличие цирротической трансформации печени (ОШ = 2,015; 95% ДИ 1,062–3,824; р = 0,032), длительность течения ВГС-инфекции (ОШ = 1,057; 95%

ДИ 1,021–1,094; р = 0,002), возраст (ОШ = 1,029; 95% ДИ 1,002–1,057; р = 0,033), обратно связано повышение АЛАТ (ОШ = 0,433; 95% ДИ 0,229–0,820; р = 0,010). Интенсивность кожных высыпаний не различается у инфицированных ВГС и ВГС/ВИЧ, но имеет высокую корреляцию с наличием и количеством криоглобулинов (криокритом) как у больных с ВГС-инфекцией ( r = 0,788; p < 0,001), так и у больных ВГС/ВИЧ-инфекцией ( r = 0,909; p = 0,001).