Вторичная организующаяся пневмония после перенесенной новой коронавирусной инфекции (обзор литературы)

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) стала серьезным вызовом и большим испытанием для человечества [1]. Помимо зачастую угрожающего жизни острого течения, коронавирусная инфекция COVID-19 способна приводить к развитию симптомов, сохраняющихся длительное время. Частой респираторной симптоматикой являются надсадный и непрекращающийся кашель, одышка, дискомфорт и боли в грудной клетке, при этом в некоторых случаях требуется повторная госпитализация из-за рентгенологически сохраняющихся признаков интерстициального поражения легких и симптомов дыхательной недостаточности [2]. Клиническая, радиологическая и гистопатологическая картина посткоронавирусной пневмонии имеет общие признаки со вторичной организующейся пневмонией (ВОП) [3]. В тех случаях, когда этиология организующейся пневмонии (ОП) неизвестна, говорят о криптогенной организующейся пневмонии (КОП), являющейся преобладающей формой (90%), в то время как ВОП всегда ассоциирована с установленными этиологическими факторами, например, заболеваниями соединительной ткани, воздействием лекарственных средств, радиация и др.

ОП – известное, но сравнительно редкое осложнение вирусных и бактериальных инфекций, однако в случае с коронавирусами частота встречаемости данного варианта интерстициального поражения значительно превышает таковую для других инфекционных агентов [4]. Считается, что ОП служит одним из вариантов осложнений во время болезни, что не только коррелирует с тяжестью заболевания, но и приводит к более высоким показателям смертности пациентов [3]. Необходимо отметить, что рентгенологические симптомы пневмонии наблюдаются даже у выздоровевших лиц примерно в 67% случаев [4]. Несмотря на то, что у 25% лиц заболевание разрешается самостоятельно [3], а у большинства других легко поддается лечению, в 5–8% случаев может развиться фиброз, сопровождающийся симптомами дыхательной недостаточности [5].

Учитывая масштабы эпидемии SARS-CoV-2, можно ожидать появления большого числа пациентов, испытывающих проблемы с дыхательной системой и нуждающихся в повторной госпитализации. Специфического метода лечения ВОП на фоне новой коронавирусной инфекции в настоящее время не существует, к терапии первой линии относят применение глюкокортикостероидов (ГКС). Несмотря на эффективность ГКС, курс лечения составляет в среднем более полугода, при этом высока вероятность рецидива при прекращении терапии [6]. Для определения оптимальных дозировок и длительности ГКС в терапии ВОП после перенесенного COVID-19 зарегистрированы клинические исследования, но единого мнения по данному вопросу нет, он остается открытым. В данном обзоре представлена информация об ОП, а также ВОП на фоне перенесенной новой коронавирусной инфекции, ее рентгенологической картине и вариантах лечения в рамках проводимых клинических исследований.

Интерстициальные заболевания легких: фокус на организующуюся пневмонию

Интерстициальные пневмонии относят к группе диффузных паренхиматозных заболеваний легких, также называемых интерстициальными заболеваниями легких. Они представляют собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся воспалением и/или фиброзом паренхимы легких, что приводит к нарушению газообмена, респираторному дистрессу и даже смерти.

Все заболевания данной группы имеют общие черты, такие как фибротические изменения легочной ткани и хронический альвеолит. Пролиферация фибробластов является распространенной и почти универсальной реакцией на повреждение легких, будь то очаговое или диффузное [7]. Несмотря на широкий спектр повреждающих агентов, реакция легких на повреждение довольно ограничена, причем сходная картина реакции наблюдается как рентгенологически, так и гистологически независимо от основной причины.

Повреждение базальной мембраны альвеолярного эпителия наблюдается при диффузном альвеолярном повреждении (diffuse alveolar damage, DAD), ОП, острой фибринозно-организующейся пневмонии (acute fibrinous and organizing pneumonia, AFOP) и некоторых типах фиброза легких [7]. Кроме того, хотя воспаление может купироваться без значительных повреждений, в некоторых случаях оно прогрессирует до фиброза, который может стать серьезной проблемой. Когда присутствует фиброз, обусловленный пролиферацией фибробластов, могут развиться другие гистологические и рентгенологические паттерны, как те, которые отмечены при неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP) и указывают на то, что фиброз может быть следствием пролиферации фибробластов [7].

Хотя точный механизм патогенеза неизвестен, считается, что КОП возникает вследствие повреждения эпителия, приводящего к активации воспалительного процесса фибробластов, образованию грануляционной ткани и реже – активации макрофагов или появлению фибрина в проводящих дыхательных путях и альвеолах [8]. По определению КОП является идиопатической, поэтому ОП, вторичные по отношению к бактериальной или вирусной инфекции, аспирации, заболеванию сосудов, гранулематозному воспалению, воздействию химических агентов, должны быть исключены. В пробах внутрилегочной жидкости у пациентов с КОП преимущественно содержатся Th1, нейтрофилы и часто эозинофилы [9].

К биохимическим диагностическим критериям плевральной жидкости КОП относят лимфоцитоз < 25%, при этом соотношение CD4/CD8 составляет > 0,9 в сочетании, по крайней мере, с двумя из следующих биомаркеров (пенистые макрофаги > 20% и/или нейтрофилы > 5%, и/или эозинофилы > 2% и < 25%) [10].

По данным иммунологических исследований, наблюдается повышенный уровень интерлейкина (IL) IL-12, IL-18. В альвеолярных макрофагах выявлена повышенная экспрессия мРНК IL-8, IL-10 и фибронектина, а также фактора некроза опухоли (TNF-a) и рецепторов TNF (sTNFR1/2). Эти данные указывают на участие в воспалении как нейтрофильных [11], так и Th1-путей, которые, как известно, со временем еще больше повреждают эпителий дыхательных путей [12]. Из-за того, что эти медиаторы воспаления повышаются при КОП, противовоспалительная терапия зачастую показывает хороший эффект [13].

ОП может быть идиопатической или вторичной по отношению к каким-либо факторам [14]. Среди них выделяют бактериальные и грибковые инфекции, лекарственное воздействие и вирусные инфекции [15]. Так, ВИЧ [16], вирус гриппа [17], цитомегаловирус [18], коронавирусные инфекции [19] способны вызывать вторичную поствирусную организующуюся пневмонию. Клиническая, гистологическая и радиологическая картина КОП и ВОП схожа [14, 20], однако в последних исследованиях выявлена статистически значимая разница в некоторых биохимических маркерах, симптомах и паттернах на компьютерной томографии (КТ) [21].

Оба типа ОП характеризуются неспецифическими гриппоподобными симптомами. Чаще всего это кашель, одышка, недомогание, лихорадка и хрипы, наблюдаемые более чем у 2/3 пациентов в исследованиях [22], при этом хрипы были наиболее характерны для ВОП ( p = 0,02). Статистически значимых различий в биохимических анализах крови и плевральной жидкости в обоих исследованиях не наблюдалось, хотя уровень нейтрофилов был выше при ВОП ( p = 0,044). На рентгенограмме центрально расположенные поражения чаще встречались при ВОП, чем при КОП ( р = 0,023). Поражение нижних долей легких зарегистрировано в обоих случаях, но наиболее часто при ВОП поражалась средняя доля ( р = 0,001). Для КОП и ВОП характерны высокие значения воспалительных биомаркеров, повышение уровня нейтрофилов, эозинофилов, С-реактивного белка и фибриногена [2, 7].

Некоторые исследования указывают на различия в биохимических анализах крови и плевральной жидкости [21]. Показано, что у больных ВОП в крови значительно повышены уровни нейтрофилов ( p = 0,088), С-реактив-ного белка ( p = 0,067), креатинина ( p = 0,012), лактата ( p = 0,047), D-димера ( p = 0,015) и эозинофилов ( p = 0,007) по сравнению с пациентами с КОП. В то же время среди лиц с КОП отмечен более высокий уровень лимфоцитов ( p = 0,012) в пробах легочной жидкости и эозинофилов ( p = 0,012) в крови. Учитывая небольшой объем группы больных КОП, к данным нужно относиться с осторожностью.

Для КОП и ВОП характерно наличие мультифокальных затемнений по типу матового стекла и уплотнений [23]. Гистологически ОП характеризуется умеренным хроническим неоднородным интерстициальным воспалением без фиброза и наличием зачатков грануляционной ткани, состоящей из мононуклеарных клеток, пенистых макрофагов и фиброзной ткани (тельца Массона) в дистальных отделах респираторного тракта [24].

Основные принципы лечения организующейся пневмонии

В целом прогноз течения ОП благоприятный, за исключением случаев развития острой пневмонии, для которой характерны частые рецидивы [25], необратимые фибротические изменения легочной ткани [26] и необходимость применения высоких доз ГКС. В среднем 2/3 пациентов излечиваются полностью, в то время как у оставшейся трети определяют остаточные фибротические повреждения в легких [27], частота встречаемости которых значительно выше, чем для аналогичных пневмоний. Летальные исходы редки, пятилетняя выживаемость составляет > 90%, однако встречаются случаи очень острого течения [28].

Применение пероральных кортикостероидов для терапии КОП и ВОП позволяет добиться ответа (оцениваемого по клиническим и радиологическим признакам) у пациентов не более чем в 80–85% случаев [22, 29, 30]. Рандомизированные проспективные клинические испытания терапии ГКС ОП не проводились, поэтому решение о выборе режима и длительности терапии может основываться только на общих клинических соображениях, таких как скорость прогрессирования заболевания и его тяжесть [6, 22]. Стоит отметить, что у 13–58% пациентов с диагнозом ОП наблюдается возникновение рецидивов (в течение 1–3 мес.) при снижении дозировок ГКС или отмене терапии [29, 31, 32].

В тех случаях, когда ОП не откликается на лечение стероидами, применяют антибактериальные средства группы макролидов, обладающие противовоспалительными свойствами. Лечение макролидами проводят в комбинации с ГКС или в качестве монотерапии [33]. Достижение радиологического ответа происходит в 69–88% случаев [34, 35]. Однако по большей части терапия макролидами эффективна при лечении заболевания в легкой или средней форме, когда форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) > 80%, поскольку данный параметр является единственным достоверно значимым при проведении статистического анализа (чувствительность 60%, специфичность 88,57%, AUC 0,869, 95% ДИ 0,684–1; р = 0,008) [34]. Иммунодепрессанты, такие как микофенолат мофетил, циклофосфамид или азатиоприн, могут быть использованы у пациентов с ОП, не имеющих положительного ответа на терапию кортикостероидами [36–38].

Вторичная организующаяся пневмония у пациентов, перенесших COVID-19

Как показано в обзоре P. Kory и J.P. Kanne [39], ВОП зачастую возникает при подостром течении COVID-19 и может прогрессировать до фульминантной дыхательной недостаточности и даже смерти, сопровождающейся обширным фиброзом, причем такие случаи, как сообщается, составляют 5–8% всех ВОП. Более того, биопсия легких пациентов, умерших из-за COVID-19, показывает, что у большинства из них имелась ВОП или AFOP [3, 5].

Согласно данным M. Nishino и соавт. [26], накопление внутриальвеолярного фибрина служит маркером острого микрососудистого повреждения. У 7 из 26 пациентов отмечен рецидив заболевания, при этом у больных с мультифокальными отложениями фибрина или острой фибринозной и ОП частота рецидивов была выше по сравнению с теми, у кого фибриновые отложения либо отсутствовали, либо были очаговыми (60 против 6%; р < 0,05).

В исследовании H. Horii и соавт. [5] впервые обнаружена ассоциированная с COVID-19 ВОП. В дальнейшем в статье [40] описано три случая острой ОП у лиц, перенесших среднюю/тяжелую форму COVID-19 и находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Пациенты с рентгенологическими признаками заболевания, затрагивающего все три доли легких (верхнюю, среднюю и нижнюю), также показали более высокую частоту рецидивов по сравнению с теми, у кого заболевание было ограничено одной или двумя долями (41 против 0%, p = 0,055). У лиц как с патологическими признаками высокого уровня фибрина, так и с рентгенологическими признаками трехдолевого поражения рецидив ОП можно было предсказать с чувствительностью 86% и специфичностью 84% (положительная прогностическая ценность – 67%, отрицательная прогностическая ценность – 94%).

Описана эволюция во времени рентгенологической картины у 21 выздоровевшего пациента, которые до этого перенесли COVID-19 [41]. На ранних стадиях заболевания (0–4 дня после появления симптомов) на 24 КТ-сканированиях не были замечены очаговые или мультифокальные затемнения легких и уплотнения по типу матового стекла (42%), примерно у 50% больных преобладали периферические очаги затемнения легких. КТ, выполненная через 5–13 дней, показывала прогрессирование заболевания. В наиболее тяжелых случаях наблюдалось развитие прогрессирующей консолидации легочной ткани (21%) и высокая частота двустороннего и многодолевого поражения (86%). Результаты КТ на поздних стадиях (14 дней и более) демонстрировали улучшение рентгенологической картины, но для полного разрешения требовалось, по крайней мере, 26 дней. На КТ пациентов с COVID-19 наблюдались паттерны типичной ОП. Эти осложнения достигают пика примерно через 9–13 дней, после чего постепенно исчезают.

В исследовании F. Fu и соавт. [42] 56 пациентам с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией выполнено КТ. Так, у 40 (83,6%) больных наблюдалось наличие двух или более очагов затемнения в легких. У 18 (32,7%) выявлено только затемнение по типу матового стекла; у 29 (52,7%) – как затемнение по типу матового стекла, так и уплотнения; у 8 (14,5%) – только консолидация. В общей сложности у 43 (78,2%) пациентов обнаруже- но поражение двух долей. Первые контрольные КТ показали, что у 12 (30%) пациентов наблюдалось улучшение, у 26 (65%) – легкое/умеренное прогрессирование, а у 2 (5%) – резкое прогрессирование с «белыми легкими». По результатам второй контрольной КТ, у 22 (71%) больных зарегистрировано улучшение по сравнению с первой контрольной КТ, у 4 (12,9%) – усугубление, а у 5 (16,1%) – рентгенологическая картина не изменилась.

У пациентов с выявленным на КТ паттерном ОП наблюдается как полное исчезновение поражений без каких-либо последствий, так и тяжелые и прогрессирующие состояния, такие как легочный фиброз [3]. В исследовании с участием 210 человек на основании наличия или отсутствия типичного паттерна ОП на исходной КТ больные были разделены на две группы: с ОП ( n = 103) и без ОП ( n = 107). Из 210 исследованных пациентов 22 (10,5%) умерли, при этом связанная с COVID-19 смертность была значительно выше в группе OП в сравнении с группой без OП (17,5 против 3,7% соответственно; p = 0,001). По прошествии 8 дней с момента обращения за лечением прогрессирование легочных поражений наблюдалось у 61,1% больных, менее чем у 25% произошло спонтанное разрешение (группа с ОП).

По сообщению A.S. Rocha с соавт. [43], 112 из 190 больных COVID-19, госпитализированных в отделение интенсивной терапии, были обследованы с помощью КТ. У 56 (29%) из них выявили признаки ОП.

В серии случаев, описанных в литературе [44], примерно 62% пациентов, перенесших SARS-CoV с остаточными симптомами, в течение месяца наблюдения имели признаки фибротических изменений на КТ. У большинства больных со стойкими изменениями легких обнаружены остаточное затемнение по типу матового стекла и ретикуляция различной степени. Степень поражения легких постепенно уменьшалась в течение периода выздоровления (до 6 мес.). Следовательно, хотя рентгенологические признаки, похожие на фиброз, появляются на раннем периоде выздоровления, большинство из них на самом деле обратимы. Предполагается, что эти результаты частично вызваны поствоспалительными ателектазами, а не только истинным фиброзом [25]. Авторы публикации не уверены, являются ли изменения легких на 6-месячной КТ необратимыми на данном этапе, для лучшего понимания необходимо более длительное последующее исследование. Обнаружено, что пожилой возраст и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) связаны с более обширными изменениями легких при контрольной КТ через 6 мес. Те же параметры ранее определены как неблагоприятные прогностические факторы с точки зрения смертности и необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии и ИВЛ. ЛДГ является индикатором разрушения легочной паренхимы при SARS-CoV, отражающим тяжелое заболевание во время эпизода острой инфекции. У пациентов, которым требовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии и ИВЛ, выше вероятность развития обширных долгосрочных изменений в легких. Эти данные могут отражать тот факт, что усиление тяжести заболевания во время острого эпизода может привести к развитию хронических изменений в легких.

Некоторые из хронических изменений легких на КТ также могут быть вызваны острым респираторным дис-тресс-синдромом или баротравмой, связанной с инвазивной механической вентиляцией легких. Несмотря на лечение высокими дозами метилпреднизолона и альтернативные методы лечения, КТ тонких срезов во многих случаях показала хронические изменения легких, включавшие затемнение по типу матового стекла и ретикуляцию различной степени. Пациенты, которым требовались более агрессивные методы лечения, имели более тяжелое основное заболевание, следовательно, у них с большей вероятностью могло развиться долгосрочное повреждение легких [25]. В статье O.Y. Cheung и соавт. [45] также показано присутствие повреждений легких на 29–40-й день после выздоровления. Аналогичная картина характерна и для MERS-CoV [46].

В двух крупных исследованиях среди 100 пациентов с диагнозом COVID-19 сообщается о гистопатологических находках ОП почти в 44% случаев [47, 48]. По результатам аутопсии шести человек, умерших в среднем через 20 дней после появления симптомов, выявлены гистопатологические признаки AFOP [49]. Посмертная биопсия легких свидетельствовала о переходе гистопатологии легких при пневмонии, вызванной COVID-19, с диффузного альвеолярного повреждения на AFOP на более поздней стадии заболевания [50].

Наличие гистопатологических паттернов ОП отмечено в тканях легких больных, умерших от SARS-CoV [46] и гриппа [17, 51]. Особенно они были выражены у пациентов с длительным течением заболевания. Гистопатологические доказательства ОП обнаружены при вскрытии легких у 27,3 (3/11) и 37,5 (3/8)% лиц с COVID-19, которые умерли в среднем через 20,5 (5,0–25,0) дней с момента поступления [52]. Более того, имеются данные о плевральных выпотах, подтверждающих вторичную ОП [53].

Данные гистологического исследования легких пациентов, умерших от SARS-CoV, указывали на преимущественно диффузную картину острого альвеолярного повреждения легких у 8 из 20 пациентов, у 6 – преимущественно острую AFOP, у остальных – комбинацию этих двух паттернов. Посмертное исследование легких больных показывает наличие признаков как диффузного альвеолярного повреждения, так и острой фибринозной и структурной пневмонии [46].

Определено, что ОП способна проявляться через 30–40 дней после полного выздоровления пациентов, в том числе перенесших заболевание в легкой форме [54]. В данной статье впервые сообщается о случае возникновения ОП у пациентки, переболевшей COVID-19 (женщина 46 лет). Развитие ОП началось примерно на 15-й день заболевания, при этом наблюдались стойкая инфильтрация и респираторные симптомы пневмонии в течение почти 4 нед. после начала болезни, несмотря на нормальный уровень воспалительных маркеров, неоднократные отрицательные результаты ПЦР и отсутствие лихорадки. Для предотвращения развития бактериальной пневмонии больной назначен антибиотик цефтриаксон, тесты показали отсутствие в легких других патогенов. Назначено лечение стероидами, состояние пациентки постепенно улучшалось [54].

Проведенный через 4 нед. после выписки телефонный опрос 837 переболевших SARS-CoV-2 и последующее амбулаторное обследование пациентов с непрекраща-ющимися симптомами показали, что интерстициальное заболевание легких, преимущественно ВОП, наблюдалось у 35 из 837 человек (4,8%) [19]. Из них 30 получали стероидную терапию, что привело к значительным клиническим и рентгенологическим улучшениям. Все

30 обследованных сообщили, что одышка и функции легких значительно улучшились после лечения преднизолоном. Повторно выполненная КТ органов грудной клетки продемонстрировала разрешение уплотнений.

Проведенный анализ актуальных исследований, зарегистрированных на по данным на июль 2022 г. за период c августа 2020 г. по сентябрь 2021 г., посвященных лечению ВОП, ассоциированной с перенесенной новой коронавирусной инфекцией, показал хороший ответ на стероидную терапию в 80–84% случаев. Применение ГКС приводит к клиническому и радиологическому улучшению у пациентов с посткови-дом [19, 55, 56]. На данный момент эффективность макролидных антибиотиков в терапии ВОП после перенесенного COVID-19 не изучена, однако зарегистрировано открытое рандомизированное контролируемое клиническое испытание, авторы которого планируют выяснить целесообразность применения перорального кларитромицина с точки зрения радиологического и клинического улучшения у пациентов с ВОП [57]. Кроме этого, известны редкие случаи удачного применения препаратов группы иммунодепрессантов при постковидном синдроме [58, 59].

Единых рекомендаций относительно длительности лечения и дозировок ГКС при постковидном синдроме нет. Стоит отметить, что вероятность возникновения рецидивов на данный момент неизвестна.