Вторичная силикониндуцированная глаукома после витрэктомии по поводу регматогенной отслойки сетчатки

Манаенков К.И., Лоскутов И.А., Агаммедов М.Б. Вторичная силикониндуцированная глаукома после витрэктомии по поводу регматогенной отслойки сетчатки. Клиническая прак тика. 2024;15(2):29–38. doi:

Manaenkov KI, Loskutov IA, Agammedov MB. Secondary silicone-induced glaucoma after vitrectomy for regmatogenic retinal detachment. Journal of Clinical Practice. 2024;15(2):29–38. doi:

Submitted 14.02.2024                        Revised 13.06.2024                 Published online 25.06.2024

ОБОСНОВАНИЕ

Среди причин слабовидения и слепоты отслойка сетчатки занимает одно из значимых мест и составляет 2–9% [1–3]. Научные публикации демонстрируют, что в патогенезе регматогенной отслойки сетчатки существенная роль отводится локальным иммуновоспалительным процессам [4–6].

Полидиметилсилоксан в качестве тампонирующего витреальную полость вещества при лечении регматогенной отслойки сетчатки известен с 1958 года, когда W. Stone и соавт. [7] впервые ввели в витреальную полость кроликов силиконовое масло различной вязкости.

В настоящее время трансцилиарная витрэктомия с эндотампонадой силиконовым маслом проводится при регматогенной отслойке сетчатки с одним или множественными периферическими разрывами, находящимися в пределах одного или нескольких квадрантов и расположенными на одном или разном расстоянии от зубчатой линии;

при сочетании периферического и макулярного разрыва; при гигантском разрыве, субтотальной и тотальной отслойке сетчатки, регматогенной отслойке сетчатки с отрывом от зубчатой линии, с заворотом края сетчатки, регматогенной отслойке сетчатки с помутнением стекловидного тела, кровоизлиянии в стекловидное тело, эктазиях и/или передних стафиломах склеры; при регматогенной отслойке сетчатки с тяжёлой/выраженной пролиферативной витреоретинопатией; наличии сохранного собственного хрусталика или артифакии; при ретиношизисе, тяжёлых травмах глаза, постинфекционной регматогенной отслойке сетчатки [8–14].

Одним из осложнений проведённой витреаль-ной хирургии с тампонадой витреальной полости силиконовым маслом является вторичная сили-кониндуцированная глаукома, возникающая как в раннем, так и отдалённом послеоперационном периоде, в том числе в глазах, в которых удаление силиконового масла уже было произведено. Частота встречаемости вторичной глаукомы, по данным разных авторов [15–30], колеблется в широких пределах — от 2,2 до 64,2%.

Полидиметилсилоксан является биолабильным полимерным материалом, способным вступать в реакции с биологически активными веществами организма (цитокинами) и биодеградировать путём эмульсификации, что сопровождается повышением частоты возникновения вторичной глаукомы. Эмуль-сификация одного и того же тампонирующего вит-реальную полость вещества более интенсивными темпами происходит у пациентов с развившимся увеитом на фоне тампонады витреальной полости, с нарушением гематоофтальмического барьера вследствие витреоретинальной хирургии и ленсэктомии (нарушение целостности передней гиалоидной мембраны), с интраоперационным кровоизлиянием [31].

Существуют данные о схожем патогенезе ревматоидного артрита в выработке биологически активных веществ, которые свидетельствуют о возможности применения иммуномодуляторов, действующих, в свою очередь, на те же цитокины. В связи с этим было принято решение изучить концентрацию цитокинов во влаге передней камеры при тампонаде витреальной полости силиконовым маслом [32–35]. Схожий патогенез двух заболеваний с выработкой цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) позволяет предполагать эффективность аналогичных терапевтических подходов. Для уменьшения эмульсификации силиконового масла необходимо нормализовать в тканях коли- чество провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, IL-8, трансформирующий фактор роста β1 (transforming growth factor β1, TGF-β1), фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF), фактор некроза опухоли α (tumour necrosis factor α, TNF-α), макрофагальный ингибирующий фактор (macrophage migration inhibitory factor, MIF), т.е. подавить избыточную воспалительную реакцию тканей организма в ответ на имплантированное силиконовое масло, а также на произведённое оперативное вмешательство.

Для снижения вероятности развития послеоперационных осложнений нами проведена иммунотерапия (блокатор IL-1 β анакинра и иммуномодулятор аминодигидрофталазиндион натрия) с целью профилактики вторичной силикониндуци-рованной глаукомы.

Цель исследования — обосновать целесообразность проведения иммунной терапии у пациентов с вторичной силикониндуцированной глаукомой на основе полученных биохимических данных и морфометрических показателей.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проспективное одноцентровое нерандомизированное.

Критерии соответствия

Критерии включения : возраст от 18 до 80 лет; пациенты, прооперированные по поводу первичной регматогенной отслойки сетчатки с тампонадой витреальной полости силиконовым маслом в арти-факичных глазах; наличие информированного согласия на обследование и лечение.

Критерии исключения : имеющаяся глаукома в анамнезе до возникновения отслойки сетчатки больного или парного глаза; хронический или острый однократно перенесённый увеит в анамнезе больного или парного глаза; контузионная травма глазного яблока в анамнезе с возникновением гифемы, и/или гемофтальма, и/или подвывиха хрусталика, и/или эпизода офтальмогипертензии; наличие тромбоза центральной вены сетчатки, окклюзии центральной артерии сетчатки в анамнезе; наличие диабетической ретинопатии в анамнезе.

Условия проведения

Исследование выполнено на базе офтальмологического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с 2022 по 2024 год.

Описание медицинского вмешательства

На момент включения в исследование пациентам проведён полный комплекс необходимого офтальмологического исследования с целью выявления сопутствующей патологии, влияющей на выработку провоспалительных цитокинов. Дополнительно к основному стандартизированному курсу лечения всем пациентам основной группы ( n =22) после трансцилиарной витрэктомии с эндотампонадой силиконовым маслом по поводу основного заболевания были назначены препараты, разрешённые к применению Минздравом России: анакинра по схеме 100 мг 1 раз в сутки в виде подкожной инъекции в течение 10 дней; амино-дигидрофталазиндион натрия по 100 мг (1 ампула) 1 раз в день внутримышечно, 5 дней, затем по 100 мг через день. Курс — 10 инъекций.

Препарат анакинра блокирует биологическую активность IL-1 β путём конкурентного ингибирования связей с рецептором IL-1 I типа. IL-1 β является ключевым провоспалительным цитокином, медиатором многих клеточных ответов. IL-1 β обнаруживается в плазме, синовиальной жидкости пациентов. Анакинра также ингибирует реакции, индуцированные IL-1 β in vitro , в том числе индукцию оксида азота и простагландина E2 и/или синтез коллагеназы фибробластами и хондроцитами [36–40]. Препарат аминодигидрофталазиндион обратимо ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами провоспалитель-ных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF- α ), снижает уровень аутоагрессии и выработку гиперактивированными макрофагами активных форм кислорода, снижая тем самым уровень оксидантного стресса и защищая ткани от разрушительного воздействия свободных радикалов. Один из ключевых механизмов антицитокинового действия заключается в уменьшении активации транскрипционного фактора NF-kB (nuclear factor kappa B) — основного регулятора синтеза цитокинов в клетках. Транскрипционный фактор NF-kB активируется при воспалительных процессах и стимулирует выработку провоспалительных цитокинов. Аминодиоксотет-рагидрофталазиндион натрия (Галавит) блокирует транскрипционный фактор NF-kB, что приводит к снижению синтеза цитокинов и, как следствие, уменьшению воспалительных процессов.

Таким образом, антицитокиновый механизм действия препарата Галавит основан на его способности уменьшать активацию транскрипционного фактора NF-kB и снижать уровень провоспали-тельных цитокинов, что делает его эффективным средством в лечении воспалительных заболеваний [36–40].

Исходы исследования

Основной исход исследования . По окончании исследования в обеих группах наблюдались небольшие истончения слоя нервных волокон и комплекса ганглиозных клеток и практически неизменённые периметрические индексы полей зрения, что позволяет сделать вывод, что развитие глаукомного процесса удалось остановить.

По окончании исследования в обеих группах наблюдалась глаукома, затронувшая в разной степени слои нервных волокон сетчатки и полей зрения.

Анализ в подгруппах

Для адекватного анализа полученных результатов в соответствии с целью исследования все пациенты ( n =44) были разделены на 2 группы по 22 человека в каждой, при этом внутри групп выполнено деление на подгруппы по 11 человек. В первую группу пациентов с первичной регма-тогенной отслойкой сетчатки вошли пациенты с тампонадой силиконовым маслом RS-OIL 5700 ( n =11) и Densiron 68 ( n =11), получавшие антицитоки-новую терапию; во вторую группу (сравнения) вошли пациенты с тампонадой силиконовым маслом RS-OIL 5700 ( n =11) и Densiron 68 ( n =11) без антици-токиновой терапии.

Методы регистрации исходов

Стандартное офтальмологическое обследование, компьютерная периметрия (анализатор поля зрения Humphrey Fielld Analyzer 3, HFA3; по программе 20-2, Zeiss, Германия), оптическая когерентная томография (SPECTRALIS HRA+OCT, Heidelberg Engineering GmbH, Германия), фоторегистрация глазного дна цифровой фундус-каме-рой VISUCAM 500 (Zeiss Meditec Inc., Германия). Внутриглазное давление (corneal-compensated intraocular pressure, IOPcc) определяли с помощью iCare Tonovet Plus производства Финляндии. Измерение диаметра (в мм) эмульсифицированного силиконового масла проводили в положении пациента на спине при помощи офтальмологического циркуля по Кастровьехо и фотофиксацией камерой Sony a7S с адаптером Zeiss f 220 на операционном микроскопе. Отобранная влага передней камеры с помощью шприца 2,0 мл с иглой 30 Ga подвергалась иммуноферментному анализу в лаборатории МОНИКИ для количественного анализа IL-1β, IL-6 методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа на оборудовании Cobas 6000 (Roche Diagnostics, Швейцария), IL-8 — методом твёрдофазного иммунофермен-тного анализа (ручная методика), TNF-α — методом иммуноферментного анализа.

мужской: 16

женский: 28 a

46–50 лет

51–60 лет

61–68 лет

б

Этическая экспертиза

Исследование проводилось на основании подписанного пациентами информированного добровольного согласия. Протокол исследования одобрен независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, выписка из протокола заседания № 11 от 20.10.2022.

мужской: 8

женский: 14

Рис. 1. Деление пациентов, включённых в исследование ( n =44), по полу ( а ) и возрасту ( б ), %.

Fig. 1. Division of patients included in the study ( n =44) by sex ( а ) and age ( б ), %.

Статистический анализ

Для представления результатов и статистической обработки данных использовалось программное обеспечение Statistica 13.3 (StatSoft Inc.), GraphPadPrism 9 version 9.4.1. Данные представляли как среднее ± стандартное отклонение для нормального распределения, как медиану — для ненормального распределения. Для подтверждения нормальности распределения данных использовали тест Колмогорова-Смирнова. Статистическую значимость оценивали при помощи Т-критерия Вилкоксона. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости 0,05, т.е. различие считалось статистически значимым при p <0,05.

a

46–50 лет

51–60 лет

61–68 лет

Рис. 2. Деление пациентов основной группы ( n =22) по полу ( а ) и возрасту ( б ), %.

Fig. 2. Division of patients in the main group ( n =22) by sex ( а ) and age ( б ), %.

мужской: 8

женский: 14

46–50 лет

51–60 лет

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование вошло 44 пациента (44 глаза), из них 22 (22 глаза) в основную группу и 22 (22 глаза) в группу сравнения, женщин было 28, мужчин — 16. Средний возраст пациентов составил 55±5,3 года (48–68 лет). Средний возраст пациентов основной группы составил 55±5,8 года, женщин было 14, мужчин — 8. В группе сравнения средний возраст составил 56±5,5 года, женщин — 14, мужчин — 8 (рис. 1–3).

a

б

61–68 лет

Всем пациентам была выполнена трансцилиарная витреоретинальная хирургия 25 Ga по поводу первичной регматогенной отслойки сетчатки с захватом макулярной области; в качестве за-

Рис. 3. Деление пациентов

группы сравнения ( n =22)

по полу ( а ) и возрасту ( б ), %.

Fig. 3. Division of patients in the comparison groups ( n =22) by sex ( а ) and age ( б ), %.

вершающего этапа хирургии проводилась тампонада витреальной полости силиконовым маслом (RS-OIL 5700 или Densiron 68) на срок от 8 до 16 недель. Все пациенты подписали информированное согласие на использование данных обследований в научных целях.

Всем пациентам проводился анализ влаги передней камеры с помощью шприца с иглой 30 Ga перед первичным проведением витрэктомии и перед началом аппаратного удаления силиконового масла из витреальной полости. Влага передней камеры пациентов подвергалась иммуноферментному анализу в лаборатории МОНИКИ для количественного анализа IL-1 β , IL-6, IL-8, TNF- α .

Концентрация цитокинов за время силиконовой тампонады находилась выше уровня референсного значения во всех случаях, при этом у пациентов основной группы показатель IL-1 β увеличился на 41,78% при тампонаде силиконовым маслом RS-OIL 5700 и на 51,79% при тампонаде силиконовым маслом Densiron 68; показатель IL-6 уменьшился на 794,08% и 232,24% при тампонаде силиконовым маслом RS-OIL 5700 и Densiron 68 соответственно; показатель IL-8 уменьшился на 320,39% и 135,05%; показатель TNF- α уменьшился на 422,89% и 339,98% соответственно

В группе сравнения у пациентов, не получавших антицитокиновую терапию, показатель IL-1 β увеличился на 73,27% при тампонаде силиконовым маслом RS-OIL 5700 и на 70,76% при тампонаде силиконовым маслом Densiron 68; показатель IL-6 увеличился на 34,01% и 77,66%; показатель IL-8 увеличился на 15,22% и 51,28%; показатель TNF- α увеличился на 1,14% и 22,78% соответственно, что сопровождалось более выраженным уменьшением толщины слоя нервных волокон сетчатки.

Основные результаты исследования

Нами выявлена статистически значимая прямая корреляция между концентрацией цитокинов во влаге передней камеры и объёмом эмульсифици-рованного силиконового масла, а также обратная прямая корреляция между концентрацией цитокинов и толщиной слоя нервных волокон сетчатки и периметрическими показателями.

Наибольшие повреждения слоя нервных волокон (average 63) и снижение периметрических индексов (среднее отклонение — mean deviation, MD, -8,88 dB по пороговой программе 20-2) были отмечены в группе с тампонадой витреальной полости тяжёлым силиконовым маслом без антицитоки- новой терапии. Наименьшая степень выраженности вторичной силикониндуцированной глаукомы (average 106) и снижение периметрических индексов (MD -1,99 dB по пороговой программе 20-2) наблюдались у пациентов с тампонадой 5700 на фоне антицитокиновой терапии. Данные были сравнимы через 1 месяц после хирургии и после удаления силиконового масла. Отбор внутриглазной жидкости осуществлялся двукратно, а контроль — четырёхкратно (в табл. 1 учтены первые и последние данные). При определении тенденции к повышению внутриглазного давления пациентам назначались β-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы.

Достоверной корреляции между длительностью силиконовой тампонады витреальной полости и объёмом эмульсифицированного силиконового масла не подтверждено ( p >0,05).

При анализе офтальмотонометрических показателей (слой нервных волокон сетчатки, MD) у пациентов, получавших аминодигидрофталазин-диона натрия и анакинру, нами выявлены статистически достоверно лучшие показатели (см. табл. 1).

У пациентов основной группы средний диаметр эмульсифицированного, мигрировавшего в переднюю камеру силиконового масла составлял 0,2±0,05 ( p <0,05), и был меньше, чем у пациентов группы сравнения, который равнялся 0,54±0,11 ( p <0,05).

При анализе офтальмотонометрических показателей у пациентов основной группы, получавших аминодигидрофталазиндиона натрия и анакинру, нами выявлено статистически достоверное снижение внутриглазного давления.

Нежелательные явления

Осложнений во время терапии препаратами аминодигидрофталазиндион натрия и анакинра не выявлено, нежелательной реакцией являлся 1 случай аллергического ринита у одного из пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведённого исследования показывают, что применение отечественного противовоспалительного иммуномодулятора и антагониста рецептора IL-1 β достоверно снижают уровень цитокинов во влаге передней камеры и, как следствие, внутриглазное давление до уровня толерантного, что способствует сохранности морфофункциональных показателей (слоя нервных волокон сетчатки и полей зрения) у данной категории пациентов.

Таблица 1 / Table 1

Показатели пациентов до тампонады витреальной полости силиконовым маслом и при удалённом силиконовом масле /

Patient indicators before tamponade of the vitreous cavity with silicone oil and after removal of the silicone oil

Основная группа             Группа сравнения Средние значения                  n =22                         n =22 показателей          RS-OIL 5700    Densiron 68    RS-OIL 5700    Densiron 68       p n =11             n =11             n =11             n =11
IL-1β, пг/мл	до силиконовой тампонады	12,78±0,14	11,45±0,27	13,20±1,32	15,48±0,18	>0,05
	при удалении СМ	21,95±2,62*	23,75±2,26*	49,38±1,01*	52,95±1,23*	<0,005
IL-6, пг/мл	до силиконовой тампонады	732,61±58,78	750,90±24,69	803,49±85,93	895,75±68,31	>0,05
	при удалении СМ	81,91±3,28*	226,95±18,56*	1252,34±139,68*	4009,51±112,64*	<0,005
IL-8, пг/мл	до силиконовой тампонады	36,28±1,35	36,08±0,92	37,44±0,83	38,41±0,61	>0,05
	при удалении СМ	8,63±1,32*	15,35±1,07*	44,16±1,52*	78,84±23,39*	<0,005
TNF-α, пг/мл	до силиконовой тампонады	37,23±1,05	36,21±1,18	39,99±2,48	41,22±1,98	>0,05
	при удалении СМ	7,12±1,09*	8,23±1,03*	40,45±2,46*	53,38±2,10*	<0,005
ВГД (IOPcc), мм рт.ст.		16,64±1,29*	18,18±1,72*	36,64±2,01*	39,91±1,51*	<0,005
MD, dB		-2,14±0,07*	-2,48±0,34*	-8,23±0,57*	-8,28±0,51*	<0,005
ОКТ слоя нервных волокон сетчатки		101,82±2,60*	85,09±5,59*	73,45±2,07*	63,73±4,22*	<0,005
Диаметр (d) эмульгированного силиконового масла, мм		0,15±0,01*	0,24±0,03*	0,43±0,02*	0,65±0,02*	<0,005
Длительность тампонады силиконового масла, нед		11±2	12±2	12±2	11±2	>0,05

Примечание. Результаты приведены в виде средних арифметических величин и стандартного отклонения. * Данные статистически значимы по отношению к группе сравнения. СМ — силиконовое масло; ВГД — внутриглазное давление; ОКТ — оптическая когерентная томография.

Note. The results are given in the form of arithmetic averages and standard deviation. * Data are statistically significant. СМ — silicone oil; ВГД — intraocular pressure; ОКТ — optical coherence tomography.

По данным клинического исследования подтверждена целесообразность включения в комплексную терапию силикониндуцированной глаукомы препаратов, способных нивелировать избыточную выраженность интраокулярного воспалительного процесса.

Изучение иммуновоспалительного патогенеза открывает новые перспективы в отношении послеоперационного ведения пациентов, перенёсших витрэктомию по поводу регматогенной отслойки сетчатки для достижения наилучших анатомических и функциональных результатов.

Антицитокиновая терапия, воздействуя на одну из причин многофакторного патогенеза вторичной силикониндуцированной глаукомы, не способна полностью исключить возникновение глаукомной оптической нейропатии у данной категории пациентов. Остаются другие звенья патогенеза вторичной силикониндуцированной глаукомы, такие как механический фактор, вынужденная длительная тампонада силиконовым маслом и др. В нашем исследовании на фоне проведённого системного лечения уровень цитокинов не достиг референсного значения, что обусловливает дальнейший поиск как дополнительных противовоспалительных препаратов, так и способа их введения.

Ограничения исследования

Состав и характеристики выборки пациентов могут существенно влиять на результаты исследования. Возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний или факторов риска могут быть значимым фактором, что необходимо учитывать при интерпретации результатов. Однако нельзя исключить, что, возможно, такие факторы, как условия и время хранения при транспортировке биоматериала, взятого интраоперационно, и метод лабораторной диагностики, могут повлиять на полученные результаты.

Учёт временных факторов, таких как длительность отслойки сетчатки и продолжительность тампонады витреальной полости силиконовым маслом, может быть важным для понимания динамики изменений уровня цитокинов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлена статистически значимая обратная зависимость (r=-0,85, p <0,05) между уровнем IL-1 и толщиной слоя нервных волокон сетчатки у пациентов, перенёсших витрэктомию с силиконовой тампонадой по поводу регматогенной отслойки сетчатки, статистической значимости между количеством цитокинов и длительностью тампонады не достигнуто ( p >0,005). Статистически значимая прямая зависимость (для IL-1 β r=0,86; IL-6 r=0,85; IL-8 r=0,82; TNF- α r=0,87 при p <0,05) установлена между диаметром круга эмульсифицирован-ного, мигрировавшего в переднюю камеру силикона и уровнем цитокинов во влаге передней камеры глаза.

Подбор дозировки, длительности и метода введения антицитокиновых препаратов требует дальнейшего изучения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.