Выбор лечения при резектабельных метастазах колоректального рака в печени с неблагоприятным прогнозом

Печень – наиболее часто поражаемый метастазами орган [1]. Большинство больных метастазами колоректального рака в печени имеют множественные, билобарные метастазы больших размеров. Как правило, таким больным назначается длительная химиотерапия, предусматривающая периодическую смену одних режимов лечения другими [2, 3]. Непрерывная химиотерапия с применением современных двойных комбинаций препаратов сопровождается выраженной токсичностью, поэтому после 4–6 месяцев лечения большинство больных переводят на менее интенсивную, так называемую «поддерживающую» терапию [4]. Результаты такого лечения не могут считаться удовлетворительными, поскольку едва достижима 3-летняя выживаемость.

Химиотерапия распространенного рака толстой кишки в последнее время достигла видимых результатов, но радикальное хирургическое лечение, где оно возможно, демонстрирует более высокие показатели и, по мнению ряда исследований, является независимым благоприятным фактором [5, 6]. Дискутируются показания к резекции печени по поводу метастазов рака толстой кишки. До недавнего времени кандидатами на хирургическое лечение были пациенты только с солитарными, единичными унилобарны-ми метастазами в печени, с размером метастазов менее 5 см, отсутствием внепеченочных метастазов. Эти пациенты составляют группу так называемого благоприятного прогноза. Если уровень 5-летней выживаемости после хирургического лечения всех больных метастазами рака толстой кишки в печени не превышает 30%, то среди больных с благоприятным прогнозом может достигать 60% [7]. Достоверно лучшие результаты общей выживаемости наблюдаются у пациентов, получавших послеоперационную химиотерапию, поэтому комбинированное лечение признается современным стандартом лечения [5, 8, 9]. Больные с неблагоприятным отдаленным прогнозом, составляя наиболее многочисленную группу, повсеместно подвергаются исключительно системной химиотерапии, даже когда метастазы представляются изначально резектабельными. В этой связи сформулированы критерии нерезектабель-ности колоректальных метастазов в печени: поражение 6 и более сегментов органа; опухолевая инвазия устьев трех основных печеночных вен; инвазия обеих ветвей воротной вены; диффузное неопухолевое поражение печени (гепатит-цирроз), обусловливающее печеночно-клеточную функцию по классификации Child–Pugh – класс В и С; наличие не-резектабельных внепеченочных метастазов (Poston G.J., Adam R., Alberts S. et al., 2005).

Неудовлетворительные результаты лечения больных резектабельными метастазами с неблагоприятным прогнозом требуют дополнительных клинических исследований, сравнивающих различные методы и виды лечения. Страте- гия лечения операбельных пациентов с неблагоприятными факторами прогноза не разработана и является объектом изучения как с точки зрения выработки показаний к хирургическому лечению, так и с точки зрения определения роли периоперационной химиотерапии.

Больные и методы исследования

Представляем результаты лечения 437 больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными факторами отдаленного прогноза, находившихся на лечении в отделении опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и в отделении рентгенхирургических методов диагностики и лечения злокачественных опухолей КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер» с 2005 по 2012 год. Всем больным проведено хирургическое, комбинированное и лекарственное лечение. В исследование были включены пациенты только с морфологически верифицированными метастазами в печени.

Всем оперированным на печени пациентам, 405 человек, выполнены обширные резекции этого органа в различных вариантах. Отсутствие экономных резекций печени обусловлено контингентом больных с распространенным опухолевым поражением печени. Анализируются больные, перенесшие хирургическое и комбинированное лечение ре-зектабельных метастазов колоректального рака в печени. Отдельно рассматривается группа пациентов также с изначально резектабельными метастазами в печени, которым операция не выполнялась по причине отказа больных от операции или по иной причине. При наличии отдаленных внепеченочных резектабельных метастазов в группах хирургического и комбинированного лечения осуществлено их удаление. Больные, перенесшие комбинированное лечение, были распределены в зависимости от времени проведения химиотерапии относительно операции на печени и пути введения лекарственных препаратов на три группы: группа с адъювантной системной химиотерапией, группа с периоперационной системной химиотерапией и группа с периоперационной регионарной химиотерапией. Всего исследование включало пять групп больных. I группа – хирургическое лечение, 66 больных; II группа – комбинированное лечение c послеоперационной системной химиотерапией, 163 больных; III группа – комбинированное лечение с периоперационной системной химиотерапией, 54 больных; IV группа – комбинированное лечение с периоперационной регионарной внутриартериальной химио- и биотерапией, 122 больных; V группа – пациенты резектабельными метастазами колоректального рака в печени, резекция печени которым не выполнялась, а проводилась только современная системная химиотерапия, 32 больных.

Сравниваемые группы состояли из больных, имеющих не менее одного неблагоприятного фактора отдаленного прогноза, которые наиболее часто рассматриваются в научной литературе: множественные, билобарные метастазы, в том числе и солитарные, больших размеров, внепеченочные метастазы наряду с метастазами в печени, местнораспространенный характер первичной опухоли, локализация первичной опухоли в прямой кишке, синхронные метастазы в печени по отношению ко времени диагностики первичной опухоли, РЭА ≥ 100 нг/мл, отступ от края опухоли до плоскости транссекции печени менее 1 см, прогрессирование заболевания на фоне дооперационной химиотерапии. Химиотерапия в группах комбинированного лечения проводилась в основном по схеме FOLFOX с интервалом в две недели. Инфузионное введение лекарственных препаратов в группе дооперационной регионарной химиотерапии осуществляли через общую печеночную артерию. Резекцию печени выполняли через 4–6 недель после окончания до-операционной химиотерапии. После резекции печени при получении эффекта или стабилизации процесса адъювантная химиотерапия проводилась в том же режиме. Медиана количества курсов дооперационной химиотерапии – 4, послеоперационной – 6.

Чтобы оценить влияние дооперационной химиотерапии на объем интраоперационной кровопотери и непосредственные результаты обширных резекций печени, все оперированные больные объединены в три группы: I гр. – 229 больных без дооперационной химиотерапии, которым проведено только хирургическое лечение или комбинированное лечение с послеоперационной химиотерапией; II гр. – 54 больных с дооперационной системной химиотерапией; III гр. – 122 больных с дооперационной регионарной химиотерапией. Различия в количестве однотипных операций в трех сравниваемых группах статистически недостоверны (р=0,2).

У 60 (15%) оперированных больных имелись внепеченочные метастазы, которые были удалены. Наиболее часто внепеченочные метастазы локализовались в лимфоузлах печеночно-двенадцатиперстной связки – у 51 больного. У 4 больных диагностирован солитарный метастаз в легкое, у 2 – в яичниках, у 2 – по брюшине и еще у 1 – конгломерат забрюшинных узлов.

Количественные данные с нормальным распределением признака сравнивались методом дисперсионного анализа. Количественные данные с непараметрическим распределением признака сравнивались критерием Манна–Уитни для двух групп и критерием Фридмана ANOVA для множества групп. При множественном сравнении использовалась поправка Бонферони. Качественные данные сравнивались тестом χ2. Если качественный признак не подходил под критерии χ2, то применялся двухсторонний тест Фишера. Выживаемость оце- нивалась по методу Каплан–Майер. Кривые выживаемости сравнивались с помощью log-rank теста. Для выявления прогностических факторов применялся одно- и многофакторный пропорциональный Сох-peгрессионный анализ. Различия считались достоверными при р ≤ 0,05, т.е. при вероятности ошибки не более 5% (Statistica 8.0).

Результаты

Данные об эффективности дооперационной химиотерапии представлены в табл. 1.

Объективный эффект достигнут у 11 (20%) пациентов в группе дооперационной системной химиотерапии, в группе регионарной химиотерапии без бевацизумаба – у 33 (44%), различия статистически достоверны (р=0,02). Добавление к лечению бевацизумаба в подгруппе регионарной химиотерапии увеличивает частоту эффекта до 64%, что статистически достоверно выше частоты эффекта в группе доопера-ционной системной химиотерапии (р=0,001). Наибольшая частота объективного эффекта отмечена при размерах метастазов менее 5 см в группе дооперационной регионарной химиотерапии с бевацизумабом – 73%, что достоверно превосходит эффективность дооперационной системной и регионарной химиотерапии без бевацизумаба.

Анализ результатов интраоперационной кровопотери при выполнении обширных резекций печени проведен в трех группах и представлен в табл. 2.

Отмечается более высокая интраоперационная кровопотеря в группе с дооперационной системной химиотерапией – 1500 мл, но все сравниваемые группы по объему интраоперационной кровопотери статистически достоверно не различаются (р=0,4). Медиана объема интраоперационной кровопотери в объединенной группе с дооперационной регионарной химиотерапией составила – 1200 мл. Добавление бевацизумаба к лечению в группе регионарной химиотерапии достоверно не увеличивает объеме интраоперационной кровопотери (р=0,4).

Летальность и осложнения в группах лечения рассмотрены в табл. 3.

Эффективность дооперационной химиотерапии

Таблица 1

Эффективность лечения	Группы дооперационной химиотерапии			р
	Системная химиотерапия n=54	Регионарная химиотерапия FOLFOX n=75	Регионарная химиотерапия FOLFOX+ бевацизумаб n=47
Полный	1 (2%)	1 (1%)	5 (11%)	0,024
Частичный	10 (18%)	32 (43%)	25 (53%)	0,0001
Стабилизация	21 (39%)	32 (43%)	14 (30%)	0,36
Прогрессирование	22 (41%)	10 (13%)	3 (6%)	0,0001

Летальность и уровень по- слеоперационных осложнений в сравниваемых группах статистически не различаются (р=0,9) и (р=0,2). Добавление бевацизумаба к лечению в группе регионарной химиотерапии не увеличило послеоперационную летальность и уровень осложнений (р=0,7).

Послеоперационная летальность среди всех оперированных больных составила 4%. Из всех умерших пациентов стандартная правосторонняя гемигепатэктомия выполнена 10 пациентам, 6 оставшимся – расширенная правосторонняя гемигепа-тэктомия. Причиной смерти 9 (56%) пациентов явилась печеночная недостаточность. На втором месте по частоте летальности отмечалось кровотечение: из острых язв желудочно-кишечного тракта – два человека и у одного пациента – профузное кровотечение во время проведения операции. По одному наблюдению: ДВС-синдром, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии и перитонит.

Дооперационная химиотерапия не привела к статистически значимому росту уровня послеоперационных осложнений при сравнении однотипных операций в группе без доопера-ционной химиотерапии и с дооперационной химиотерапией. Печеночная недостаточность – единственное осложнение, частота которого статистически достоверно выше среди больных, которым выполнены различные варианты обширной резекции печени с дооперационной химиотерапией (31%) по сравнению с перенесшими аналогичные операции без доопе-рационной химиотерапии (13%) (р=0,00001). Установлены достоверные различия в уровне осложнений между перенесшими гемигепатэктомию и расширенную гемигепатэктомию вне зависимости от дооперационной химиотерапии (p=0,005).

Показатели общей выживаемости больных после различных методов и видов комбинированного лечения представлены в табл. 4.

Показатели выживаемости в группе комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией достоверно превосходят показатели выживаемости во всех других группах. Различие с группой периоперационной регионарной химиотерапии статистически недостоверно (р=0,9).

На основании однофакторного анализа рассматриваемых признаков неблагоприятного прогноза выявлено 6,

Таблица 2

Кровопотеря во время обширной резекции печени в сравниваемых группах

	Кровопотеря среди оперированных больных (мл)
	Без дооперационной химиотерапии n=229	С дооперационной системной химиотерапией n=54	С дооперационной регионарной химиотерапией (n=122)
			FOLFOX n=75	FOLFOX + бевацизумаб, n=47
Медиана	1200	1500	1100	1250
(квартили)	(800:2000)	(1000:2000)	(600:1900)	(500:2000)

Таблица 3

Летальность и уровень осложнений в сравниваемых группах

	Кровопотеря среди оперированных больных (мл)
	Без дооперационной химиотерапии n=229	С дооперационной системной химиотерапией n=54	С дооперационной регионарной химиотерапией (n=122)
			FOLFOX n=75	FOLFOX + бевацизумаб, n=47
Осложнения	116 (51%)	29 (54%)	40 (53%)	23 (49%)
Летальность	8 (3%)	5 (9%)	2 (3%)	1 (2%)

которые достоверно оказывают влияние на общую выживаемость. При многофакторном анализе подтверждена независимая прогностическая роль 4 из них: множественные метастазы (р=0,004), билобарное поражение (р=0,04), размер наибольшего метастаза более 4 см (р=0,001), наличие внепеченочных метастазов (р=0,03).

Для определения прогностической роли обширной резекции печени в составе комбинированного лечения у больных метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным отдаленным прогнозом проведен сравнительный

Таблица 4

Общая выживаемость в зависимости от методов и видов лечения

Группы лечения 3-летняя 5-летняя Медиана (квартили) Хирургическое лечение, n=66 25±5% 17±5% 15 (9:37) мес. Адъювантная системная химиотерапия, n=163 47±4% 26±4% 32 (19:64) мес. Периоперационная системная химиотерапия, n=54 24±6% 13±5% 15 (7:34) мес. Периоперационная регионарная химиотерапия, n=122 42±5% 20±5% 33 (27:52) мес. Системная химиотерапия, n=32 3±3% – 14 (11:24) мес. анализ выживаемости в двух группах. I гр. – 339 больных, перенесших резекцию печени в комбинации с современной многокурсовой химиотерапией в различных режимах. II гр. – 32 больных с изначально резектабельными метастазами в печени, которым проведена современная многокурсовая химиотерапия без резекции печени. Сравнили общую выживаемость в двух указанных группах в зависимости от количества негативных признаков отдаленного прогноза, выявленных в многофакторном анализе. Несмотря на тот факт, что прогрессирование заболевания на фоне проводимой дооперационной химиотерапии в нашем исследовании не подтверждено как независимый прогностический фактор, изучение роли этого фактора в комбинированном лечении также представляется актуальным.

Показатели общей выживаемости больных множественными метастазами колоректального рака в печени при отсутствии других независимых негативных факторов в группе комбинированного лечения: 5-летняя – 23±13%, медиана общей выживаемости – 35 месяцев. В группе, где резекция печени не производилась, больные жили от 13 до 30 месяцев, то есть отсутствует 3-летняя выживаемость, медиана общей выживаемости – 16 месяцев. Различие в выживаемости очевидно.

Показатели общей выживаемости больных метастазами колоректального рака с наибольшим размером метастаза более 4 см при отсутствии других независимых факторов в группе комбинированного лечения: 5-летняя – 30±5%, медиана общей выживаемости – 41 месяц, что заметно превосходит показатели общей выживаемости в группе лекарственного лечения. Среди последних никто не прожил более 26 месяцев, медиана – 9 месяцев.

Показатели общей выживаемости больных билобарны-ми метастазами колоректального рака в печени при отсутствии других независимых негативных прогностических факторов в группе комбинированного лечения: 5-летняя – 27±10 %, медиана – 32 месяца, что существенно выше показателей выживаемости после химиотерапии без резекции печени. В последней группе никто не прожил более 29 месяцев.

Показатели общей выживаемости среди больных с би-лобарным поражением печени и множественными метастазами колоректального рака в печени в группе комбинированного лечения: 5-летняя – 24±7%, медиана – 36 месяцев, что превосходит показатели общей выживаемости в группе, где резекция печени не производилась. В последней группе медиана общей выживаемости – 15 месяцев.

Общая выживаемость больных билобарными метастазами и с размером метастазов более 4 см в группе комбинированного лечения: 5-летняя – 18±19%, медиана – 30 месяцев, что заметно превосходит показатели общей выживаемости в группе лекарственного лечения, где никто не прожил более 32 месяцев.

Показатели общей выживаемости больных с множественными метастазами и с размером метастазов более 4 см после комбинированного лечения: 5-летняя – 18±15%, медиана – 30 месяцев, в группе где резекция печени не производилась медиана выживаемости – 19 месяцев,

Показатели общей выживаемости больных, имеющих три негативных признака (билобарные, множественные метастазы и размер узлов более 4 см), в группе комбинированного лечения: 5-летняя – 8±4%, медиана общей выживаемости – 25 месяцев. В аналогичной группе, где резекция печени не производилась, никто не прожил более 18 месяцев. Медиана – 12 месяцев.

Представляется важным продемонстрировать выживаемость больных с удаленными внепеченочными метастазами после комбинированного лечения.

Сравнение их с группой больных, у которых резекция печени не выполнялась, несмотря на резектабельность метастазов, невозможно по причине отсутствия в последней группе больных с данным признаком.

Показатели общей выживаемости во всей группе больных с удаленными внепеченочными метастазами после комбинированного лечения составили: 5-летняя – 38±19%, медиана – 36 месяцев. Показатели общей выживаемости больных с двумя независимыми факторами прогноза (внепеченочные метастазы, билобарное поражение) после комбинированного лечения колебались от 16 до 49 месяцев с медианой 33 месяца. При удаленных внепеченочных и множественных метастазах продолжительность жизни больных не превысила 26 месяцев. Показатели общей выживаемости больных с удаленными внепеченочными метастазами и размерами метастазов в печени более 4 см после комбинированного лечения составили: 5-летняя – 12±11%, медиана общей выживаемости 19 месяцев.

Продолжительность жизни больных с тремя независимыми факторами отдаленного прогноза в подгруппе с внепеченочными метастазами (удаленные внепеченочные метастазы, билобарное поражение, размеры метастазов более 4 см) после комбинированного лечения – 10–55 месяцев, медиана – 20 месяцев. Общая 5-летняя выживаемость больных с удаленными внепеченочными, билобарными и множественными метастазами после комбинированного лечения – 13±11%, медиана – 29 месяцев.

Общая 5-летняя выживаемость больных с четыремя независимыми факторами отдаленного прогноза (удаленные внепеченочные, билобарные, множественные метастазы, размеры метастазов более 4 см) составила 11±10%, медиана – 26 месяцев.

Показатели выживаемости в группе больных с прогрессированием заболевания на фоне дооперационной химиотерапии и размерами метастазов более 4 см: 5-летняя – 20±12%, медиана 10 месяцев.

Один из двух больных множественными метастазами в печени с прогрессированием заболевания на фоне доопе- рационной химиотерапии прожил 93 месяца, другой умер в послеоперационном периоде от острой печеночной недостаточности.

Обсуждение

Выбор лечебной тактики у больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными факторами отдаленного прогноза – сложная задача. Улучшение результатов лечения в этой группе достигается путем комбинированного подхода, в котором роль резекции печени и химиотерапии продолжает обсуждаться [6, 9, 10–12].

Достаточно аргументировано, на первый взгляд, выглядит позиция исследователей, которые отдают предпочтение химиотерапии на I этапе лечения, особенно при множественных метастазах. Можно согласиться с тем, что противоопухолевая терапия, продолжаясь в течение 3–4 месяцев, позволяет выделить больных с особенно агрессивным течением заболевания, лечебный эффект возможной операции у которых сомнителен. Исключив больных с прогрессированием заболевания на фоне проводимого лекарственного лечения из кандидатов на резекцию печени, автоматически улучшаются показатели выживаемости в группе комбинированного лечения с дооперационной химиотерапией. Неоадъювантная химиотерапия может оказать воздействие на определяемые и скрытые метастазы, уменьшая объем опухолевой массы, снижая риск диссеминации во время операции и делая возможную операцию более радикальной. Кроме того, дооперационная химиотерапия определяет чувствительность опухоли к конкретным препаратам, что учитывается в назначении адъювантного лечения [14–16].

При этом, как правило, не дооцениваются контраргументы: первый – многокурсовая химиотерапия оказывает повреждающее действие на паренхиму печени и повышает риск печеночной недостаточности при выполнении в дальнейшем резекции печени; второй – время, затраченное на неоадъювантную химиотерапию, в случае прогрессирования заболевания на фоне лекарственного лечения, может привести к нерезектабельности метастазов. Последнее особенно важно, поскольку показатели выживаемости после радикальной резекции печени на фоне прогрессирования заболевания, насколько бы скромными они не были, все равно превосходят показатели выживаемости на фоне одной химиотерапии без операции.

Аргументом в пользу регионарного, внутриартериального введения противоопухолевых препаратов является создание высокой концентрации противоопухолевого агента в органе с относительно низкой системной токсичностью, что оправданно при изолированном поражении печени метастазами [17].

Недостаточно изученным остается дооперационное применение таргетных препаратов [10, 11]. В нашем ис- следовании рассмотрено 47 больных, которым проводилась дооперационная внутриартериальная химиотерапия, включающая внутриартериальное введение бевацизумаба. Включение данного препарата в дооперационную регионарную химиотерапию достоверно увеличивает эффективность дооперационной регионарной химиотерапии до 52% и достоверно увеличивает частоту лекарственного патоморфо-за III ст. в опухоли до 55% по сравнению с группой системной дооперационной химиотерапии без бевацизумаба. Так же нами установлено, что использование бевацизумаба в неоадьювантном режиме не приводит к достоверному увеличению объема интраоперационной кровопотери и частоты послеоперационных осложнений. Но, самое главное, нами показано: применение бевацизумаба не дает достоверного прироста показателей отдаленной выживаемости. Подобные данные представлены также другими авторами [18–20].

Дооперационная химиотерапия в составе комбинированного лечения больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени при неблагоприятном отдаленном прогнозе, по нашим данным, не привела к улучшению выживаемости по сравнению с комбинированным лечением без дооперационной химиотерапии. А вот радикальная резекция печени, в ряде случаев с удалением внепеченочных метастазов, и последующим проведением многокурсовой адъювантной химиотерапии всегда обусловливает более высокие показатели выживаемости. То есть радикальная резекция печени на первом этапе лечения фактически является самостоятельным благоприятным фактором отдаленного прогноза.

Сегодня концепции радикального удаления всех опухолевых проявлений с последующей химиотерапией при метастазах колоректального рака как самодостаточному фактору, определяющему наилучший прогноз, противостоит консервативная позиция, которая связывает увеличение выживаемости в основном с современной химиотерапией [21, 22]. Многим больным резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным отдаленным прогнозом (множественные, билобарные метастазы, большие размеры узлов в печени, наличие внепеченочных радикально удалимых метастазов) резекция печени вообще не выполняется по причине кажущейся нерезектабельно-сти метастазов. К сожалению, в выборе лечебной тактики преобладает явное игнорирование четких критериев нере-зектабельности метастазов в печени. Безосновательно введено двусмысленное понятие «условно резектабельные метастазы», которое, по всей видимости, призвано объяснить неоправданно низкую хирургическую активность в лечении рассматриваемых больных. Поводом к отказу от резекции печени под предлогом мнимой нерезектабельности метастазов, помимо внепеченочных проявлений, является даже наличие билобарных единичных метастазов в тех случаях, когда радикальная резекция печени или гемигепатэктомия на стороне большего поражения с экономной резекцией контрлатеральной доли с сохранением достаточного количества функционально полноценной печени могла бы привести к полному избавлению больного от всех определяемых опухолевых проявлений. Прогрессирование заболевания на фоне неоадъювантной химиотерапии также рассматривается как противопоказание к резекции печени. При этом в специальной литературе не приводятся такие успехи химиотерапии, которые демонстрировали бы преимущества химиотерапии перед резекцией печени при потенциально резектабельных метастазах [23]. Спорно выглядят представления о некоем критическом количестве неблагоприятных факторов отдаленного прогноза, приводится 3–4 фактора, которые, по мнению авторов, сводят на нет преимущества радикальной резекции печени, если таковая в принципе может быть выполнена без фатального ущерба функциональным возможностям оставшейся части органа [24].

Словом, противостояние активной хирургической позиции в составе комбинированного лечения с одной стороны и консервативной позиции, отдающей прерогативу лечения химиотерапии без резекции печени или с исключительно экономной резекцией – с другой, не позволяло до настоящего времени определенно рекомендовать для клинической практики то или иное лечение больных резектабельными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятными факторами отдаленного прогноза.

Заключение

Полученные результаты лечения больных резектабель-ными метастазами колоректального рака в печени с неблагоприятным отдаленным прогнозом однозначно демонстрируют преимущества комбинированного метода лечения. Радикальная резекция печени с послеоперационной химиотерапией обусловливает самые высокие показатели выживаемости по сравнению с другими видами комбинированного лечения. Наши данные свидетельствуют: резекция печени с адъювантной химиотерапией по сравнению только с химиотерапией улучшает прогноз независимо от количества неблагоприятных прогностических факторов.

Относительно высокая эффективность дооперационной регионарной химио- и биотерапии, включающей бевацизу-маб, позволяет рекомендовать ее больным нерезектабель-ными метастазами в печени в отсутствии внепеченочных проявлений заболевания. При этом возможная радикальная резекция печени при переводе больного в операбельное состояние при соблюдении режимов химиотерапии и сроков выполнения операции не будет сопровождаться увеличением интраоперационной кровопотери и ростом послеоперационных осложнений, в том числе и геморрагических.

Роль системной химиотерапии на первом этапе лечения определяется наличием внепеченочных метастазов при не-резектабельности метастазов в печени или внепеченочных метастазов. В этом случае наиболее ожидаемым исходом лекарственного лечения также является перевод больного в операбельное состояние с последующей резекцией печени и радикальным удалением всех внепеченочных проявлений.