Выявление полиморфизма генов биотрансформации лекарственных препаратов для прогнозирования исходов терапии при миелопролиферативных новообразованиях

Цель . Определить генотип нескольких изоферментов цитохрома P450 у пациента c Ph-негативным МПН и вторичным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)и проанализировать влияние на возникновение резистентности к терапии.

Материалы и методы. У пациента с резистентным к противоопухолевой терапии вторичным ОМЛ исследовали полиморфизмы генов: CYP2C9: 430 С>T; CYP2C9: A.>С; СYP3A4*1A/1B: A392G; CYP3A5: G6986A; СYP2C19: G681А; CYP4F2: C>T. Исследована проба крови с нормальным абсолютным содержанием созревающих и зрелых нейтрофилов (4,2х10*9/л) и неконтролируемым бластозом (57,6х10*9/л). Выделение ДНК и приготовление реакционных смесей проводили с помощью наборов фирмы «ДНК-Технология, Россия» и «Ли-тех», Россия. Амплификацию ДНК и получение результатов осуществляли с помощью прибора DT-прайм («ДНК-Технология»). Выявление цитогенетических маркеров осуществляли методом дифференциальной окраски хромосом.

Результаты. В 2016 г. пациенту К., 69 лет при первичном обследовании по поводу Ph-негативного миелопролиферативного новообразования (МПН) установлен диагноз: атипичный хронический миелоидный лейкоз (аХМЛ) а позднее — первичный миелофиброз (ПМФ) высокого генетического риска (обнаружена мутация ASXL1). На разных этапах проводилась циторедуктивная монотерапия гидроксимочевиной, иматинибом, дазатинибом, руксоли-тинибом,затем — комбинированная терапия руксолитинибом и гидроксимочевиной, однако устойчивый гематологический ответ без токсичности достигнут только при совместном назначении руксолитиниба и цепэгинтерфе-рона альфа-2b. В 2018 г., после 18 месяцев сохранения полного гематологического ответа выявлена трансформация заболевания с развитием вторичного ОМЛ. Установлен кариотип: 45, ХY, inv(3)(q23q26),-7 в 80 % клеток периферической крови. Проведено 2 курса терапии децитабином, 2 курса терапии цитарабина арабинозидом (малые дозы Ara-C), 2 курса полихимиотерапии азацитидином, идарубицином и цитарабина арабинозидом (Aza-Ida-Ara-C) попытка редукции бластоза меркаптопурином. Констатирована полирезистентность к проводимой терапии. Выявлена мутация в гене CYP2C19 (СТ) и возможно являвшаяся одной из причин развития полирезистентности к противоопухолевой терапии.

Выводы. При исследовании методом ПЦР образца крови пациента с Ph-негативным МПН и трансформацией в ОМЛ выявлены гетеро-и гомозиготные мутации генов CYP2C19(АG) и СYP3A4 (GG). Возможно, что эти мутации (CYP2C19 и СYP3A4) ответственны за метаболизм противоопухолевых препаратов, так как приводят к снижению функциональной активности ферментов, ими кодируемых. Полученные результаты имеют значение для понимания причин формирования резистентности как к стандартным методам циторедуктивной терапии в хронической фазе МПН (ответ получен только при комбинированном лечении), так и к нескольким линиям индукционной терапии при трансформации в ОМЛ (ответ не достигнут). По нашему мнению, исследование генов биотрансформации лекарственных препаратов является одним из перспективных направлений совершенствования прогнозирования исходов и планирования противоопухолевой терапии при гемобластозах.