Взаимодействие 5-замещенных 2-(аллилсульфанил)-1,3,4-тиадиазолов с галогенами

Научно-практический интерес к конденсированным производным 1,3,4-тиадиазола с узловым атомом азота в целом и, в частности, к тиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолиевым и [1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ]тиазиниевым системам обусловлен большим потенциалом использования их в качестве лекарственных препаратов [1–3]. В то же время, известны примеры, когда введение атома иода в состав органической молекулы приводило к повышению биологической активности препарата [4]. С целью расширения спектра потенциально биологически активных средств среди конденсированных галогенсодержащих систем 1,3,4-тиадиазола нами было исследовано взаимодействие 2-(аллилсульфанил)-5-амино(бензоиламино)-1,3,4-тиадиазолов с иодом и бромом.

Экспериментальная часть5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тион (2).

Получен по методу [5] из тиосемикарбазида и сероуглерода приобретенных у компании Alfa Aesar.

5-Амино-2-(аллилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол (3).

Растворяют 0,35 г Na в 20 мл этанола, добавляют 2,00 г (15 ммоль) 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона ( 2 ) и 1,44 мл (15 ммоль) аллилбромида и кипятят в течение 6 ч. Фильтруют, отгоняют этанол, остаток обрабатывают тремя порциями горячего гексана по 10 мл, после испарения растворителя, получают вязкую жидкость желтого цвета. Выход 2,28 г (88 %). Масс-спектр, 70 Эв, m/z 173 [M]^+• (< 5%), 172 [M–Н] ⁺ (< 5%), 171 (8), 156 [M–NН 2 ]⁺ (28), 140 [M–SH]⁺ (< 5%), 129 (10), 124 (9), 116 (6), 115 [M–SC 2 Н 2 ]^+• (66), 106 (< 5%), 100 (5), 98 (16), 84 (12), 78 (< 5%), 73 [SC 3 Н 5 ]⁺ (23), 72 [SC 3 Н 5 ]^+• (21), 71 (25), 60 (49), 59 [С 2 Н 3 S]⁺(5), 58 (42), 57 (30), 56 [SC 2 ]^+• (100), 55 (5), 45 (15), 43 (33), 42 (44), 41 (37), 39 (25).

Иодиды   2-амино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия   (4а) и

2-амино-6-иод-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния (5а).

К раствору 0,1 г (0,5 ммоль) 2-(аллилсульфанил)-5-амино-1,3,4-тиадиазола 3 в 5 мл i -PrOH прибавляют 0,23 г иода в 6 мл i -PrOH. Через 48 ч раствор декантируют, оставшееся черное аморфное вещество растворяют в 10 мл ацетона и добавляют двойной избыток NaI, образовавшийся желтый осадок смеси иодидов 4а и 5а отфильтровывают (0,045 г). Испаряют растворитель из фильтрата, остаток растворяют в смеси 5 мл ацетона с 2 мл воды. Добавляют 0,25 г тиосульфата натрия порциями до полного обесцвечивания раствора, через 24 ч отфильтровывают выпавший желтый осадок смеси иодидов 4а и 5а (0,05 г). Выход – 0,095 г (38 %).

Трииодиды 2-амино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия (4b) и 2-амино-6-иод-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния (5b).

К раствору 0,2 г (1 ммоль) 2-(аллилсульфанил)-5-амино-1,3,4-тиадиазола 3 в 3 мл EtOH прибавляют 0,6 г иода в 5 мл EtOH. Через 72 ч отфильтровывают выпавшие игольчатые кристаллы черного цвета. Выход – 0,21 г (30 %).

2-(Аллилсульфанил)-5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазол (6) .

К раствору 1 г (4 ммоль) 2-(аллилсульфанил)-5-амино-1,3,4-тиадиазола 3 в 10 мл диоксана прибавляют 1,21 мл (4 ммоль) триэтиламина и 0,67 мл (4 ммоль) бензоилхлорида. Раствор перемешивают 10–12 ч. Растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Вещество выделяют в виде желтых кристаллов. Выход 1,30 г (81 %).

Иодиды 2-бензоиламино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия (7а) и 2-бензоиламино-6-иод-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния (8а) Растворяют в 10 мл i -PrOH 0,15 г (0,5 ммоль) 2-(аллилсульфанил)-5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазола 3 , прибавляют 0,23 г иода в 6 мл i -PrOH. Через 48 ч растворитель испаряют, оставшееся черное аморфное вещество растворяют в 10 мл ацетона и добавляют двойной избыток NaI, образовавшийся желтый порошкообразный осадок отфильтровывают. Выход 0,13 г (66 %)

Бромиды   2-бензоиламино-5-(бромметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия

(7b) и 2-бензоиламино-6-бром-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния (8b) .

Растворяют 0,11 г (0,4 ммоль) 2-(аллилсульфанил)-5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазола 3 в 5 мл CHCl 3 при перемешивании прибавляют 0,03 мл (0,6 ммоль) Br₂ в 5 мл CHCl 3 при охлаждении льдом в течение 20 мин. Смесь выдерживают 48 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают ацетоном. Выпавший белый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,13 г (74 %).

Спектры ЯМР¹ Н полученных соединений записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт ТМС.

Масс-спектры (ЭУ, 70 эВ) зарегистрированы на хромато-масс-спектрометре фирмы SHIMADZU GCMS QP-2010 Ultra.

Taблица 1

Спектральные данные соединений 2 – 8b

Соединение	Спектр ЯМР 1 Н, б, м.д. ( J , Гц)
3	3,69 (2Н, д, 3 J= 7,02, SCH 2 ); 5,18 (1Н, дд, 3 J= 0,81, 2 J= 10,60, =СН 2т ); 5,2 (1Н, ДД, 3 J= 1,31, 2 J= 16,90, =СН 2ц ); 5,875.89 (1Н, м, =СН-); 7,33 (2Н, с, -NH 2 )
4a	3,703.71 (2H, м, 6-СН 2 ); 8,32 (2Н, с, NH 2 ); 5,18–5,09 (1H, м, 5-CH), 4,12–4,22 (1H, м, CH 2 I); 3,99–4,11 (1H, м, CH 2 I)
5a	3,63 (1H, дд, 4 J= 6,7 , 2 J =12,1, 7-CH 2 ); 3,86 (1H, дд, 4 J= 1.9 , 2 J =12,9, 7-СН 2 ); 4,55 (1Н, дд, 4 J= 7,2 , 2 J =14,6, 5-СН2); 4,79 (1H, дд, 4 J= 3,5 , 2 J =14,2, 5-СН2); 4,97-5,04 (1H, м, 6-CH); 8,32 (2Н, с, NH 2 );
6	3,92 (2Н, д, 3 J =6,9, SCH 2 ); 5,16-5,20 (1Н, м, =ОД; 5,31 (1Н, дк, 3 J =16,9, 4 J =1,3, =СН); 13,13 (1Н, с, NH); 5,96 (1Н, ддт, 3 J =16,9, 3 J =10,0, 3 J =6,9, -СН=); 7,55-7,59 (2H, м, СН аром. ); 7,65-7,70 (1H, м, СН аром. ); 8,11 (2H, дд,3 J =8,3, 4 J =1,2, СН аром. )
7a	3,79-3,83 (2Н, м, 6-СН 2 ); 3,86 (1Н, дд,3 J =2,7,2 J =11,4, СЩ); 4,31 (1Н, дд,3 J =9,9,2 J =11,9, CH 2 I); 5,34–5,41 (1Н, м, 5-СН); 7,58–7,63 (2Н, м, CH аром. ); 7,69–7,75 (1Н, м, CH аром. ); 8,08– 8,19 (2H, м, CH аром. ); 13,07 (1Н, уш.с, NH)
7b	3,78-3,83 (1Н, м, 7-СН 2 ); 3,96 (1Н, дд, 3 J= 2,1 , 2 J =12,7, 7-СН 2 ); 4,80 (1Н, дд, 3 J= 8,5 , 2 J =14,7, 5-СН2); 5,04 (1Н, дд,3 J= 2,6 , 2 J =14,5, 5-СН2); 5,03-5,08 (1Н, м, 6-СН); 7,58- 7,63 (2Н, м, CH аром. ); 7,69–7,75 (1Н, м, CH аром. ); 8,08–8,19 (2H, м, CH аром. ); 13,07 (1Н, уш.с, NH)
8a	3,78–4,23 (2H, м, 6-CH 2 ); 3,90–4,0 (1H, м, CH 2 Br); 4,33 (1H, т, 11,0, CH 2 Br); 5,66–5,83 (1H, м, 5-СН); 7,69-7,60 (2Н, м, СН аром. ); 7,79-7,69 (1Н, м, СН аром. ); 8,13 (2Н, д, J =6,5, СН аром. ); 13,20 (1H, уш.с, NH)
8b	4,19-4,23 (1Н, м, 7-СН 2 ); 4,38-4,47 (1Н, м, 7-СН 2 ); 4,84 (1Н, дд, 2 J= 14,7 , 3J =4,3, 5-СН 2 ); 5,12 (1Н, дд, 2 J= 14,1 , 3J =2,7, 5-СН 2 ); 5,37-5,43 (1Н, м, 6-СН); 7,60-7,69 (2Н, м, СНаром . ); 7,69-7,79 (1Н, м, СНа ро М . ); 8,13 (2Н, д, J =6.5, СН аром. ); 13,20 (1Н, уш.с, NH)

Рентгеноструктурный анализ (РСА) кристаллов соединений 4b , 5b проведен на автоматическом четырехкружном дифрактометре D8 QUEST фирмы Bruker (Mo K _α -излучение, λ = 0,71073 Å, графитовый монохроматор).

Сбор, редактирование данных и уточнение параметров элементарной ячейки, а также учет поглощения проведены по программам SMART и SAINT-Plus [6]. Все расчеты по определению и уточнению структуры выполнены по программам SHELXL/PC [7]. Структуры соединений 4b , 5b определены прямым методом и уточнены методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Основные кристаллографические данные и результаты уточнения структур приведены в табл. 2.

Taблица 2

Кристаллографические данные, параметры эксперимента и уточнения структуры соединений 4b и 5b

Параметры	Значение
Cингония	моноклинная
Пространственная группа	P2 1 /c
a , Å	8,7541(7)
b , Å	8,1069(7)
c, Å	20,6293(16)
α , град	90,00
β, град	92,783(4)
γ , град	90,00
V , Å3	1462,3(2)
Z	4
ρ (выч.) , г/см3	3,093
- 1 µ , мм	8,782
F (000)	1208,0
Размер кристалла (размер, мм)	0,48 × 0,28 × 0,18
Область сбора данных по 2 θ , град	6,4 - 54,8
Интервалы индексов отражений	–11 ≤ h ≤ 10, –10 ≤ k ≤ 10, –26 ≤ l ≤ 26
Измерено отражений	13196
Независимых отражений	2941
R int	0,0403
Переменных уточнения	127
GOOF	1,135
R -факторыпо F 2> 2 σ (F 2 )	R 1 = 0,0529, wR 2 = 0,0959
R -факторы по всем отражениям	R 1 = 0,0882, wR 2 = 0,1087
Остаточная электронная плотность (min/max), e /Å3	1,54/–1,08

Результаты и обсуждение

Ранее нами показано галогенциклизация 2-(аллилсульфанил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола под действием иода и брома, приводит к образованию смеси изомерных продуктов [8]. В настоящей работе изучена иодциклизация 2-(аллил-сульфанил)-5-амино-1,3,4-тиадиазола (3) в спирте при комнатной температуре. Установлено, что закономерности, наблюдаемые нами для 5-метилзамещенного1,3,4-тиадиазола, прослеживаются и в данном случае. В результате реакции образуется смесь иодидов 2-амино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазолия (4а) и 2-амино-6-иод-6,7-дигидро-5Н-[1,3,4]тиадиа-золо[2,3-b][1,3]тиазиния (5а) в соотношении 2:1, c выходом 38 %. В реакционном растворе по данным ХМС остается исходный аллилсульфид 3. Бромциклизация соединения 3 при охлаждении льдом в дихлорметане не протекает. Наши

Рис. 1. Общий вид молекул соединений 4b и 5b в кристалле по данным метода РСА

попытки повысить выход продуктов иодциклизации 4а и 5а путем увеличения продолжительности реакции и варьированием растворителя ( i -PrOH, EtOH, и ледяная CH₃COOH) оказались безуспешными. Вероятно, причина данного явления заключается в образовании комплекса иода с аминогруппой 1,3,4-тиадиазола, за счет чего снижается выход целевого продукта. При проведении реакции в абсолютном этаноле была выделена смесь трииодиов 4b и 5b . Согласно предварительным данным РСА соединения 4b и 5b кристаллизуются совместно (рис. 1). Для систем 4b и 5b координаты 1,3,4-тиадиазолового цикла и атома иода совпадают. 1,3,4-Тиадиазоловый и тиазоловый циклы лежат практически в одной плоскости, геометрия тиазинового кольца имеет отклонения от плоскости.

Нами осуществлено ацилирование аминогруппы соединения 3 бензоилхлоридом с целью снижения ее дезактивирующего влияния на процесс галогенциклизации. Взаимодействие с иодом, полученного таким образом 2-(аллилсульфанил)-5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазола ( 6 ), позволило синтезировать смесь иодидов 2-бензоиламино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия 7а и 2-бензоиламино-6-иод-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния 8а с общим выходом 66 % в соотношении 10:7. Кроме того, осуществлена бромциклизация соединения 6 . Установлено, что в данном случае происходит образование смеси бромидов 2-бензоиламино-5-(бромметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия 7b и 2-бензоиламино-6-бром-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния 8b в соотношении 10:7, выделенных с выходом 74 %.

диоксан,

20 oC - 12 ч

Et 3 N O   Cl

ON

«•» N

Hal +

I или II _{O    N} -N

Hal

Ph

NS

Ph H

6 81 %

I. 1) I 2 , i -PrOH,

20 oC - 48 ч

2) NaI, Me 2 CO

Ph   NH

II. 1) Br₂, диоксан, 0 ^oC - 20 мин, 20 ^oC - 48 ч 2) Me 2 CO

7a 7b

10:7 66 %        8a

10:7 74 %       8b

Выводы

Показано, что иодциклизация 2-(алиллсульфанил)-5-амино-1,3,4-тиадиазола и гало-генциклизация 2-(алиллсульфанил)-5-бензоиламино-1,3,4-тиадиазола протекает с образованием смеси изомерных продуктов – галогенидов 2-амино-, 2-бензоиламино-5-(галогенметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия и 2-амино-, 2-бензоиламино-6-галоген-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния. Методом рентгеноструктурного анализа установлено, что иодиды 2-амино-5-(иодметил)-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия и 2-бензоиламино-6-иод-6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния кристаллизуются совместно в моноклинной кристаллической решетке.