Взаимодействие пентафенилсурьмы с n-(4-метоксифенил)фталамовой кислотой

Известно, что эффективным способом получения соединений сурьмы Ar₄SbX является метод, основанный на реакции деарилирования пентаарилсурьмы кислотами HX [1 - 18]. Например, при взаимодействии пентаарилсурьмы с карбоновой кислотой единственным продуктом является карбоксилат тетраарилсурьмы, выделяемый из реакционной смеси с выходом до 98 % [1]. Карбоксилаты тетраарилсурьмы привлекают внимание из-за своей биологической активности [19 - 21]. С теоретической точки зрения, интерес вызывает строение, поскольку известны три типа координации карбоксилатного лиганда на атом сурьмы: монодентатный, когда лиганд образует только одну связь Sb - O, анизобидентатный - в случае внутримолекулярной координации карбонильного атома кислорода при условии, что расстояние Sb···O существенно меньше суммы ван-дер-ваальсовых радиусов атомов, и бидентатный - с практически двумя равными расстояниями Sb - O [22]. Установлено, что способ координации зависит от заместителей, как в органическом радикале кислоты, так и в арильном лиганде при атоме сурьмы. Сообщалось о реакциях полифункциональных карбоновых кислот, таких как 2-[(6-аминопиримидин-4(3 Н )-он-2-ил)сульфанил]уксусная, 2-[(6-гидрокси-5-нитрозопиримидин-4(3 Н )-он-2-ил)сульфанил]уксусная кислоты, в результате которых имело место образование карбоксилатов тетраарилсурьмы с высококоординированным атомом металла [23, 24].

В продолжение исследований взаимодействия пентафенилсурьмы с карбоновыми кислотами, содержащими несколько координационных центров, нами в качестве исходного реагента в реакции деарилирования пентафенилсурьмы была выбрана N -(4-метоксифенил)фталамовая кислота. В литературе описаны некоторые комплексные соединениия на основе фталамовых кислот [25], однако среди производных сурьмы продукты комплексообразования известны только с солями Sb(III) [26].

Экспериментальная часть

Исходная N -(4-метоксифенил)фталамовая кислота (4-MeOPhtCO 2 H) получена реакцией фталевого ангидрида с 4-метоксианилином в инертном растворителе по известной методике [27].

Синтез сольвата N -(4-метоксифенил)фталамата тетрафенилсурьмы с бензолом (1).

Смесь 0,17 г (0,34 ммоль) пентафенилсурьмы и 0,090 г (0,34 ммоль) N-(4-метоксифенил)фталамовой кислоты в 5 мл бензола нагревали в запаянной ампуле 1 ч, охлаждали до комнатной температуры. Ампулу вскрывали, раствор концентрировали. Образовались бесцветные кристаллы 1, выход 86 %, т. пл. 102 °С. Для Ph4SbOC(O)C6H4[2-C(O)NHC6H4(OMe-4)]·1½PhH (1) найдено (%): C 68,65; Н 4,90. Для C87H73N2O8Sb2 рассчитано (%): С 68,77; Н 4,81.

ИК-спектр (ν, см–1): 3250, 3061, 2833, 1662, 1618, 1592, 1511, 1434, 1359, 1346, 1239, 1175, 1149, 1065, 1037, 997, 824, 730, 690, 519, 469, 447.

ИК-спектры соединения 1 записывали на ИК-спектрометре Shimadzu IRAffinity-1S в таблетках KBr в области 4000–400 см^–1.

РСА кристалла 1 проведен на дифрактометре D8 Quest фирмы Bruker (MoKα-излучение, λ = 0,71073 Å, графитовый монохроматор) при 296(2) К. Сбор, редактирование данных и уточнение параметров элементарной ячейки, а также учет поглощения проведены по программам SMART и SAINT-Plus [28]. Все расчеты по определению и уточнению структуры выполнены по программам SHELXL/PC [29] и OLEX2 [30]. Структура определена прямым методом и уточнена методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положение атомов водорода уточняли по модели наездника (Uизо(H) = 1,2Uэкв(C)). Полные таблицы координат атомов, длин связей и валентных углов депонированы в Кембриджском банке структурных данных (№ 2331049; ; . Основные кристаллографические данные и результаты уточнения структуры 1 приведены в табл. 1, длины связей и валентные углы – в табл. 2.

Таблица 1

Кристаллографические данные, параметры эксперимента и уточнения структуры 1

Параметр	1
Стехиометрическая формула	C 87 H 73 N 2 O 8 Sb 2
М	1517,99
Сингония	Моноклинная
Пространственная группа	С 2/ с
a , Å	40,68(2),
b , Å	10,492(5),
c, Å	36,395(17)
β, град.	100,30(2)
V , Å3	15283(13)
Z	8
ρ выч , г/см3	1,218
µ , мм–1	0,758
F (000)	5696,0
Размер кристалла, мм	0,34 × 0,13 × 0,13
Диапазон сбора данных по 2 θ , град.	5,68–54,3
Диапазон индексов	–48 ≤ h ≤ 52, –13 ≤ k ≤ 13, –46 ≤ l ≤ 46
Число измеренных рефлексов	203363
Чисто независимых рефлексов	16863
R int	0,1223
GOOF	1,075
Число параметров	813
R -факторы по I > 2 σ ( I )	R 1 = 0,0688, wR 2 = 0,1793
R -факторы по всем рефлексам	R 1 = 0,1397, wR 2 = 0,2136
Остаточная электронная плотность (max/min), e /A3	1,31/–0,57

Таблица 2

Длины связей и валентные углы в структуре 1

Связь	d , Å	Угол	ω, град.
Sb1–O1	2,235(4)	C11‒Sb1‒C31	114,3(3)
Sb1–C11	2,103(7)	C11‒Sb1‒C21	126,0(3)
Sb1–C31	2,123(7)	C1‒Sb1‒O1	173,7(2)
Sb1–C1	2,184(7)	C21‒Sb1‒C31	117,3(3)
Sb1–C21	2,113(7)	C31‒Sb1‒O1	81,4(2)
Sb2–O5	2,257(4)	C21‒Sb1‒C1	96,3(3)

Окончание табл. 2

Связь	d , Å	Угол	ω, град.
Sb2–C71	2,106(6)	C71‒Sb2‒C51	112,7(2)
Sb2–C51	2,114(6)	C71‒Sb2‒C61	125,8(2)
Sb2–C61	2,111(6)	C61‒Sb2‒C51	118,6(3)
Sb2–C41	2,155(6)	C41‒Sb2‒O5	179,0(2)
O1‒C117	1,286(7)	C117‒O1‒Sb1	123,9(4)
N1‒C118	1,341(7)	C118‒N1‒C121	126,4(5)
N1‒C121	1,427(8)	C97‒O5‒Sb2	120,1(4)
O3–C118	1,224(7)	C98‒N2‒C101	127,9(5)
O2–C117	1,229(7)	O2‒C117‒C111	121,5(5)
O5–C97	1,288(7)	N1‒C118‒C112	115,7(5)
O6–C98	2,227(7)	O3‒C118‒N1	124,4(6)
O7–C98	1,215(8)	O3‒C118‒C112	119,4(6)
N2–C98	1,345(8)	C122‒C121‒N1	117,4(6)
N2–C98	1,345(8)	O4‒C124‒C125	115,1(7)

Обсуждение результатов

Известно, что N -(4-метоксифенил)фталамовая кислота имеет в своем составе несколько потенциальных координирующих центров, которыми являются атомы с неподеленными элктрон-ными парами (атомы кислорода и азота), способными вступать в дополнительные взаимодействия с атомом металла. Нами установлено, что реакция указанной кислоты с пентафенилсурьмой приводит к образованию с выходом 86 % N -(4-метоксифенил)фталамата тетрафенилсурьмы, кристаллизующегося из смеси бензол – октан (1:2 объемн.) в виде сольвата Ph 4 SbOC(O)C 6 H 4 [2-C(O)NHC 6 H 4 (OMe-4)]·1½PhH ( 1 ). Кристаллы 1 хорошо растворимы в аренах, хлороформе, четыреххлористом углероде и нерастворимы в алканах.

В ИК-спектре комплекса 1 присутствует характерная полоса поглощения средней интенсивности при 3061 см^-1, отвечающая валентным колебаниям связей C_Ar–H, и полоса валентных колебаний углеродного скелета ароматических фрагментов в области 1590 см^–1 [31]. Интенсивная полоса поглощения при 1662 см^–1, соответствующая валентным колебаниям связи С=O, смещена в низковолновую область, по сравнению с аналогичной полосой в ИК-спектре N -(4-метоксифенил)фталамовой кислоты (1706 см^-1). Колебания связей Sb - C характеризуются полосой при 447 см ^{- 1}.

Из данных РСА следует, что в ячейке присутствуют две кристаллогрфически независимых молекулы а и б, геометрические параметры которых различаются. Атомы Sb(1) и Sb(2) имеют координацию искаженной тригональной бипирамиды с фенильными заместителями в экваториальной плоскости и атомом кислорода карбоксильного лиганда в аксиальном положении (см. рисунок). Об искажении координации свидетельствуют значения валентных углов при атоме сурьмы, которые отклоняются от теоретических. Так, аксиальные углы C(1)Sb(1)O(1) и C(41)Sb(2)O(5) равны 173,7(2) и 179,0(2)°. Суммы углов CSb(1)C и CSb(2)С в экваториальных плоскостях составляют 357,6(3) и 357,1(2)°. Атомы Sb(1) и Sb(2) выходят из соответствующих экваториальных плоскостей в сторону аксиального атома углерода на 0,189 и 0,205 Å, что сопровождается увеличением углов Сакс.SbCэкв. по сравнению с 90° (93,0(3)°, 96,1(2)°, 96,3(3)° при ато- ме Sb(1); 93,7(3)°, 95,8(2)°, 97,5(3)° при атоме Sb(2)) и уменьшением углов ОSbCэкв по сравнению с этим значением (81,4(2)°, 83,9(2)°, 88,7(2)°; 81,5(2)°, 84,5(2)°, 86,9(2)° в молекулах а, б соответственно).

Общий вид одной из двух молекул комплекса 1

(атомы водорода и молекулы сольватного бензола не показаны)

В молекулах 1 а , б имеет место удлинение аксиальных связей Sb - C (2,184(7); 2,155(6) А) по сравнению с экваториальными (2,103(7) - 2,123(7) А; 2,106(6) - 2,114(6) А), что характерно для соединений типа Ar₄SbX с пентакоординированным атомом металла. Связи Sb(1) - O(1) и Sb(2) - O(5) равны 2,235(4) и 2,257(4) А. Карбоксилатный лиганд проявляет анизобидентатный характер связывания, поскольку расстояния между центральным атомом и карбонильным атомом кислорода (Sb(1)∙∙∙O(2) 3,337(3) Å, Sb(2)∙∙∙O(6) 3,259(3) Å) значительно короче суммы ван-дер-ваальсовых радиусов указанных атомов (3,58 Å [32]).

Расстояния С - О в карбоксильных группах (1,287(7) и 1,229(7) А в 1 а и 1,288(7) и 1,227(7) А в 1 б ) свидетельствуют об отсутствии перераспределения электронной плотности, при этом значение длины связи С=О практически совпадает с таковой в карбонильной группе (1,224(7) Å в 1 а и 1, 215(8) А в 1 б ). Валентные углы в карбоксильных группах ОСО равны 124,0(6) ° и 125,0(5) ° в 1 а и 1 б соответственно.

В остатке кислоты (молекула а ) угол между плоскостями бензольных колец [С(111) - С(116)] и [С(121) - С(166)] составляет 78,09 ° , плоскость карбоксильной группы [О(1)С(117)О(2)] образует с плоскостью [С(111) - С(116)] угол 49,73 ° , торсионный угол H(1)N(1)C(118)O(3) равен - 178,4 ° (аналогичные параметры для молекулы б : 72,97 ° , 47,87 ° , 173,3 ° ).

Молекулы а и б образуют димеры посредством водородных связей N(1) - H(1)-^O(6) (расстояния H(1)-O(6) 2,15 А, N(1)-O(6) 2,928(4) А) и N(2) - H(2)-O(2) (расстояния H(2)-O(2) 2,05 А, N(2)^-O(2) 2,905(4) А), которые за счет слабых взаимодействий С - Н-^ п -типа формируют трехмерную структуру.

Отметим, что атомы кислорода метокси- и амидо-групп не участвуют в образовании внутри-и межмолекулярных связей.

Координационные соединения и, в частности, координационные соединения сурьмы(V) представляют определенный интерес с позиции исследования биологического действия [33]. В связи с этим нами был проведен расчет in silico ряда параметров ADMET и соответствия критериям пероральной биодоступности для соединения 1 и исходной N -(4-метоксифенил)фталамовой кислоты 4-MeOPhtCO₂H. Анализ комплекса 1 и исходной N -(4-метоксифенил)фталамовой кислоты 4-MeOPhtCO₂H на соответствие «правилу пяти» Липински (молекулярная масса (MW) ≤ 500, сlogP ≤ 5,0 ; TPSA ≤ 140 Ų, число Н-акцепторов ≤ 10,

Н-доноров ≤ 5) [34 - 36] произведен с использованием программного пакета OSIRIS Property Explorer [37]. Были рассчитаны следующие параметры: сlogP (логарифм коэффициента распределения между н -октанолом и водой log(С octanol /С water ), растворимость (logS), площадь топологической полярной поверхности (Topological Polar Surface Area, TPSA), ряд токсикологических характеристик – рисков побочных эффектов (мутагенные, онкогенные, репродуктивные эффекты), параметр сходства с известными лекарственными препаратами (drug-likeness), а также общая оценка фармакологического потенциала (drug score). Полученные расчетные данные представлены в табл. 3. Как следует из приведенных в табл. 3 данных, комплексное соединение 1 не обладает привлекательными с позиций биоскрининга физико-химическими параметрами, и соответствует критериям Липински только по параметру TPSA. Для соединения прогнозируется чрезмерная липофильность (сlogP >> 5,0), высокие риски токсических эффектов в сочетании с низкой растворимостью в воде (менее 1·10 ^{- 6} моль/л), что по итогу реализуется в низких оценках drug-likeness и drug score. Напротив, исходный лиганд, N -(4-метоксифенил)фталамовая кислота, прогнозируемо обнаруживает более привлекательный профиль потенциальной биологической активности, и в целом соответствует критериям Липински, что указывает на перспективность дальнейшего скрининга в ряду фталамовых кислот. За счет формального соответствия критериям биодоступности и прогнозируемой низкой токсичности оценка drug score достаточна высока и составляет 0,45.

Таблица 3

Риски токсичности и физико-химические параметры соединения 1 и 4-MeOPhtCO 2 H, спрогнозированные с помощью программного сервиса OSIRIS Property Explorer

Соединение	Риск токсичности*				Физико-химические параметры
	А	В	С	D	с log P	log S	MW	TPSA	Drug likeness	Drug Score
1	+	±	±	±	7,83	- 6,44	699	64,6	- 7,57	0,03
4-MeOPhtCO 2 H	–	–	–	–	2,22	- 3,16	271	75,6	- 3,42	0,45

*Знаком (–) обозначено прогнозируемое отсутствие токсичности, (±) – умеренный риск эффекта, (+) высокий риск токсического эффекта. A – мутагенность, B – канцерогенность, С – раздражающее действие, D – репродуктивные эффекты.

Выводы

Установлено, что N -(4-метоксифенил)фталамовая кислота дефенилирует пентафенилсурьму в бензоле с образованием N -(4-метоксифенил)фталамата тетрафенилсурьмы (86 %), кристаллизующегося из смеси бензол – октан в виде сольвата Ph 4 SbOC(O)C 6 H 4 [2-C(O)NHC 6 H 4 (OMe-4)]·1½PhH ( 1 ). В молекулах 1 атом сурьмы имеет координацию искаженной тригональной бипирамиды, карбоксильная группа проявляет анизобидентатные свойства, координируясь на центральный атом крайне асимметрично (отношения длин связей Sb - О и Sb ⋅⋅⋅ О равны 1,5 и 1,44 в двух типах кристаллографически независимых молекул). В кристалле имеют место межмолекулярные водородные связи N - H∙∙∙O, формируемые имино-группой и карбонильным кислородом карбоксильной группы. Атомы кислорода метокси- и амидо-групп не участвует в образовании внутри- и межмолекулярных связей. Расчет in silico соответствия критериям пероральной биодоступности для соединения 1 указывает на отсутствие перспектив для исследования данного комплексного соединения как потенциально биоактивной молекулы с приемлемыми параметрами биодоступности, тогда как исходная N -(4-метоксифенил)фталамовая кислота представляет интерес как потенциальный кандидат для скрининга.