Взаимосвязь аллельного полиморфизма генов ферментов фолатного и метионинового метаболических циклов и эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой



С.П. Свитина, Ю.С. Дрижун, Ж.Ю. Сидорова, И.И. Кострома, С.В. Грицаев, С.И. Капустин

ВЗАИМОСВЯЗЬ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ ФОЛАТНОГО И МЕТИОНИНОВОГО МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЦИКЛОВ И ЭФФЕКТИВНОСТИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

ФГБУ “Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России”, Санкт-Петербург, Россия

Введение : Множественная миелома (ММ) — распространенная форма гемобластозов, которая характеризуется неконтролируемой пролиферацией клональных плазматических клеток, продуцирующих патологический иммуноглобулин. Несмотря на появление новых лекарственных препаратов, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) не утратила свое место в лечении больных ММ, а поиски новых прогностических критериев её эффективности, безусловно, представляют немалый интерес для исследователей. Мутации в генах ферментов фолатного и метионинового метаболических циклов способствуют формированию дефицита метаболически активных форм фолиевой кислоты, блокируют превращение гомоцистеина в метионин, тем самым вызывая накопление гомоцистеина в организме. Высокий уровень этого метаболита приводит к окислительному стрессу. В то же время, накопление гомоцистеина способствует повышению уровня некоторых цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-α, интерлейкина 6 и 1β (ИЛ6 и ИЛ1β). На сегодняшний день значение цитокинов в регуляция гемопоэза и иммунного ответа при ММ сложно переоценить. Повышенная продукция ИЛ1β влияет на диссеминацию опухолевых клеток и их контакт с клетками стромы, сосудами, в то время как высокий уровень интерлейкина 6 выявляется при прогрессии заболевания. Последний действует как фактор роста для многих клеточных линий миеломы, способствует пролиферации и выживанию плазматических клеток. Более высокий уровень ИЛ6 связывают с поздней стадией заболевания и менее благоприятным прогнозом.

Цель . Изучить взаимосвязь частоты встречаемости (ЧВ) аллелей и генотипов основных ферментов фолатного и метионинового метаболических циклов с выбранным критерием эффективности аутоТГСК у больных ММ.

Материалы и методы . Было обследовано 68 больных ММ (28 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 38 до 69 лет, всем пациентам была проведена аутоТГСК. В зависимости от количества

CD34+ клеток, заготовленных в день первого сеанса лейкоци-тафереза, пациенты были разделены на две группы. В первую группу вошли 39 пациентов с количеством клеток выше субоптимального (для проведения аутоТГСК) уровня: 2,5х106/ кг. Вторая группа включала в себя 29 больных, у которых число заготовленных клеток было ниже 2,5х106/кг. Идентификацию полиморфизма генов метилентетрагидрофолат редуктазы (МТHFR, С677Т и A1298C), метионин синтазы (MS, A2756G), редуктазы метионин синтазы (MTRR, A66G) и метилентетрагидрофолат дегидрогеназы (MTHFD, G1958A) осуществляли методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом. Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы GraphPad Prism 5.0. Различия в распределении аллелей и генотипов оценивались с помощью точного критерия Фишера.

Результаты. В первой группе среди пациентов с «нормальным» генотипом 677СС гена МТHFR был обнаружен лишь 1 пациент с «мутантным» генотипом 66GG гена MTRR, тогда как, в соответствующей группе у пациентов с низким количеством CD34+ клеток доля носителей мутантного генотипа 66GG гена MTRR была значительно выше (5,9% против 31,3% соответственно, OR=7,3; 95%CI: 0,7-71; p=0,085). Кроме того, в группе больных с количеством клеток ниже субоптимального уровня зафиксировано двукратное увеличение ЧВ «мутантного» генотипа 677ТТ гена МТHFR (10,3% против 5,1% в группе с количеством CD34+ клеток выше 2,5х106/кг; OR=2,13; 95%CI: 0,3-13,7; p=0,16)

Выводы. Аллельный полиморфизм генов МТHFR (С677Т) и MTRR (A66G) может оказывать влияние на эффективность заготовки CD34+ клеток в результате первого сеанса лейкоци-тафереза. Для уточнения значимости вариантов указанных генов в прогнозировании эффекта противомиеломной терапии необходимы дальнейшие исследования с расширением группы больных.