Взаимосвязь экспрессии β1- и β2-адренорецепторов с фиброзным ремоделированием миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией

Хроническая ишемическая болезнь сердца (ИБС) сопровождается прогрессирующим структурным и функциональным ремоделированием миокарда, формирующимся на фоне стойкой ишемии, нейрогуморальной активации и нарушений внутриклеточных сигнальных путей, определяющих развитие хронической сердечной недостаточности [1, 2]. Одним из ключевых патофизиологических механизмов данного процесса является длительная гиперактивация симпатической нервной системы с формированием хронической гиперкатехоламинемии, приводящей к перестройке адренергической регуляции в клетках миокарда [2–4]. Современные экспериментальные и клинические исследования демонстрируют, что хроническая катехоламинергическая стимуляция сопровождается снижением чувствительности и активности β1-адренорецепторов, а также функциональными изменениями β2-адренорецепторной сигнализации, что способствует прогрессирующему структурному ремоделированию миокарда и развитию сердечной недостаточности [1, 3–5].

Отечественные клинико-морфологические исследования подтверждают, что параметры адренореактивности β1-адренорецепторов в миокарде человека при ИБС тесно связаны со структурно-функциональными характеристиками сердца и отражают вклад адренергической ди-срегуляции в процессы ремоделирования [6]. На уровне клеточной сигнализации хроническая адренергическая стимуляция ассоциирована со снижением экспрессии β1-адренорецепторов (ADRB1) и функциональной деактивацией β2-адренорецепторов (ADRB2) [1, 7]. Изначально данные изменения носят адаптивный характер и направлены на ограничение токсического воздействия избытка катехоламинов за счет снижения чрезмерной Gs-опосредованной активации внутриклеточных сигнальных каскадов. По мере прогрессирования заболевания компенсаторные механизмы истощаются, что сопровождается снижением сократительной функции миокарда, нарушением энергетического метаболизма кардиомиоцитов и активацией процессов структурного ремоделирования, включая формирование миокардиального фиброза [1, 3, 7]. ADRB1 традиционно рассматриваются в контексте регуляции инотропной функции и кальциевого гомеостаза кардиомиоцитов, а утрата ADRB1-опосредо-ванной сигнализации в условиях хронической ишемии ассоциирована с углублением энергетического дефицита и снижением адаптационного потенциала миокарда [3, 7].

В отличие от ADRB1, ADRB2 играют более комплексную роль в процессах ремоделирования сердца. Они экспрессируются не только в кардиомиоцитах, но и в миокардиальных фибробластах, эндотелиальных и воспалительных клетках, тем самым принимая участие в регуляции межклеточных взаимодействий, воспалительного ответа и фиброгенеза [1, 8]. Ослабление ADRB2-опосре-дованной сигнализации сопровождается утратой антифи-бротического контроля и активацией профибротических каскадов, включая путь TGF-β1/Smad, что способствует прогрессированию фиброза миокарда и неблагоприятному структурному ремоделированию сердца [8, 9].

Сочетание ИБС с артериальной гипертензией (АГ) представляет значительный клинический интерес и характеризуется более выраженной нейрогуморальной активацией с гиперсимпатикотонией, что в совокупности с хроническим возрастанием пред- и постнагрузки определяет ускоренное прогрессирование ремоделирования миокарда. В ряде клинических ситуаций именно АГ ассоциирована с выраженными маркерами фиброза и изменениями геометрии левого желудочка [10–12]. В этих условиях адренергическая регуляция может не только усиливаться сама по себе, но и приобретать иные, в том числе гистотопографические проявления, что делает АГ потенциально важным клиническим модификатором структурных изменений миокарда. Использование ткани ушка правого предсердия с целью патоморфологиче-ского исследования обусловлено возможностью безопасного получения репрезентативного миокардиального материала в стандартных клинических условиях. Ранее было показано, что морфологические и транскриптомные характеристики этой зоны отражают ключевые процессы ремоделирования миокарда в целом при ИБС [13].

Несмотря на накопленные данные о роли β-адренер-гической сигнализации в процессах ремоделирования миокарда, детальные патоморфологические исследования, анализирующие связь экспрессии β1- и β2-адре-норецепторов с конкретными топографическими паттернами фиброза в клиническом материале человека, практически отсутствуют. В частности, остается неясным, ассоциированы ли изменения экспрессии отдельных подтипов рецепторов с преимущественным вовлечением в патологический процесс определенных слоев миокарда. Кроме того, влияние АГ как клинического модификатора топографии фиброзной перестройки при ИБС в контексте адренергической регуляции ранее системно не анализировалось.

Цель настоящего пилотного исследования: морфологический анализ взаимосвязи между особенностями экспрессии β1- и β2-адренорецепторов в кардиомиоцитах, оцененной с помощью иммуногистохимического метода, и паттернами миокардиального фиброза у пациентов с хронической ИБС с учетом влияния АГ как клинического модификатора.

Материал и методы

Дизайн исследования и характеристика пациентов

В исследование были включены 29 пациентов со стабильной ИБС, которым выполнялось плановое аортокоронарное шунтирование в НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Средний возраст пациентов составил 64,2 ± 7,0 года. В зависимости от наличия АГ пациенты были разделены на две группы: с ИБС (n = 17) и с ИБС в сочетании с АГ (n = 12). Диагноз АГ устанавливался на основании клинических данных и анамнеза с учетом наличия повышенных значений артериального давления и про- водимой антигипертензивной терапии. При этом объективная верификация уровня артериального давления, а также оценка поражения органов-мишеней в рамках настоящего исследования не проводились. Все пациенты также получали стандартную медикаментозную терапию ИБС, включая β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II. Частота назначения β-адре-ноблокаторов не различалась между группами. Влияние проводимой терапии на изучаемые параметры не анализировали, а приверженность к лечению оценивали по данным опроса, что следует считать ограничением настоящего исследования.

Исследуемые группы пациентов с изолированной ИБС и ИБС в сочетании с АГ были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела и частоте встречаемости ожирения. Не было отмечено статистически значимых различий в распространенности дислипидемии между группами больных, что указывает на сопоставимый профиль основных сердечно-сосудистых факторов риска. Статистически значимые различия были выявлены по показателям, ассоциированным с нарушением углеводного обмена: так, частота сахарного диабета 2-го типа в группе пациентов с ИБС в сочетании с АГ была значительно выше по сравнению с группой без АГ (67 против 29%, p = 0,03). Также в этой группе наблюдались более высокие значения уровня базальной гликемии (7,6 ± 3,1 против 5,8 ± 1,1 ммоль/л; p = 0,015), что указывает на более выраженные метаболические нарушения у пациентов с сочетанной патологией, что, вероятно, может вносить дополнительный вклад в процессы фиброзного ремоделирования миокарда. Основные клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1 . Клиническая характеристика исследуемых групп

Table 1 . Clinical characteristics of the study cohorts

Показатель	Вся выборка, n = 29	ИБС, n = 17	ИБС+АГ, n = 12	р
Возраст, лет, M ± SD	64,2 ± 7,0	63,5 ± 7,3	65,2 ± 6,7	0,27
Мужчины n ,%	25 (83)	16 (82)	10 (83)	0,8
Индекс массы тела, кг/м2	30,0 ± 4,5	29,7 ± 5,1	30,3 ± 3,9	0,36
Общее ожирение, n (%)	12 (41)	7 (41)	5 (42)	0,8
Дислипидемия, n (%)	24 (82)	14 (82)	10 (83)	0,8
Сахарный диабет 2-го типа, n (%)	13 (44)	5 (29)	8 (67)	0,03
Базальная гликемия, ммоль/л, M ± SD	6,5 ± 2,3	5,8 ± 1,1	7,6 ± 3,1	0,015

Забор и обработка материала для исследования

Интраоперационно производили забор фрагментов ушка правого предсердия. Тканевые образцы фиксировали в 10% забуференном нейтральном формалине в течение 24 ч с последующей стандартной гистологической проводкой и заливкой в парафин. Серийные срезы толщиной 2–3 мкм изготавливали с использованием ротационного микротома (Leica Biosystems, Германия).

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование

Для выявления и оценки выраженности фиброза гистологические препараты окрашивали по методу Ван Гизона (БиоВитрум, Россия) в соответствии со стандартным протоколом производителя. Анализировали наличие, процент и локализацию зрелой соединительной ткани. По локализации выделяли субэндокардиальный, интерстициальный, периваскулярный и субэпикардиальный паттерны фиброза. Выраженность каждого паттерна оценивали полуколичественно по трехбалльной шкале: 1 балл – низкая степень соответствовала наличию очаговых тонких прослоек соединительной ткани без деформации архитектуры миокарда, 2 балла – умеренная степень характеризовалась более протяженными зонами фиброза с частичной дезорганизацией мышечных пучков, 3 балла – высокая степень сопровождалась формированием фиброзных участков с выраженной перестройкой гистоархитектоники миокарда. Процент фиброза устанавливали с помощью анализа сканированных гистологических препаратов с использованием программы Aperio ImageScope (Leica Biosystems, Германия). Площадь коллагеновых волокон фиброзной ткани, окрашенных по Ван

Гизону, рассчитывали в пределах анализируемого участка миокарда без учета эпикардиальной жировой ткани. Результат выражали в процентах от общей площади миокарда в срезах.

Иммуногистохимическое исследование проводили с применением кроличьих поликлональных антител к ADRB1 (Huabio, Китай)1 и кроличьих моноклональных антител к ADRB2 (клон EPR707(N), Abcam, Великобритания) [14] на автоматизированном иммуностейнере Leica BOND-MAX (Leica Biosystems, Германия). Оценивали наличие окрашивания и процент кардиомиоцитов, экспрессирующих рецепторы. Специфичность иммуногистохимической реакции контролировали с использованием отрицательных контролей без первичного антитела. Характер распределения окрашивания сопоставляли с типичной локализацией β-адренорецепторов в кардиомиоцитах. Интерпретацию результатов проводили с учетом мембранной и цитоплазматической визуализации рецепторов при фиксации формалином. Интенсивность окрашивания определяли визуально и оценивали по трехбалльной шкале: 1 балл (низкая) – слабое разбросанное окрашивание кардиомиоцитов, 2 балла (умеренная) – окрашивание средней степени выраженности, 3 балла (выраженная) – яркое интенсивное окрашивание большинства клеток [15, 16]. Распределение окрашивания характеризовали как гомогенное при наличии диффузной позитивной реакции большинства кардиомиоцитов или как гетерогенное – в случае фокальной положительной реакции в клетках [17]. Оценку морфологических изменений и иммуногистохимического окрашивания выполняли в «слепом режиме» (без знания клинических данных пациентов) на изображениях, полученных с помощью циф- рового гистосканера Leica Aperio AT2 (Leica Biosystems, Германия). Дополнительно оценивали наличие и характер воспалительной инфильтрации миокарда.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программного пакета STATISTICA 12 (StatSoft Inc., США). Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения ( M ± SD ) при распределении, близком к нормальному. Категориальные показатели представлены абсолютными ( n ) и относительными (%) частотами. Для сравнения количественных показателей в двух независимых группах применяли t -критерий Стьюдента. Сравнение категориальных показателей в группах проводили с использованием точного критерия Фишера. Связь между интенсивностью экспрессии β-адренорецепторов и выраженностью паттернов фиброза анализировали с использованием коэффициента корреляции Спирмена (ρ) с учетом порядкового характера переменных. В регрессионные логит-модели пропорциональных шансов включали интенсивность экспрессии соответствующего рецептора и наличие АГ как клинического ковариата. Эффекты представлены в виде отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (95% CI OR). Допущений о пропорциональности шансов в модели не выявлено. В связи с пилотным характером исследования и ограниченным объемом выборки коррекция на множественные сравнения не проводилась, полученные результаты следует интерпретировать как клинические гипотезы. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез составлял 0,05.

Результаты

Характеристика миокардиального фиброза

Фиброз миокарда различной степени выраженности был обнаружен у всех включенных в исследование пациентов, что соответствует тяжести хронической ишемии миокарда и подтверждает показания к хирургической реваскуляризации. Учитывая ограниченный объем выборки, анализ распределения фиброзных паттернов носил преимущественно описательный характер. Средний процент фиброзной ткани в образцах ушка правого предсердия был достаточно высоким и составил 59,5 ± 16,7%. Морфологически были выявлены различные паттерны фиброза, включая субэндокардиальный, интерстициальный, периваскулярный и субэпикардиальный. При сравнительном анализе групп не было обнаружено статистически значимых различий по доле пациентов с наличием тех или иных паттернов фиброза. Что касается интенсивности фиброза, то его распределение в миокарде между группами пациентов с изолированной ИБС и ИБС в сочетании с АГ отличалось незначительно (табл. 2). В субэндокардиальном слое преобладали случаи низкой и умеренной интенсивности фиброза в обеих группах без достоверной разницы между пациентами с ИБС и ИБС + АГ (p = 0,382). Интерстициальный и периваскулярный фиброз в обеих группах преимущественно характеризовались умеренной выраженностью без статистически значимых межгрупповых различий (p > 0,05). Значимые различия были выявлены лишь для субэпикардиального фиброза: у пациентов с изолированной ИБС в 94% случаев он имел высокую интенсивность, тогда как при сочетании с АГ высокая и умеренная интенсивность отмечались с одинаковой частотой (50 и 50% соответственно; p = 0,008).

Экспрессия ADRB1 и ADRB2 в кардиомиоцитах

Параметры экспрессии β-адренорецепторов в кардиомиоцитах оценивали по доле позитивно окрашенных клеток, интенсивности и характеру окрашивания. Экспрессия ADRB1 была выявлена у 94,1% пациентов группы с изолированной ИБС и у 100% пациентов с ИБС + АГ ( p = 1,000). Средний процент позитивно окрашенных кардиомиоцитов статистически значимо не различался между группами (58,8 ± 32,5 против 63,2 ± 34,0%, p = 0,722) (табл. 3). Интенсивность окрашивания с антителами к ADRB1 варьировала от низкой до выраженной, при этом в обеих группах пациентов преобладали низкая и умеренная интенсивность, а межгрупповых различий по этому показателю обнаружено не было. Характер окрашивания ADRB1 также был сходен в обеих группах (гетерогенный тип – у 81,2% пациентов с ИБС против 58,3% – у пациентов с ИБС + АГ, p = 0,231).

Позитивная экспрессия ADRB2 в кардиомиоцитах была выявлена у 82,4% пациентов с изолированной ИБС и у 91,7% в группе с ИБС + АГ ( p = 0,622). Процент позитивных кардиомиоцитов был схожим между группами (50,8 ± 34,7 против 58,7 ± 33,1%, p = 0,363). Чаще регистрировалась низкая или умеренная интенсивность окрашивания с антителами к ADRB2 в обеих группах, высокую интенсивность регистрировали лишь единично в группе пациентов с ИБС + АГ, статистически значимого различия установлено не было.

Таблица 2 . Интенсивность и локализация миокардиального фиброза

Table 2 . Intensity and localization of myocardial fibrosis

Паттерн фиброза	Интенсивность	ИБС, n (%)	ИБС + АГ, n (%)	p
Субэндокардиальный	Низкая	7 (41,2)	5 (41,7)	0,382
	Умеренная	7 (41,2)	1 (8,3)
	Высокая	3 (17,6)	6 (50,0)
Интерстициальный	Низкая	6 (35,3)	3 (25,0)	0,715
	Умеренная	8 (47,1)	7 (58,3)
	Высокая	3 (17,6)	2 (16,7)
Периваскулярный	Низкая	4 (23,5)	0 (0,0)	0,092
	Умеренная	11 (64,7)	9 (75,0)
	Высокая	2 (11,8)	3 (25,0)
Субэпикардиальный	Низкая	0 (0,0)	0 (0,0)	0,008
	Средняя	1 (5,9)	6 (50,0)
	Высокая	16 (94,1)	6 (50,0)

Таблица 3 . Экспрессия ADRB1 и ADRB2 в кардиомиоцитах

Table 3 . ADRB1 and ADRB2 expression in cardiomyocytes

Показатель	ИБС	ИБС + АГ	p
ADRB1, наличие, n (%)	16 (94,1)	12 (100)	1,000
ADRB1, % экспрессии ( M ± SD )	58,8 ± 32,5	63,2 ± 34,0	0,722
ADRB2, наличие, n (%)	14 (82,4)	11 (91,7)	0,622
ADRB2, % экспрессии ( M ± SD )	50,8 ± 34,7	58,7 ± 33,1	0,363

Ассоциация экспрессии β-адренорецепторов с паттернами фиброза

В объединенной выборке было установлено, что снижение интенсивности экспрессии ADRB1 в кардиомиоцитах ассоциировано с более высокой степенью субэндокардиального фиброза ( ρ = -0,49; p = 0,007). При включении интенсивности экспрессии ADRB1 и переменной АГ в модель пропорциональных шансов выявленная ассоциация сохранялась (OR = 0,17; 95% CI 0,04–0,69; p = 0,014), что указывает на ее независимый характер. Для ADRB2 была выявлена умеренная отрицательная корреляция между интенсивностью экспрессии и выраженностью субэпикардиального фиброза ( ρ = -0,43; p = 0,020). Однако после учета наличия АГ статистическая значимость снижалась (OR = 0,20; 95% CI 0,03–1,17; p = 0,074), что свидетельствует о частичном влиянии клинического фенотипа на наблюдаемую зависимость (табл. 4).

В совокупности полученные данные указывают на преимущественную связь снижения интенсивности экспрессии ADRB1 с субэндокардиальной локализацией фиброзной перестройки, что отражает специфическое морфофункциональное направление ремоделирования миокарда. Влияние ADRB2 на субэпикардиальный фиброз носит менее устойчивый характер и, вероятно, частично определяется клиническими особенностями, прежде всего наличием АГ.

Лимфоцитарная инфильтрация в миокарде выявлялась у части пациентов и не демонстрировала взаимосвязи ни с параметрами экспрессии β-адренорецепторов, ни с выраженностью фиброза ( p > 0,05).

Иммуногистохимическая реакция с антителами к ADRB1 и ADRB2 характеризовалась мембранно-цитоплазматическим типом окрашивания кардиомиоцитов с вариабельной интенсивностью и характером экспрессии. Примеры типичной гомогенной и гетерогенной экспрессии ADRB1 и ADRB2, а также соответствующие паттерны фиброзных изменений представлены на микрофотографиях (рис. 1, 2).

Обсуждение

Полученные результаты подтверждают значимую роль адренергической регуляции в процессах фиброзного ремоделирования миокарда при хронической ИБС и позволяют детализировать вклад отдельных подтипов β-адренорецепторов в формирование различных морфологических паттернов фиброза. Наиболее устойчивой оказалась связь между снижением интенсивности экспрессии ADRB1 в кардиомиоцитах и выраженностью субэндокардиального фиброза. Эта ассоциация сохранялась после учета наличия или отсутствия АГ, что указывает на ее независимый характер. Субэндокардиальный слой миокарда представляет собой зону наибольшей метаболической и ишемической уязвимости, при этом он подвергается максимальной систолической компрессии и характеризуется более ограниченным перфузионным резервом. В этих условиях β1-адренергическая стимуляция играет ключевую роль в поддержании сократительной функции и энергетического гомеостаза кардиомиоцитов. Снижение экспрессии ADRB1 может быть связано с ослаблением компенсаторной β1-опосредованной сигнализации в условиях хронической ишемии, что морфологически проявляется усилением субэндокардиальной фиброзной перестройки. Таким образом, выявленная ассоциация демонстрирует преимущественно ишемически опосредованный механизм ремоделирования.

В объединенной выборке интенсивность экспрессии ADRB2 демонстрировала отрицательную корреляцию с выраженностью субэпикардиального фиброза. Однако после включения АГ в регрессионную модель ассоциация утрачивала статистическую значимость, что указывает на вклад клинического фенотипа в формирование данной зависимости. Таким образом, связь ADRB2 с субэпикардиальным ремоделированием не носит независимого характера и, вероятно, модифицируется гемодинамической нагрузкой. Особый интерес представляет различие в распределении субэпикардиального фиброза между группами пациентов с изолированной ИБС и с ИБС в сочетании с АГ. Наличие АГ было ассоциировано с перераспределением топографии фиброзной трансформации без существенного увеличения общего объема фиброза. Данный феномен может свидетельствовать в пользу концепции неоднородного, послойно организованного ремоделирования в ответ на сочетанное воздействие ишемической и гемодинамической нагрузки на различные слои миокарда. Важно отметить, что субэндокард характеризуется более выраженным градиентом перфузионного давления и максимальной систолической компрессией, что приводит к снижению коронарного резерва и повышенной уязвимости этого слоя к воздействию хронической ишемии, активирующей селективный фиброгенез и структурную перестройку миокарда. Следовательно, полученные данные позволяют предположить гипотезу о существовании двух направлений ремоделирования: субэндокардиального, которое в большей степени ассоциировано со снижением экспрессии ADRB1 и отражает преимущественно ишемический компонент повреждения кардиомиоцитов, и субэпикардиального – более чувствительного к гемодинамическим факторам варианта, демонстрирующего связь с особенностями β2-адренергической регуляции, модифицируемого наличием АГ. Следует отметить, что окончательное подтверждение данной гипотезы требует сопоставления с результатами визуализирующих методов, а также глубокого анализа клинических параметров ремоделирования.

Ограничения исследования

Среди ограничений исследования следует отметить сравнительно небольшой объем выборки, что снижает статистическую мощность анализа и ограничивает возможность включения дополнительных клинических модификаторов в многофакторные модели. В частности, несмотря на выявленные различия по частоте сахарного диабета 2-го типа между исследуемыми группами, данный фактор не включался в регрессионные модели в связи с риском их перегрузки и нестабильности оценок при

Таблица 4 . Ассоциация интенсивности экспрессии β1- и β2-АР с паттернами миокардиального фиброза

Table 4 . Association of β1- and β2-adrenergic receptor expression intensity with myocardial fibrosis patterns

Паттерн фиброза	Рецептор	ρ	p	OR	95% CI	p ( скорректированное) 0,014
Субэндокардиальный	ADRB1	–0,49	0,007	0,17	0,04–0,69
	ADRB2	–0,36	0,052	0,54	0,18–1,63	0,287
Субэпикардиальный	ADRB1	–0,32	0,095	–	–	–
	ADRB2	–0,43	0,020	0,20	0,03–1,17	0,074

Примечание: OR – отношение шансов в модели пропорциональных шансов, p – значение p после включения наличия АГ в регрессионную модель.

Рис. 1. Иммуногистохимическая реакция с антителами к β-АР.

A – мембранно-цитоплазматическая умеренная гомогенная экспрессия ADRB1 (указано стрелками). Масштабная линейка соответствует 60 мкм;

B – мембранно-цитоплазматическая слабая и умеренная гетерогенная экспрессия ADRB2 (указана стрелками). Масштабная линейка – 200 мкм Fig. 1. Immunohistochemical staining for β-adrenergic receptors in myocardial tissue.

A – Micrograph showing moderate, homogeneous membranous-cytoplasmic ADRB1 expression in cardiomyocytes, indicated by arrows. Scale bar – 60 µm;

B – Micrograph demonstrating weak to moderate, heterogeneous membranous-cytoplasmic ADRB2 expression in cardiomyocytes, indicated by arrows. Scale bar – 200 µm

Рис. 2. Паттерны миокардиального фиброза. А – субэндокардиальный фиброз; B – интерстициальный фиброз; C – периваскулярный фиброз;

D – субэпикардиальный фиброз. Окраска по Ван Гизону: коллагеновые волокна соединительной ткани окрашены в ярко-малиновый цвет (отмечено стрелками), кардиомиоциты – в желто-оранжевый цвет. Масштабная линейка – 300 мкм

Fig. 2. Histologic patterns of myocardial fibrosis. A – Subendocardial fibrosis; B – Interstitial fibrosis; C – Perivascular fibrosis; D – Subepicardial fibrosis. Van Gieson staining: collagen fibers are highlighted in bright crimson and indicated by arrows; cardiomyocytes appear yellow-orange. Scale bar – 300 µm

малом числе наблюдений. Следует также учитывать отсутствие рандомизации пациентов по проводимой терапии и сопутствующей патологии, что потенциально может оказывать влияние на морфологические параметры ремоделирования. Все пациенты получали β-адреноблока-торы и ингибиторы АПФ, что может рассматриваться как потенциальный фактор, способный влиять на уровень экспрессии β-адренорецепторов. Влияние проводимой терапии количественно не анализировалось, а оценка приверженности носила субъективный характер.

Материалом для исследования служило ушко правого предсердия, которое не является прямым эквивалентом миокарда левого желудочка. Предсердный миокард характеризуется несколько иными условиями гемодинамической нагрузки, что может ограничивать воспроизведение типичных для левого желудочка паттернов фиброзного ремоделирования. Это следует учитывать при интерпретации полученных результатов.

Оценка выраженности фиброза и интенсивности иммуногистохимического окрашивания проводилась по-луколичественным методом одним морфологом. Межнаблюдательная вариабельность и воспроизводимость оценок не анализировались, что может предполагать некоторую субъективность интерпретации. Таким образом, полученные результаты в большей степени носят гипотезообразующий характер, а их подтверждение требует дальнейших исследований с большим объемом выборки и контролем влияния сопутствующих факторов, включая воспаление, лекарственную терапию и сахарный диабет 2-го типа.

Заключение

Проведенное пилотное патогистологическое и иммуногистохимическое исследование на материале ушка правого предсердия, полученного во время аортокоронарного шунтирования, позволило оценить особенности адренергически-ассоциированной фиброзной перестройки миокарда in vivo в клиническом контексте хронической ИБС и АГ.

Показано, что снижение интенсивности экспрессии β1-адренорецепторов в кардиомиоцитах достоверно ассоциировано с большей выраженностью субэндокардиального фиброза и сохраняет статистическую значимость после учета наличия АГ. Данный результат указывает на независимую связь β1-опосредованной сигнализации с субэндокардиальным направлением ремоделирования и отражает повышенную уязвимость этого слоя миокарда в отношении длительной хронической ишемии. Для β2-а-дренорецепторов выявлена отрицательная корреляция с выраженностью субэпикардиального фиброза на уровне объединенного анализа, однако после учета наличия АГ статистическая значимость ослабевала. Это свидетельствует о менее устойчивом характере данной ассоциации и возможной роли гемодинамических факторов в формировании субэпикардиальной фиброзной трансформации миокарда.

АГ может потенциально рассматриваться как клинический модификатор топографии фиброзных изменений в миокарде. Полученные результаты позволяют предположить неоднородность процессов фиброзного ремоделирования в различных слоях миокарда при сочетанном воздействии ишемической и гемодинамической нагрузки. С учетом пилотного характера исследования и ограниченного объема выборки выявленные ассоциации следует рассматривать как гипотезообразующие. Их подтверждение требует дальнейших исследований с расширенной морфометрической и молекулярно-биологической валидацией, что может способствовать уточнению роли адренергических механизмов в патогенезе миокардиального фиброза и определению потенциальных мишеней для терапии хронической сочетанной сердечно-сосудистой патологии.