Взаимосвязь когнитивного статуса и параметров антисаккад у пациентов, страдающих шизофренией

Современные исследования биологических механизмов шизофрении невозможно представить без изучения когнитивных нарушений в процессе переработки поступающей информации у данной когорты пациентов. Когнитивные и нейроморфологические нарушения появляются еще на начальных этапах развития заболевания и со временем практически не изменяются, они присутствуют до появления позитивных симптомов шизофрении и пролонгируются в периоды ремиссии [1]. Относительная стабильность когнитивных нарушений по от- ношению к клиническим проявлениям шизофрении позволяет использовать результаты их оценки в качестве основы для изучения нейро-биологических механизмов болезненного процесса.

Когнитивные нарушения у пациентов, страдающих шизофренией, затрагивают все сферы высшей психической деятельности (восприятия и мышления): отмечается дефицит внимания и восприятия, слухового и зрительного гнозиса, организации разных видов памяти (рабочей, вербальной, автобиографической), сниженный исполнительский контроль и вигильность [2].

Со структурами мозга, которые функционально страдают при шизофрении, тесным образом связан нейрональный контроль глазодвигательных реакций (ГДР). Глазодвигательная система (ГДС), регулирующая эти реакции, представляет собой объединение сенсорных и контролирующих звеньев, определяющих положение глазных яблок в орбитах с целью перевода (саккады) или устойчивого удержания взора (фиксации) на объекте интереса [3]. В генерации произвольных саккад участвуют как стволовые структуры мозга, так и базальные ядра и кора [4, 5]. При выполнении антисаккад (переводе взгляда в противоположном направлении от стимульного материала) задействованы дополнительные сложные механизмы подавления рефлекторных ответов, генерируемых стволом мозга и лобным глазодвигательным полем (FEF). Эффективность выполнения теста антисаккад моделируется зрительным вниманием и согласуется с процессами когнитивного контроля.

Наиболее значимые дефицитарные изменения при шизофрении наблюдаются в коре мозга (лобные и височные доли), таламусе, амигдале и гиппокампе, их описание и анализ приводятся в ряде зарубежных исследований с применением различных методов нейровизуализации [6, 7]. Обсуждаются данные, что структуры, входящие в ГДС, непосредственно связаны с когнитивными функциями, страдающими при шизофрении [8, 9], что определяет характерные особенности при отклонениях характеристик глазодвигательных реакций, контролируемых данными структурами. В этом дискутируемом аспекте представляет интерес потенциальная роль ГДР в диагностике болезни, возможность их применения в качестве прогностического критерия эффективности лечения, в том числе психофармакотерапии. Поиск и описание типичных признаков ГДР могут стать основой для разработки доступного нейрофизиологического показателя, служащего информативным маркером состояния больного. Авторами из Японии ранее получен большой массив данных о нарушении ГДР при шизофрении [10], тем не менее мониторинг глазодвигательных нарушений, несмотря на реальные результаты и доказательства эффективности, еще не нашел широкого практического применения. Методологические подходы неоднозначны и пока не дают возможности составить всеобъемлющее представление и использовать данные знания в клинической практике.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявление особенностей антисаккадических реакций и определение взаимосвязи между когнитивным статусом и параметрами антисаккад у пациентов, страдающих шизофренией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализировать параметры антисаккад у больных шизофренией с учетом возраста, на основе корреляционного анализа параметров антисаккад и результатов когнитивных тестов идентифицировать клинико-динамические характеристики актуального психического состояния пациентов в зависимости от выраженности когнитивных нарушений при позитивной и негативной симптоматике.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на базе отделения биологической терапии психически больных, ФГБУ НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева.

Популяция исследования

Для проведения работы была сформирована исследовательская выборка (n=76) пациентов, которым был установлен диагноз параноидной шизофрении (F20.0) согласно диагностическим критериям МКБ-10. На момент исследования все пациенты находились в состоянии терапевтической ремиссии. Количество пациентов женского и мужского пола (n=44 и n=37) было практически идентичным. Средний возраст составлял 30,6 года. В основу возрастной периодизации в данном исследовании положены критерии, отражающие созревание и деградацию различных структур ЦНС: 20-29, 30-39, 40-49, 50-60 лет. Все пациенты получали медикаментозное лечение антипсихотиками второго поколения, назначаемое в стабильной дозировке на протяжении как минимум 8 месяцев.

Каждый участник подписал информированное добровольное согласие на участие в научном исследовании.

Видеоокулография

Регистрация зрительно-вызванных саккадических движений глаз проводилась методом видеоокулографии с использованием видеокамеры Sony HDR-PJ760. Видеоокулография проводилась монокулярным способом с предварительным определением ведущего глаза методом пробы Розенбаха. Частота регистрации составляла 50 Гц.

Стимульный материал предъявлялся в виде записи ролика с черной точкой на сером фоне, перемещающейся скачком от центра к периферии. Точка появлялась в центре поля и скачком перемещалась на периферию с появлением в одной из периферийных позиций: верх, вниз, влево или вправо. Время предъявления точек псевдослучайное, в диапазоне от 1500 до 2500 мс. Перемещение точки из центра на периферию повторяется 40 раз.

Перемещение точки по экрану соответствовало двум временным схемам, которые чередовались друг с другом: 1) Step: точка на периферии появляется сразу после исчезновения центральной точки; 2) Gap: точка на периферии появляется через 200 мс после исчезновения центральной точки. При помощи программы SonyVegasPro10 и оригинального программного обеспечения CV в каждом кадре находили координаты центра зрачка испытуемого относительно центра маркера. В соответствии с полученными координатами в программе MsExcel строили окулограммы. В дальнейшем в этой же программе проводили оценку качественных и количественных характеристик окулограммы.

Саккады, совершённые испытуемым, были поделены на следующие категории: 1) корректные антисаккады – направленные из центра на периферию, в противоположном направлении от перемещения стимульной точки, 2) некорректные саккады – направленные из центра на периферию, в направлении перемещения стимульной точки, считаются ошибкой, 3) корректирующие саккады – совершённые после некорректных, исправляющие совершённую ошибку, 4) возвратные саккады – совершённые с периферии на центр при появлении там стимульной точки, 5) остальные саккады, не соответствующие стимульному материалу. Для саккад всех категорий, кроме последней, оценивали величину латентного периода (ЛП) – время от появления нового стимула (или окончания некорректной саккады) до начала движения глаз.

Когнитивные тесты

Батарея краткой оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, ВАСS) охватывает основные области когнитивного функционирования. Разработанная в Университете Дьюка (Дарем, США) [11, 12, 13, 14] психодиагностическая методика предназначена для работы с пациентами, страдающими шизофренией. Является удобным и надежным инструментом для оценки выраженности когнитивных нарушений. Позволяет оценить и количественно выразить в баллах уровень эффективности когнитивных функций, в наибольшей степени страдающих при шизофрении: слуховая память, рабочая память, скорость обработки информации, исполнительные функции (планирование).

Оценка выраженности позитивной и негативной симптоматики в обследованной группе больных параноидной шизофренией проводилась по шкале PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale, шкала позитивных и негативной симптоматики) [15, 16].

Статистические методы

Описание полученного материала производилось методами описательной статистики. Для математической обработки использовалась программная среда RStudio версии 1.1.442 и программное обеспечение SPSS версии 16.0. Для графического представления использовалась среда RStudio. На этапе подбора адекватной статистической модели данные проверялись на нормальность распределения графически (построение гистограмм и графиков квантилей) и формальным тестом Шапиро‒Уилка.

Для факторных данных статистическая значимость различий между группами проверялась дисперсионным анализом. При сильном отклонении от условий нормальности для количественных показателей использовалась логистическая регрессия. Нулевая гипотеза отклонялась при вероятности ошибки первого рода менее 0,05. Анализ корреляции проводился графическими методами (диаграмма рассеивания), а также рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена. Описание теории обработки данных изложено в работах отечественных и зарубежных авторов [17, 18, 19].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ окулограмм пациентов показал, что движения глаз при шизофрении отличаются пониженной организованностью, фиксации часто нарушаются непроизвольными движениями. Встречаются нарушения отслеживающей функции – траектория окулограммы отличается от заданной стимульным материалом и заданием, имеются непредусмотренные саккады и фиксации. Отмечено нарушение функции слежения у пациентов – траектория движения взгляда смещалась относительно плоскости расположения стимульных точек. Такие особенности, несмотря на то что затрудняют детекцию отдельных элементов окулограммы, соответствуют описанной для шизофрении картине дефицита устойчивого внимания и нарушениям исполнительного контроля [6, 20]. Проверка наличия взаимосвязей между параметрами ГДР, результатами обследования когнитивного функционирования по BACS и данными шкалы PANSS выполнена непараметрическим методом корреляционного анализа Спирмена. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Т а б л и ц а 1 . Распределение параметров ГДР в зависимости от пола, возраста и результатов по шкалам BACS и PANSS у пациентов с параноидной шизофренией

Пол	Возраст	ВАСS_1	ВАСS_2	ВАСS_3 ВАСS_4 ВАСS_5	ВАСS_6	PANSS_p PANSS_		n PANSS_	PANSS_a
Саккады LP_step_per_gor
0,087	0,188	-0,199	-0,130	-0,246  -0,401**  -0,231	-0,150	0,032	0,222	-0,186	0,306
				Саккады LP_step_per_	ver
0	-0,013	-0,108	-0,230	-0,260   -0,290   -0,288	-0,363*	-0,158	0,076	-0,162	0,307
				Саккады LP_step_per_	all
-0,128	0,081	-0,236	-0,239	-0,194  -0,428**  -0,340*	-0,310*	0,039	0,220	-0,152	0,368*
Саккады LP_step_cen_					gor
-0,137	0,044	-0,203	-0,138	0,010    -0,176   -0,233	-0,213	-0,053	0,051	-0,078	0,051
				Саккады LP_step_cen_	ver
-0,230	-0,055	0,058	-0,076	0,203    0,049    0,150	0,029	-0,237	-0,061	-0,103	-0,048
				Саккады LP_step_cen_	all
-0,171	-0,038	-0,080	-0,167	0,135    -0,050   -0,016	-0,033	-0,181	-0,010	-0,130	-0,041
Саккады LP_gap_per_					or
0,017	0,106	-0,084	-0,219	-0,513** -0,520** -0,403**	-0,131	0,066	0,332*	-0,216	0,215
LP_gap_per_ver
-0,227	0,250	-0,263	-0,278	-0,434**  -0,267   -0,351*	-0,295	-0,217	0,138	-0,290	0,013
				Саккады LP_gap_per_	all
0,014	0,182	-0,247	-0,306*	-0,565** -0,485** -0,385**	-0,198	-0,091	0,287	-0,326*	0,009
Саккады LP_gap_cen_					gor
-0,291*	0,201	-0,018	-0,117	-0,009   -0,039   -0,160	-0,289*	0,009	0,037	0,003	0,114
				Саккады LP_gap_cen_	ver
-0,067	0,044	-0,074	-0,071	0,159    -0,113   -0,079	-0,091	-0,171	0,156	-0,106	0,186
				Саккады LP_gap_cen_	all
-0,145	0,102	-0,044	-0,113	0,020    -0,073    -0,151	-0,192	-0,136	0,142	-0,108	0,099
Саккады LPN_step_gor
-0,088	0,053	-0,090	-0,081	0,061    -0,220    -0,155	-0,175	0,165	-0,006	0,096	0,171
Саккады LPN_step_ver
-0,188	0,338*	0,065	0,030	-0,112    -0,071    -0,159	0,007	-0,172	-0,170	0,026	-0,069
Саккады LPN_step_all
-0,130	0,283*	0,083	0,022	-0,018   -0,128   -0,136	-0,027	0,098	-0,085	0,118	0,091
Саккады LPN_gap_gor
0,094	0,085	-0,063	-0,001	-0,160    0,022   -0,294*	0,115	0,071	0,046	0,062	0,143
Саккады LPN_gap_ver
-0,084	0,053	-0,080	-0,127	-0,092   -0,214   -0,150	-0,189	0,073	0,067	0,000	0,177
Саккады LPN_gap_all
-0,035	0,146	-0,081	0,068	-0,166   -0,187   -0,190	-0,100	0,049	0,045	0,017	0,229
Саккады LPC_step_gor
-0,003	-0,239	-0,105	-0,030	-0,161    -0,247    -0,142	-0,007	-0,003	-0,084	0,143	0,082
Саккады LPC_step_ver
-0,219	-0,143	-0,102	-0,084	-0,130  -0,412**  -0,339*	-0,226	-0,040	0,147	-0,059	0,178
Саккады LPC_step_all
-0,121	-0,159	-0,204	-0,158	-0,145  -0,418**  -0,362*	-0,176	-0,043	0,062	-0,020	0,177
Саккады LPC_gap_gor
-0,222	-0,278*	-0,169	-0,223	-0,053   -0,317*   -0,218	-0,207	-0,070	-0,043	0,055	0,092
Саккады LPC_gap_ver
-0,236	-0,356*	-0,203	-0,191	0,100   -0,320*   -0,218	-0,188	-0,123	-0,025	0,073	0,217
Саккады LPC_gap_all
-0,220	-0,307*	-0,195	-0,204	0,017   -0,309*   -0,167	-0,213	-0,119	-0,005	0,034	0,154

П р и м е ч а н и е. Статистическая значимость различий: * – p<0,05; ** – p<0,01. LP– латентный период корректной саккады, LPN – латентный период некорректной саккады, LPC – латентный период корректирующей саккады, step – временная схема Step, gap – временная схема Gap, per – на периферию, cen – в центр, gor – по горизонтали, ver – по вертикали, all – объединение данных горизонтальных и вертикальных саккад.

По результатам обследования пациентов с параноидной шизофренией статистически значимые корреляции были получены между некоторыми параметрами ГДР и выраженностью позитивной и негативной симптоматики. Наиболее показательными представляются корреляции между латентным периодом корректно выполненных антисаккад во временной схеме Gap с суммой набранных баллов по двум субшкалам шкалы PANSS (общий балл и общие психопатологические симптомы).

Несмотря на то что возвратные саккады изначально заложены в стимульном материале, при их выполнении происходит быстрое научение, в результате чего возникают преждевременные саккады. В значениях ЛП саккад, выполненных в ответ на стимул (после перемещения точки), установлена статистически значимая отрицательная (-0,29, р<0,05) корреляция между вертикальными возвратными саккадами во временной схеме Gap с уровнем исполнительного планирования по тесту «Башня Лондона». Оценка линейной регрессии показала, что полученная зависимость характеризуется статистически значимой большей выраженностью среди пациентов женского пола. Это можно трактовать следующим образом: чем лучше способность индивида к планированию, тем эффективнее (с меньшим ЛП) он выполняет ожидаемое действие. Отсутствие этой корреляции для саккад во временной схеме Step возможно объяснить тем, что появление периферического стимула после исчезновения центрального происходит сразу же, без отрезка времени, за который можно «прекратить» внимание с предыдущей задачи по фиксации взгляда, что затрудняет дальнейшее планирование и позволяет выявить типичные для пациентов с шизофренией дефициты исполнительных функций.

Установлено, что уровень рабочей памяти по результатам BACS статистически значимо отрицательно (-0,31, р<0,05) коррелирует с величиной ЛП корректно выполненных антисаккад во временной схеме Gap. Вероятнее всего, основной вклад в эту зависимость вносят ЛП вертикальных саккад (-0,28, р=0,08). Однако величины ЛП других саккад в рамках собственного исследования не обнаружили корреляционную связь с показателями рабочей памяти. Отсутствие корреляции может интерпретироваться в пользу случайного характера обнаруженной закономерности.

Эффективность обработки информации по шкале оценки когнитивных функций определялась по трём тестам BACS (с фишками, словами, шифрами). Результаты по выполненным тестам показали статистически значимую отрицательную (-0,51 ‒ тест с фишками, -0,52 ‒ тест со словами, -0,4 ‒ тест с шифрами, р<0,01 во всех случаях) корреляцию с величиной ЛП корректно выполненных горизонтальных антисаккад в схеме Gap. Результаты теста с шифрами имеют статистически значимую отрицательную (-0,35, р<0,05) корреляцию с величиной ЛП корректно выполненных вертикальных антисаккад в той же временной схеме. По результатам теста со словами выявлена статистически значимая отрицательная (-0,4, р<0,01) корреляция с величиной ЛП корректно выполненных горизонтальных антисаккад в схеме Step. Согласно результатам теста с шифрами установлена статистически значимая отрицательная (-0,36, р<0,05) корреляция с величиной ЛП корректных вертикальных антисаккад в схеме Step. Таким образом, величина ЛП корректно выполненных антисаккад во временной схеме Gap отражает уровень оперативности.

Для ЛП некорректных саккад (в сторону перемещения стимула, а не от него) также обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция в схеме Gap с результатами теста BACS на скорость обработки информации со словами (-0,36, р<0,01) и шифрами (-0,3, р<0,05).

Уровень способности к планированию, определяемый по тесту «Башня Лондона», кроме описанной выше корреляции с возвратными саккадами, продемонстрировал статистически значимую отрицательную (-0,36, р<0,05) корреляцию с величиной ЛП корректных вертикальных антисаккад в схеме Step.

Результаты оценки выраженности позитивной и негативной симптоматики у пациентов с параноидной шизофренией по критериям PANSS показали связь с оперативностью выполнения антисаккад. Обнаружена статистически значимая положительная (0,33, р<0,05) корреляция уровня оценки негативной симптоматики с величиной ЛП корректных горизонтальных антисаккад в схеме Gap. Выявлена статистически значимая положительная (0,37, р<0,05) корреляция между общим уровнем психопатологии по PANSS, отражающим тяжесть расстройства психики в целом, и величиной ЛП корректных антисаккад в схеме Step без разделения на вертикальные и горизонтальные.

Для композитного индекса PANSS, воспроизводящего степень преобладания позитивной или негативной симптоматики, выявлена статистически значимая отрицательная (-0,33, р<0,05) корреляция с величиной ЛП корректных антисаккад в схеме Gap, также без разделения на горизонтальные и вертикальные движения. Интерпретировать это следует следующим образом: при увеличении доли выраженности негативной симптоматики относительно позитивной снижается оперативность программирования антисаккад. Повышение времени, затраченного на принятие верного решения о направлении саккады, соответствует информации о дефицитах в лобной коре и представлениям о клинической картине негативной симптоматики при шизофрении [21, 22].

В схеме Step обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция ЛП корректирующих саккад со скоростью обработки информации по тестам BACS со словами (-0,41, р<0,01) и с шифрами (-0,34, р<0,05) для вертикальных саккад. В схеме Gap статистически значимая отрицательная (-0,31, р<0,05) корреляция отмечалась только с результатами теста со словами, причем для саккад в вертикальном и горизонтальном направлениях. Дефициты активности лобной коры при шизофрении снижают скорость оценки результата и программирование новой модели действия (корректирующего движения глаз), соответственно уменьшается продолжительность ЛП корректирующих саккад.

Отсутствие возможности устранить внимание с центрального стимула перед появлением периферического явилось условием для обнаружения нарушений исполнительных функций при выполнении заученных действий. В остальных случаях более высокую эффективность для выявления негативной симптоматики и общего снижения когнитивных функций у пациентов с параноидной шизофренией показали тесты на антисаккады, в которых периферический стимул появляется через 200 мс после исчезновения центрального. При этом величина ЛП саккад, выполненных во временной схеме Gap, коррелирует с показателями когнитивных тестов в 12 случаях, ЛП саккад во временной схеме Step – в 5. Наличие отрицательной корреляции с результатами когнитивных тестов можно объяснить дефицитами фронтальной коры, присутствующими при шизофрении. Увеличение ЛП корректных антисаккад, вероятно, обусловлено как поражением FEF – поля, участвующего в процессах принятия решения о направлении саккады и мониторинге ошибок, так и DLPFC – поля, содержащего зрительную карту для генерации саккад. В литературе представлены данные, что при поражении DLPFC ЛП корректных антисаккад повышается без увеличения процента ошибок [23].

Горизонтальные саккады оказались более чувствительными к нарушениям когнитивных функций у больных шизофренией, чем вертикальные: 8 случаев корреляции против 6. В 4 случаях статистически значимая корреляция выявлена только для объединённых данных вертикальных и горизонтальных саккад, но не по отдельности. На основе соответствующих когнитивных показателей (общий уровень психопатологии, композитный индекс PANSS, скорость обработки информации) и подпорогового уровня статистической значимости (р≈0,06) можно предположить, что корреляция в ЛП отдельных направлений будет обнаружена при большем объёме выборки, но это предположение не относится к результатам теста на рабочую память.

Сравнение доли некорректно выполненных антисаккад в двух временных схемах у больных параноидной шизофренией с преобладанием негативной симптоматики показало более высокий уровень (60%) ошибок, чем у больных с преобладанием позитивной симптоматики (52%), но без статистически значимых различий. В обоих случаях этот показатель имеет более высокие значения, чем у условно здоровых (20%) (рис. 1). При сравнении доли ошибок относительно направления движения статистически значимые (р<0,05) различия обнаружены у пациентов с преобладающей позитивной симптоматикой по сравнению со здоровыми испытуемыми (рис. 2) при выполнении горизонтальных движений, а также при выполнении вертикальных движений как у пациентов с позитивной симптоматикой (р<0,05), так и у пациентов с негативной симптоматикой (р<0,01) (рис. 3). Вместе с тем ни в одной из серии выполненных сравнений не выявлено статистически значимых различий в процентном соотношении некорректных саккад между группами пациентов по признаку выраженности позитивной или негативной симптоматики.

Полученные результаты соответствуют обсуждаемым в литературе данным о менее устойчивом внимании у пациентов шизофренией. Однако проведённый анализ не позволяет с уверенностью считать, что позитивная или негативная симптоматика вносит больший вклад в нарушение внимания.

группа

группа

S попе

Р и с у н к и 1, 2, 3. Сравнение доли ошибок направления при выполнении антисаккад в разных временных схемах

П р и м е ч а н и е. Статистическая значимость различий: * – р<0,05, ** – p<0,01 (U-критерий Манна-Уитни); none – здоровые испытуемые, sch-n – пациенты с преобладающей негативной симптоматикой, sch-p – пациенты с преобладающей позитивной симптоматикой.

Процессам генерации антисаккад предшествует подавление со стороны фронтального зрительного поля активности верхнего двухолмия, генерирующего ориентировочный рефлекс в виде саккады в сторону внезапно появляющегося стимула. При преобладании негативной симптоматики дефицитарные процессы в лобной коре уменьшают её нисходящий контроль. Нарушение нисходящего контроля при преобладании позитивной симптоматики может быть обусловлено повышенной возбудимостью и дефицитом тормозных процессов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Со структурами мозга, функции которых нарушаются при шизофрении, непосредственно связан нейрональный контроль глазодвигательных реакций. При этом лобная кора как одна из основных структур, функции которых нарушаются при шизофрении, по-разному функционирует у пациентов с преобладанием позитивной и негативной симптоматики. Поскольку лобная кора, по крайней мере такие её зоны, как лобное глазодвигательное поля (FEF), дополнительное глазодвигательное поле (SEF), дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC), имеет прямое отношение к программированию саккадических движений, можно предполагать различия в глазодвигательных реакциях у пациентов, имеющих выраженную позитивную или негативную симптоматику при шизофрении. Увеличение латентного периода саккад на легко предсказуемый стимул (возвращение к центральной точке, возвратные саккады) во временной схеме Gap выступает как показатель для обнаружения нарушений исполнительных функций, являющихся проявлением негативной симптоматики. Установлено, что оперативность выполнения антисаккад во временной схеме Step отрицательно коррелирует со скоростью обработки информации и выраженностью позитивной и негативной симптоматики по шкале PANSS у пациентов с параноидной шизофренией.

Собственные результаты и представленные в научной литературе сведения о биологическом субстрате когнитивных нарушений и глазодвигательных реакциях позволяют заключить, что оперативность при выполнении антисаккад характеризует текущее состояние пациента с точки зрения выраженности негативной симптоматики и когнитивных нарушений. Полученные данные могут служить базой для разработки дополнительных критериев оценки динамики развития шизофрении и эффективности терапевтических воздействий.