Взаимосвязь нарушения микрофлоры толстой кишки со степенью тяжести псориаза. Опыт применения лактулозы

В настоящее время псориаз является самым распространенным хроническим дерматозом, которым страдают от 2 до 7 % населения земного шара [3, 4]. Как медико-социальная проблема, псориаз разделяет первое место с психическими, сердечнососудистыми заболеваниями и диабетом [5]. Являясь универсальным по своей сути, синдром эндогенной интоксикации (ЭИ) способен оказывать негативное влияние на течение псориатического процесса и качество жизни пациентов, циркулирующие в крови эндотоксины способны блокировать рецепторный аппарат клетки и приводить к фармакорезистентности. В условиях кишечного дисбиоза, когда повышается интестинальная проницаемость, а бактериальная транслокация возрастает в несколько раз с параллельным изменением ее состава, увеличивается риск развития ЭИ организма [1,2]. В связи с этим, комплексное изучение синдрома эндогенной ЭИ и разработка возможных путей коррекции путем нормализации микрофлоры толстой кишки представляет значительный интерес в комплексном лечении псориаза [3].

Материалы и методы. Объектом настоящего исследования явились 117 пациентов с диагнозом псориаз в стадии прогрессирования процесса, в возрасте от 18 до 59 лет, средний возраст пациентов составил 37,6 ± 15,8 лет, длительность заболевания 12,8 ± 10,7 лет. Вульгарный псориаз диагностирован у 103 пациентов (88,03 %), псориатический артрит, подтвержденный рентгенологически, у 14 человек (11,26 % от общего числа обследованных пациентов). Ограниченный процесс зарегистрирован у 21 (17,94 %) и распространенный у 96 (82,05 %) пациентов, из которых поражение кожных покровов носило диффузный характер у 19 (16,23 % от общего числа пациентов). Основ ную массу группы исследования составили мужчины (65 %), доля женщин составила около одной трети (35 %).

Критериями включения явилось наличие клинически подтвержденного псориаза в стадии прогрессирования; ограниченный, распространенный или диффузный характер поражения кожных покровов; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Степень тяжести псориатического процесса, выражаемая международным индексом PASI - Psoriasis Area and Severity Index (индекс оценки степени тяжести псориаза) колебалась в интервале от 9,9 до 54 баллов и составила в среднем 17,37 ± 6,4 балла. К критериям исключения отнесены осложненные формы псориаза (экссудативный, пустулезный, эритро-дермический), стационарная и регрессивная стадия процесса; злокачественные новообразования и хронические заболевания внутренних органов инфекционно-аллергической природы. Контрольная группа была представлена 42 практически здоровыми лицами (15 женщин и 27 мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет, средний возраст 34,2 ± 12,8 лет.

Наличие ЭИ оценивалось путем определения общего уровня веществ низкой и средней молекулярной массы (£ВН и СММ), их отдельных составляющих (катаболический и анаболический пул) в плазме, на гликокаликсе эритроцитов и в моче, с расчетом коэффициента степени эндогенной интоксикации (КСЭИ) и коэффициента элиминации (КЭ). Изучение микрофлоры кишечника проводили согласно приказа Минздрава России от 09.06.2003 №231 «Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003). Для оценки клинической эффективности лечения использовались общепринятые критерии клинической эффективности терапии псориаза.

Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом %2. Непрерывные переменные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М ± SD). Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение: Суммарный уровень ВН и СММ в периферической крови у больных псориазом в фазе прогрессирования дерматоза был в 1,95 раз выше аналогичного показателя контрольной группы (р < 0,001), составляя 0,621 ± ± 0,262 опт. ед. Наибольшую информативную значимость в оценке уровня ЭИ имеет катаболическая часть: продукты катаболизма белковых молекул, мочевина, креатин, креатинин, мочевая кислота, продукты пуринового обмена, а также нуклеотиды и их производные - метаболиты обмена нуклеопротеидов. Катаболический пул ВН и СММ

Таким образом, в плазме крови больных псориазом уровень ВН и СММ повышен в среднем на 92 %, а в моче - на 21 %, что свидетельствует о задержке эндотоксинов в организме, а у 18,8 % (22 чел.) КСЭИ составляет менее 0,5, что говорит об отсутствии ЭИ. У 58,12 % (68 чел.) регистрировалась 1-я стадия ЭИ (КСЭИ от 0,5 до 1,5), 2-я стадия -стадия накопления токсинов (КСЭИ от 1,51 до 2,5) выявлена у 14,52 % (17 чел.) больных и 3-ю стадию имели 8,54 % (10 чел.) пациентов. Таким образом, большая часть больных поступает в стационар при умеренной ЭИ и наметившейся тенденции к нарушению функционирования систем детоксикации.

Выраженность ЭИ при псориазе в фазе прогрессирования связана с распространенностью морфофункциональных изменений на коже и степенью тяжести псориатического процесса, оцененных интегральным индексом PASI (рис. 1). Полученный результат, скорее всего, связан с меньшим объемом образования эндотоксинов при ограниченном процессе, когда резервные системы организма компенсируют метаболические сдвиги.

Контрольная группа

PASI < 15 PASI от 15 до 25 PASI 25 и более

□ КСЭИ        ЯКЭ

Рис. 1. Уровень КСЭИ и КЭ у больных псориазом в зависимости от индекса PASI: * - р < 0,05; **- р < 0,01, по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U-критерий Манна-Уитни в плазме крови пациентов с псориазом составлял 41,09 ± 11,9 %, что достоверно выше уровня контрольной группы (24,27 ± 8,14 %; р < 0,01).

У больных псориазом в фазе прогрессирования заболевания, содержание S ВН и СММ на гликока-ликсе эритроцитов составляет 1,173 ± 0,193 опт. ед., что в 1,57 раз выше чем в контрольной группе, при этом содержание катаболического пула 76,59 ± ± 2,25 %, что достоверно выше контрольной группы (р < 0,001 и р < 0,01 соответственно), где показатели составили 0,732 ±0,089 опт. ед. и 43,71 ± + 3,52 %. Полученные результаты свидетельствуют о росте количества метаболитов сорбированных на гликокаликсе эритроцитов, в фазе прогрессирования псориаза, что является компенсаторной реакцией [6].

Концентрация ВН и СММ в моче больных псориазом составила 1,929 ± 0,695 опт. ед., против 1,643 ± 0,439 опт. ед. в контрольной группе (р < 0,001). Содержание катаболического пула, также достоверно превышало уровень контрольной группы (р < 0,05), составляя 67,76 ± 3,85 %.

Среднее содержание X ВН и СММ в плазме у пациентов с наличием дисбиоза толстого кишечника (табл. 1) достоверно превышало аналогичный параметр группы с отсутствием изменений микропейзажа (р < 0,01), независимо от степени дисбиоза. Также, дисбиоз сопровождается достоверным увеличением катаболического пула ВН и СММ в плазме и моче (р < 0,05). У пациентов с дисбиозом I и II степени КСЭИ достоверно выше (р < 0,05) среднего значения группы без дисбиоза. При наличии дисбиоза III степени КСЭИ и КЭ достоверно превышает средние значения как в группе без изменений микрофлоры толстого кишечника, так и группы с дисбиозом I степени.

Таким образом, выраженность синдрома ЭИ статистически взаимосвязана с распространенностью и степенью тяжести псориатического процесса и степенью тяжести дисбиоза толстой кишки.

Лечебные мероприятия у всех больных с псориазом проводились в соответствии с общепринятыми рекомендациями, 57 больных дополнительно к стандартной терапии получали лактулозу

Проблемы здравоохранения

(Дюфалак) 25 мл. 1 раз в сутки на протяжении 21 дня. Дюфалак® (Duphalac®) - препарат фармацевтической компании Solvey-Pharma (Нидерланды), содержащий 67 г лактулозы в 100 мл сиропа, помимо этого в 100 мл сиропа содержится: < И г галактозы, < 7,5 г лактозы, < 2,5 г тагатозы, < 2 г эпилактозы и < 1 г фруктозы. Препарат назначался в дозе 25 мл 1 раз в сутки, курс лечения составил 21 день. Группа сравнения представлена 60 пациентами с псориазом в стадии прогрессирования, получающих только стандартную терапию.

При определении маркеров ЭИ в плазме, на гликокаликсе эритроцитов и моче пациентов с псориазом в динамике лечения (табл. 2) обнаружилось, что использование в комплексной терапии больных с псориазом в период прогрессирования лактулозы снижает выраженность синдрома эндогенной интоксикации более значительно, чем проведение стандартной комплексной терапии. Следует обратить внимание, что даже использование лактулозы не приводит к снижению содержания Е ВН и СММ в плазме, на гликокаликсе эритроцитов и в моче до значений контрольной группы. Среднее значение КСЭИ и КЭ составило 0,764 ± 0,409 и 0,224 ±0,115, что достоверно ниже как исходных значений, так и соответствующих показателей группы сравнения.

На фоне стандартной терапии отсутствие клинического эффекта зарегистрировано у 3,33 % (2 чел.) пациентов, улучшение у 31,67 % (19 чел.). Значительное улучшение или полное разрешение псориатических эффлоресценций на 51 % и более

Таблица 1

Уровень ВН и СММ, коэффициент степени эндогенной интоксикации и коэффициент элиминации у больных псориазом в фазе прогрессирования в зависимости от результатов бактериологического исследования копрокультуры (М ± SD)

Показатель	Псориаз в фазе прогрессирования (п = 117)
	Не нарушен	Дисбиоз I	Дисбиоз II	Дисбиоз III
Е ВН и СММ плазма, опт. ед.	0,54 ± 0,22	0,6 + 0,27**	0,63 ± 0,3**	0,67 ± 0,29**
Катаболический пул (плазма), %	38,96 + 5,68	40,43 + 5,23*	41,86 ± 6,9*	44,75 ± 9,65*
Е ВН и СММ эритр., опт. ед.	1,09 + 0,45	1,09 + 0,37	1,19 ±0,29	1,2 ±0,39
Катаболический пул (эритр.), %	74,62 ± 8,54	71,23 + 9,54	77,61 ± 6,34	76,98 ± 7,74
Е ВН и СММ моча, опт. ед.	1,96 ±0,57	1,94 ±0,46	1,718 ±0,387	1,67 ±0,569
Катаболический пул (моча), %	64,65 + 4,94	69,65 ± 6,84*	68,53 ± 6,13*	70,72 + 7,54*
КСЭИ	0,89 ± 0,043	0,97 ± 0,053*	1,09 ± 0,064*	1,11 ±0,058**ЛЛ
КЭ	0,57 ± 0,141	0,56 ±0,17	0,61 ±0,21	0,68 ± 0,19*л

Примечание. * - р < 0,05; ** - р<0,01 по сравнению с группой без нарушения микрофлоры толстого кишечника; л - р < 0,05; лл - р < 0,01 по сравнению с группой с дисбиозом I, двусторонний непараметрический U-критерий Манна-Уитни.

Таблица 2

Уровень ВН и СММ, коэффициент степени эндогенной интоксикации и коэффициент элиминации у пациентов с псориазом в фазе прогрессирования на фоне стандартной терапии и использования лактулозы (М ± SD)

Показатель	Псориаз в фазе прогрессирования (п = 117)
	Стандартная терапия (п = 60)		Стандартная терапия ± Дюфалак (п = 57)
	ДО	после	ДО	после
Е ВН и СММ плазма, опт. ед.	0,6 ± 0,34	0,52 + 0,25*	0,62 ± 0,28	0,42 ± 0,18***ЛЛ
Катаболический пул (плазма), %	40,78 ± 10,78	42,64 ± 12,65	41,48 ± 12,33	40,95 ± 9,54
Е ВН и СММ эритр., опт. ед.	1,128 ±0,2	1,204 ±0,158	1,199 ±0,149	1,023 ± 0,136*л
Катаболический пул (эритр.), %	75,87 ± 4,34	69,76 + 9,87	76,98 + 3,65	55,78 ± 8,87**л
Е ВН и СММ моча, опт. ед.	1,865 ±0,587	1,995 ±0,603	1,976 ±0,467	1,893 ± 0,67
Катаболический пул (моча), %	68,21 ±9,92	64,75 ± 7,87	65,76 ± 11,26	61,06 ±7,53
КСЭИ	1,10 ±0,46	0,943 ± 0,47	1,049 ±0,492	0,764 ± 0,4**лл
КЭ	0,322 + 0,098	0,284 ±0,14	0,317 ±0,107	0,224 ±0,115*л

Примечание. * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 в динамике лечения, критерий Wilcoxon; Л - р < 0,05; лл - р < 0,01; ллл - р < 0,001 по сравнению с группой на стандартной терапии, двусторонний непараметрический U-критерий.

□ Стандартная терапия (исходно)

В Стандартная терапия + Дюфалак (исходно)

И Стандартная терапия

В Стандартная терапия + Дюфалак

Рис. 2. Частота выявления дисбиоза кишечника у пациентов с псориазом по данным микробиологического исследования содержимого толстой кишки на фоне лечения: * - р < 0,05, по сравнению с группой на стандартной терапии, методом х2

площади кожного покрова у 46,67 % (28 чел.) И клиническое разрешение, или полное исчезновение псориатической сыпи со всей поверхности кожного покрова с образованием вторичной гипер-или гипопигментации на местах бывших высыпаний у 18,33 % (11 чел.). В группе с включением в состав комплексной терапии лактулозы, отсутствие клинического эффекта не зарегистрировано ни в одном из случаев. Улучшение наблюдалось у 12,28 % (7 чел.), что достоверно меньше, чем на фоне стандартной терапии (р < 0,05). Значительное улучшение у 38,6 % (22 чел.) и клиническое разрешение у 40,35 % (23 чел.), что достоверно выше, чем в группе сравнения (р < 0,05).

По нашему мнению, полученные результаты связаны с улучшением детоксикационной функции кишечника на фоне назначения лактулозы, подтверждением чему служат результаты повторного бактериологического исследования копрокульту-ры (рис. 2). Изменения микробиоценоза отмечались у 26,32 % пациентов с псориазом, что достоверно ниже (р < 0,05), чем в группе сравнения, где частота дисбиоза практически не снизилась и составила 61,67 %.

Таким образом, включение в состав комплексной терапии фазы прогрессирования псориаза лактулозы приводит к достоверному увеличению частоты регистрации клинического разрешения псориатического процесса и достоверно более низкому уровню индекса PASI, который составил 1,35 ± 0,68, в то время как в группе без лактулозы 5,61 ± 3,18.

Выводы

• 1.    Фаза прогрессирования псориаза характеризуется избыточным накоплением катаболического пула веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме и моче на фоне роста коэффициента элиминации, что свидетельствует о наличии у данной категории больных синдрома эндогенной интоксикации в стадии компенсации.

• 2.    Выраженность синдрома эндогенной интоксикации статистически взаимосвязана с распространенностью и степенью тяжести псориатического процесса, наличием кишечной диспепсии, степенью тяжести дисбиоза.

• 3.    Использование в комплексной терапии больных с псориазом в период прогрессирования лактулозы (Дюфалак, Solvey-Pharma) по 25 мл на протяжении 21 дня способствует достижению значительного клинического эффекта, сопровождается значимым улучшением микропейзажа толстого кишечника, снижет выраженность синдрома эндогенной интоксикации.