Взаимосвязь полиморфных вариантов гена-онкосупрессора р53 и хемокинового рецептора CCR5 с риском возникновения рака молочной железы у женщин репродуктивного периода и менопаузы

Актуальность. Рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин. Ежегодно в мире выявляют около 1 млн новых случаев рака молочной железы, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 г. в 1,5 раза. Среди генов, вовлеченных в патогенез рака молочной железы, важную роль играет ген-онкосупрессор p53, который во взаимодействии с множеством функционально связанных с ним генов способствует сохранению целостности генома. Хемо-киновый рецептор CCR5 вовлечен в регуляцию транскрипционной активности p53, а также является одним из поливалентных специфи- ческих рецепторов к ряду провоспалительных хемокинов (MIP-1a,-b, MIP-2, RANTES), регулирующих активацию лейкоцитов и привлечение их в очаг воспаления или опухоли (Manes et al., 2003). Существуют данные, что у женщин репродуктивного периода и в менопаузе механизмы патогенеза рака молочной железы могут быть различными. Для женщин репродуктивного возраста развитие РМЖ, вероятно, связано с генотоксическим путем канцерогенеза, обеспечиваемого нарушением процессов инактивации эстрогенов. В результате образуются мутагенные метаболиты, оказывающие ДНК-повреждающее действие. У женщин старше 50 лет, напротив, отмечается высокий уровень инактивации эстрогенов, в связи с чем генотоксический путь менее выражен, преобладает промоторный механизм канцерогенеза (Шашова Е.Е.,2007).

Целью исследования было изучения взаимосвязи полиморфных вариантов генов p53 и CCR5 и их сочетаний c риском возникновения РМЖ у женщин с различным менопаузальным статусом.

Материал и методы. В исследование включена 291 пациентка с первичным раком молочной железы (возраст от 28 до 80 лет), из которых 163 женщины репродуктивного периода и 128 женщин менопаузального периода. Контрольную группу составили 294 онкологически здоровые сопоставимые по возрасту женщины. Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови осуществляли фенольным методом с помощью протеиназы К. Анализ полиморфизма проводился с помощью ПЦР-ПДРФ-анализа.

Результаты. Было показано, что частоты распределения генотипов генов CCR5 и p53 в общей группе больных РМЖ и в контрольной группе не различаются. Частота гетерозиготного w/del генотипа CCR5 в группе больных РМЖ женщин в менопаузе (14,9 %) существенно снижена по сравнению с частотой в контрольной группе (25,2 %; p<0,05; OR=1,93; CI95%=1,08–3,49). Это свидетельствует о том, что наличие гетерозиготного генотипа может вносить вклад в снижение риска возникновения РМЖ. Частота гетерозиготного генотипа CCR5 у женщин репродук- тивного периода (25,8 %) в 1,7 раза превышает таковую в группе менопаузальных женщин (14,9 %; p<0,02) и не отличается от контроля. При сравнении частот генотипов гена p53 в группах больных РМЖ и контроля показано отсутствие выраженных различий. Мы также оценили частоту комбинаций изучаемых генотипов в группах больных РМЖ и контроля, при этом статистически значимых различий выявлено не было. Мы показали, что сочетание гетерозиготных генотипов генов CCR5 и p53 у больных в менопаузе (3,9 %) встречалось существенно реже по сравнению с группой контроля (8,8 %; p=0,09; OR=0,41; CI95%=0,13–1,15), а также по сравнению с группой больных с сохраненным менструальным циклом (12,9 %; p<0,007).

Выводы. Установлено, что сочетание гетерозиготных генотипов функционально связанных генов CCR5 и p53 имеет зависимую от менструального статуса связь с риском развития РМЖ.. Вероятно, наличие минорных аллелей гена CCR5 и гена p53 может вносить вклад в снижение риска возникновения РМЖ у женщин в менопаузальном периоде. Таким образом, исследуемые полиморфные варианты генов ССR5 и p53 ассоциированы с различным риском возникновения РМЖ у женщин репродуктивного возраста и менопаузы.

Работа выполнена в рамках интеграционного проекта СО РАМН «Молекулярно-генетические механизмы формирования и прогрессии РМЖ».