Взаимосвязь уровня контроля бронхиальной астмы и оксида азота в выдыхаемом воздухе у беременных в Амурской области

Введение. Бронхиальная астма (БА) является одним из распространенных заболеваний легочной системы и занимает ведущее место в структуре аллергических заболеваний у беременных женщин. По данным Института иммунологии, в России БА страдает от 2 до 18 % всего населения [1]. Распространенность БА среди беременных женщин Европы составляет около 4 % [2], в РФ колеблется от 0,4–1,3 [3] до 5,2 % [4]. В Амурской области заболеваемость БА во время беременности составляет 4,8 на 1000 чел. [5]. При этом в последние годы увеличился процент манифестации БА во время беременности на 1,3 % из-за изменившихся условий окружающей среды, в частности крупномасштабного наводнения в 2013 г. [5, 6]. Изучение вопроса взаимного влияния БА и беременности остается актуальным в связи с увеличением распространенности БА у женщин репродуктивного возраста, а следовательно, повышением риска развития акушерских осложнений, увеличением случаев неблагоприятных перинатальных исходов, заболеваемости новорожденных и детей. Трудности раннего распознавания БА у беременных и подбора терапии диктуют необходимость расширения диагностических возможностей и поиска средств мониторинга эффективности лечения.

В настоящее время является общепризнанным факт, что в основе патогенеза БА лежит хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей. Однако методики и тесты, широко используемые в рутинной диагностике, не достаточно чувствительны, чтобы исключить БА [7], в результате чего лечебные мероприятия часто проводятся без достаточного доказательства как наличия воспаления дыхательных путей, так и степени его выраженности. Пациенты, клинически хорошо отвечающие на применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), могут иметь признаки воспаления дыхательных путей и гиперреактивности бронхов, а также высокий риск частых обострений и ремоделирование дыхательных путей. В связи с этим на сегодняшний день все большее распространение приобретает такой неинвазивный метод исследования, как измерение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе [8]. В отечественной медицине этот метод получил широкую популярность в педиатрии [9, 10]. Однако работы по исследованию оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных БА во время беременности встречаются редко [11]. Вследствие этого представляется актуальным определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных БА в различные периоды гестации как для достижения и поддержания контроля БА, назначения адекватного объема терапии, так и для предупреждения возможных обострений заболевания во время беременности.

Цель исследования. Изучение клиникоэпидемиологических особенностей течения БА у беременных в течение последних 5 лет и определение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе на различных сроках гестации у больных БА.

Материалы и методы. Для исследования были отобраны беременные на разных сроках гестации, страдающие БА различных степеней тяжести и уровней контроля, состоявшие на учете в городских женских консультациях и проходившие лечение в городском родильном доме и областном перинатальном центре. В исследование были включены пациентки, регулярно посещающие пе-ринатолога во время беременности, имеющие одноплодную беременность, подтвержденную результатами ультразвукового исследования. В исследование не вошли беременные с многоплодной беременностью и женщины, у которых беременность завершилась самопроизвольным абортом до 22 нед.

Беременным подробно разъяснялась методика определения оксида азота в выдыхаемом воздухе, значимость этого метода для самой пациентки и плода. Им выдавались результаты исследования и в случае необходимости проводилась коррекция терапии БА. У всех участвующих в исследовании женщин было получено добровольное информированное согласие.

В исследовании сопоставлялись клиникофункциональные особенности течения БА у пациенток в два временных периода: 2002– 2008 и 2010–2016 гг. В период 2002–2008 гг. обследовалось 166 беременных с БА в различные сроки беременности. При этом легкая степень тяжести БА (БАЛТ) наблюдалась у 104 женщин, среднетяжелая БА (БАСТ) – у 48, тяжелая (БАТТ) – у 14.

В период 2010–2016 гг. обследовалось 86 пациенток с БА в динамике беременности: 41 пациентка с БАЛТ; 39 пациенток с БАСТ; 6 пациенток с БАТТ. Средняя продолжительность заболевания составила 8,7±0,7 года.

Анализировалось клиническое течение БА на различных сроках гестации, и определялся уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) на аппарате NO Breath (Великобритания) в каждом триместре беременности. Для этого после глубокого вдоха пациентка делала продолжительный выдох в течение 12 с через специальный загубник, ориентируясь на устройство обратной связи на мониторе. Проба проводилась трехкратно. В качестве единицы измерения NOех использовали 1 ppb – одна частица газа на 109 воздушной смеси, выдыхаемой пациенткой.

Статистическая обработка осуществлялась с использованием параметрической и непараметрической статистики в зависимости от вида и характера распределения на базе пакета Statistica 6.1. Для сравнения групп использовался критерий Стьюдента, U-критерий Манна–Уитни и χ2. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. При проведении корреляционного анализа использовалась корреляция Спирмена (R).

Результаты и обсуждение. В ходе исследования было выявлено, что в последние годы (2010–2016 гг.) наблюдается увеличение числа беременных с тяжелым течением астмы, а также преобладание среди беременных с БА доли пациенток со среднетяжелым течением заболевания (39 (45,3 %) беременных), хотя в предыдущий временной период (2002–2008 гг.) наибольшее количество беременных женщин имели легкую степень течения БА – 104 (62,6 %) чел., тогда как БАСТ наблюдалась у 48 (28,9 %) чел. В последние годы отмечается тенденция к увеличению числа беременных с аллергической формой бронхиальной астмы и к уменьшению – с неаллергической (112 (67,5 %) пациенток в 2002–2008 гг. и 70 (81,4 %) в 2010–2016 гг., р<0,05). При этом аллергическая форма чаще встречается при БАЛТ и БАСТ, а неаллергическая и смешанная – при БАТТ, что связано с отягощенным бронхолегочным анамнезом, привычными интоксикациями (курением) у данной категории беременных. Вы- явлен рост частоты поливалентной сенсибилизации (70 (81,4 %) чел.) [7]. На фоне сохраняющегося ведущего значения бытовой сенсибилизации увеличилась частота эпидермальной (42 %) и лекарственной (58 %), в структуре которой ведущее место занимают антибактериальные препараты, витамины и местные анестетики; значимую роль приобрела микогенная сенсибилизация (29 %), особенно в период наводнения в Амурской области в 2013 г.

Было установлено, что уровень NOex у беременных с БА в I триместре в среднем составил 31,16±1,12 ррb, во II триместре – 30,68±1,24 ppb, в III триместре – 30,65± ±1,27 ppb. Таким образом, NOex на всем протяжении беременности был достоверно выше границ нормы (20 ppb).

Далее NOex определялся в зависимости от тяжести течения БА во время беременности (табл. 1).

Таблица 1

Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе в зависимости от степени тяжести БА в динамике беременности, ppb

Степень тяжести БА	I триместр	II триместр	III триместр
БАЛТ, n=41	23,43±0,8*	22,07±0,81*	22,30±0,89*
БАСТ, n=39	36,94±1,22*	36,12±1,18*	35,07±1,50*
БАТТ, n=6	46,3±5,1*	54,16±4,48*	59,3±3,1*

Примечание. * – достоверность различий показателей в зависимости от степени тяжести в пределах триместра (критерий Стьюдента, р<0,05).

Из данных, приведенных в табл. 1, следует, что существует прямая зависимость между степенью тяжести заболевания и уровнем NOeх. Так, отмечена тенденция к повышению уровня NOex в зависимости от триместра беременности и степени тяжести. При БАЛТ и БАСТ наибольший уровень NOex определялся в I триместре. Это связанно с изменением гормонального фона женщины, увеличением уровня провоспалитель-ных цитокинов, а также нежеланием пациенток принимать базисную противовоспалительную терапию. У пациенток с БАТТ самый высокий уровень NOex приходится на II и III триместры, так как чаще наблюдались обострения БА именно в этот временной промежуток гестационного периода.

Согласно последней редакции GINA, при назначении терапии необходимо отталкиваться не от степени тяжести БА, а от уровня контроля заболевания. Уровень контроля указывает, насколько выражены симптомы БА у пациента или насколько уменьшилась их выраженность (вплоть до полного отсутствия) в результате лечения [13]. Данный показатель определяется взаимосвязью генетических особенностей, патологических процессов, лежащих в основе заболевания, лечения, которое получает пациент, факторов окружающей среды и психосоциальных факторов.

В работе использованы критерии уровней контроля БА согласно GINA [13], вклю- чающие количество дневных и ночных симптомов, кратность применения β2-агонистов короткого действия в течение суток, ограничение физической активности.

Контроль БА имеет две составляющие: контроль симптомов (ранее обозначался как текущий клинический контроль) и определе- ние риска неблагоприятных исходов в будущем. Для оценки контроля БА использовался тест по контролю астмы (Asthma Control Test). Результат 20–25 баллов классифицировался как хорошо контролируемая БА, 16–20 баллов – как частично контролируемая БА и 5–15 баллов – как неконтролируемая БА [13].

Таблица 2

Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе в зависимости от уровня контроля БА у пациенток в динамике беременности, ppb

Уровень контроля БА	I триместр	II триместр	III триместр
Контролируемая БА, n=31	24,90±1,22*	23,51±1,05*	22,67±1,01*
Частично контролируемая БА, n=37	32,08±1,52*	32,05±1,86*	30,88±1,82*
Неконтролируемая БА, n=18	40,05±2,56*	40,22±2,74*	43,94±3,2*

Примечание. * – достоверность различий показателей по критерию Стьюдента в зависимости от уровня контроля бронхиальной астмы (р<0,01).

Из данных табл. 2 следует, что уровень NOex достоверно коррелировал с уровнем контроля БА. При этом стоит отметить, что при контролируемой БА уровень NOex во II и III триместрах приближался к нормальным значениям, что свидетельствует о меньшем количестве обострений. При неконтролируемом течении БА уровень NOex увеличился в III триместре, что диктует необходимость корректировки лечения в этот период беременности. Негативное влияние неконтролируемой БА на развитие плода, особенно в III триместре беременности, усугубляется быстрым созреванием плаценты с формированием хронической плацентарной недостаточности, что приводит к развитию хронической внутриутробной гипоксии и задержке внутриутробного развития плода.

Приведенные в табл. 1 и 2 данные свидетельствуют о том, что уровень NOex имеет связь с различными схемами лечения и мониторирования БА в зависимости как от степени тяжести БА, так и от уровня контроля заболевания. В нашем исследовании беременные в качестве поддерживающей базисной терапии получали ИГКС (преимущественно будесонид), что согласуется с рекомендациям GINA по лечению БА во время беременности [13]. При БАТТ во время обострений заболевания базисная терапия дополнялась назначением системных глюкокортикостероидов (преднизолон).

Было проанализировано содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе у беременных в зависимости от применения базисной терапии (табл. 3).

Таблица 3

Наличие базисной терапии ИГКС	БАСТ	БАТТ
Прием препаратов на протяжении всего периода гестации, n=26	38,12±1,20*	46,30±5,18*
Отказ от базисной терапии во время беременности, n=19	56,5±1,8*	62,4±2,1*

Примечание. * – различия показателей в зависимости от применения терапии (p<0,05).

Зависимость содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе от применения базисной терапии БА, ppb

Из полученных данных можно сделать вывод, что у беременных со среднетяжелым и тяжелым течением БА постоянный прием ИГКС достоверно снижал уровень оксида азота, следовательно, у них наблюдалось меньшее количество обострений БА во время беременности.

Заключение. Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о клинической значимости определения уровня NOex у больных БА во время беременности, что будет способствовать прогнозированию обострений БА, снижению их количества, а следовательно, и уменьшению неблагоприятного воздействия на развитие плода.

В целом, у пациенток с БА уровень NOex коррелировал со степенью тяжести течения заболевания, уровнем контроля и сроком беременности. Таким образом, уровень NOex может использоваться как для определения динамики течения заболевания в гестационном периоде, так и для подбора адекватного объема поддерживающей терапии БА, что является необходимым условием благоприятного исхода беременности, как для женщины, так и для ее потомства.