Взаимозаменяемость анти-PD1 препаратов как инструмент реагирования на сложные условия финансирования

Среди ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии распространенной меланомы зарегистрированы комбинация ипилимумаба с ниволумабом или монотерапия анти-PD1 антителами (ниволумаб, пем-бролизумаб и пролголимаб), комбинация атезолизумаба с таргетной терапией. В условиях лечения в рамках обязательного медицинского страхования в системе государственных медицинских учреждений не всегда удаётся проводить лечение одним и тем же препаратом. При этом в литературе отсутствуют данные по взаимозаменяемости анти-PD1 антител. Тем не менее возможно провести сравнительный анализ основных анти-PD1 антител.

Все анти-PD1 антитела объединены одним механизмом действия — блокирование связывания лигандов PD-L1/L2 с рецептором PD1. Все зарегистрированные препараты данного класса при меланоме показывают высокую аффинность и специфичность к PD1 рецептору [1–3]. Препараты относятся к Ig класса G4, который практически не способен активировать эффекторные функции, в незначительной степени индуцирует комплимент зависимую цитотоксичность и активацию клеток, за счет низкой аффинности к С1q и Fc рецепторам [15]. Так как препараты относятся к одному классу IgG4 сравнение аминокислотных последовательностей, к примеру, ниволумаба и пембролизумаба, показывают их по существу идентичные структуры, за исключением вариабельных областей, которые связываются с эпитопом антигена, — в данном контексте — PD1 рецептором [4]. Именно это отличает одни анти-PD1 антитела друг от друга. К примеру, пролголимаб связывается с рецептором PD-1 в обширной области, которая перекрывает оба эпитопа связывания с естественным PD-L1 лигандом, что, однако, не имеет подтвержденного влияния на его эффективность при прогрессировании на фоне других препаратов [3].

Исследования I фаз также показывают сходство препаратов как по данным фармакокинетики, так и фармакодинамики. В частности, для ниволумаба показано, что после однократного введения средний пик насыщения рецепторов фиксируется через 4–24 часа после введения и составляет 85%, а через 57 дней этот показатель составляет 72%. При этом дозовой зависимости насыщения рецепторов не отмечено при изучении доз 0,3–10 мг/кг, что говорит о высокой аффинности антитела к рецепторам. Насыщение рецепторов пембролизумабом была оценена не напрямую, а через стимуляцию экспрессии Il-2. Максимальное насыщение достигалось при дозе 1 мг/кг и не менялось при увеличении дозы, что очень похоже на данные по ниволумабу. При изучении пролголимаба — насыщение рецепторов PD-1 анти-PD-1 антителом было высоким (90–100%) на всех дозовых уровнях и для всех популяций PD-1 + клеток и, по сути, также не завесило от дозы препарата [5]. Во всех исследованиях не достигнута максимально переносимая доза [6]. Непосредственная эффективность анти-PD1 антител у пациентов с метастатической меланомой в рамках II–III фаз исследований также сходная.

М.Ю. Федянин, Д.Г. Кравчук, Ф.В. Моисенко, И.Р. Агранов, Г.Г. Борщев, Д.В. Попов,

Е.В. Глазкова, В.И. Евдокимов, В.А. Чубенко , Е.Н. Левченко, Н.М. Волков

ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ АНТИ-PD1 ПРЕПАРАТОВ КАК ИНСТРУМЕНТ РЕАГИРОВАНИЯ НА СЛОЖНЫЕ УСЛОВИЯ ФИНАНСИРОВАНИЯ

Таким образом предклинические и клинические исследования показывают схожесть зарегистированных для лечения меланомы анти-PD1 антител. Однако, данные по переключению с одного анти-PD1 антитела ограничены исследованиями по реинтродукции после прекращения лечения одним антителом вследствие прогрессирования или нежелательных явлений, ноне касаются клинических ситуаций по замене лекарственного препарат вне прогрессирования [7–11]. В связи счем целью нашего исследования явилась оценка эффективности и безопасности замены анти-PD1 антител при отсутствии прогрессирования заболевания в рамках первой линии терапии у пациентов с метастатической меланомой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами было проведено ретроспективное многоцентровое исследование по изучению эффективности и переносимости замены одного анти-PD1 антитела на другое в рамках клинической практики лечения пациентов с метастатической меланомой.

Критерии включения:

• •    пациенты с метастатической кожной меланомой;

• •    первая линия лечения;

• •    ECOG 0–2;

• •    замена анти-PD1 антитела в отсутствии данных за прогрессирования или токсичности.

Основной критерий эффективности — 3-месячная выживаемость без прогрессирования, которая рассчитывалась, как процент пациентов, которые не имели прогрессирования через 3 месяца наблюдения с даты замены препаратов.

Таблица 1. Характеристика пациентов.

Признак	n = 92 (100%)
Женский пол	48 (52%)
Средний возраст (мин-макс)	65 (28–95)
Число органов с метастазами: 1 2 3 и более	62 (67%) 19 (21%) 11 (12%)
Метастазы в печени	11%
Функциональный статус ECOG: 0 1 2	31 (34%) 58 (63%) 3 (3,2%)
Первоначальный препарат: Ниволумаб Пембролизумаб Пролголимаб Атезолизумаб	56 (61%) 18 (20%) 16 (17%) 2 (2%)
Препарат переключения: Ниволумаб Пембролизумаб Пролголимаб Атезолизумаб	19 (20,6%) 18 (19,5%) 57 (61,9%) 2 (2%)

Дополнительные: частота нежелательных явлений и нежелательных явлений 3–4 степени, выживаемость без прогрессирования и частота объективных ответов.

Была сформирована статистическая гипотеза исходя из предположения, что на монотерапии анти-PD1 антителами при метастатической меланоме в первой линии в отсутствии прогрессирования в первые месяцы лечения, 3-месячная выживаемость без прогрессирования будет находится на уровне 60%, дальнейшая терапия альтернативным антителом будет показывать эквивалентную выживаемость без прогрессирования в пределах +/- 15%, при α=0,05, мощности 80%, что потребовало собрать данные 87 пациентов.

Применялись методы описательной статистики, выживаемость рассчитывалась по методу Каплана–Майера. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Нами всего было оценено 92 пациента, из них женщин 52%. Средний возраст на момент начала иммунотерапии составил 65,4 года. Функциональный статус ECOG 0 — 31 (34%) человек, 1— 58 (63%) человек, 2— 3(3%) человека Число органов с метастазами: 1—у59 (64%) пациентов, 2— у19 (20,6%) пациентов, 3 и более — у10 (10,8%) пациентов.

В первой линии терапии первым препаратом был ниво-лумаб у 56 (61%) пациентов, пембролизумаб — 18 (20%), пролголимаб — 16 (17%), атезолизумаб — 2 (2%). При смене на второй препарат ниволумаб получили 19 (20,6%) человек, пролголимаб — 57 (61,9%), пембролизумаб — 18 (19,5%), атезолизумаб — 2 (2%). Количество пациентов получивших 3 препарата — 34 (36%). Средняя длительность терапии 1 препаратом составила 8,5 мес. (1–58 мес.), вторым антителом — 4,2 мес. (1–19 мес.), 3 антителом — 2,8 мес. (1–10 мес.).

В течение 3 месяцев после замены препарата без прогрессирования находилось 82 пациента (89,1%). Эффективность терапии при переключении не зависела от типа антитела, на которое переводили пациента.

Во время терапии первым антителом нежелательные явления любой степени зарегистрированы у15 пациентов (16,3%), а 3–4 степени — у1 пациента (1,1%), при переключении на второе антитело —у10 (10,8%) и 0% пациентов, соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на некоторые отличия на молекулярном уровне, патофизиологические аспекты эффективности показывают возможную взаимозаменяемость анти-PD1 антител при меланоме. Втоже время данные по клинической валидации данного постулата в литературе отсутствовали. В литературе замена одного антитела на другое при меланоме ограничена исследованиями по реинтродукции анти- тел, как после окончания адъювантной иммунотерапии, так и при прекращении терапии в связи с прогрессированием или осложнениями терапии. Так в исследовании Zaremba с соавторами в рамках концепции повторного назначения иммунотерапии 3-месячная выживаемость без прогрессирования составила порядка 60% при применении комбинации анти-PD1 антител с другими препаратами [12]. В случае же прекращения терапии по поводу нежелательных явлений при применении анти-PD1 антител частота осложнений 1–2 степени при реинтродукции в монорежиме ингибитора иммунных контрольных точек составила 40%, а 3–4 ст. — 26,6% [13].

Однако перечисленные подходы описывают совсем другую популяцию пациентов, у которых или было зарегистрировано прогрессирование или были осложнения. Нами же показано, что при замене одного анти-PD1 антитела на другое в отсутствии прогрессирования и без перерывов в лечении 3-месячная выживаемость без прогрессирования превысила 80%, что на 20% выше ожидаемого. Вероятно, это связано с тем, что происходит искусственный отбор пациентов, ведь замена препарата происходила в отсутствие прогрессирования заболевания. Это подтверждается тем, что средняя длительность терапии на 1 антителе составила 8,5 месяцев. Низкий процент нежелательных явлений также можно объяснить отбором пациентов, так как у включенных в работу больных, не отмечалось значимой токсичности при применении первого антитела в течение в среднем 8,5 мес. Так в объединенном анализе данных из различных исследований по применению ниволумаба при меланоме среднее время развития аутоиммунных гепатитов составила 7,7 мес., пульмонитов — 8,9 мес., гастроинтестинальной токсичности — 7,3 мес [14].

Недостатками исследования является ретроспективный характер работы, отсутствие рандомизации с группой пациентов, которым проводилась терапия антителом без замены, небольшое время наблюдения, ограничение критериев включения только одной нозологией. Чтобы преодолеть перечисленные недостатки следующим этапом запланировано проведение дополнительного ретроспективного сравнения с пациентами без замены препаратов по типу псевдорандомизации при более длительных сроках наблюдения. Аналогичное исследование проводится для пациентов с НМРЛ. Оптимально проведение проспективного рандомизированного исследования по изучению взаимозаменяемости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предварительные данные показывают, что в ограниченных условиях доступа к одному анти-PD1 антителу в первой линии терапии больных с распространенной меланомой можно переключаться с одного анти-PD1 антитело на другое. Однако это требует дальнейшего изучения в рамках рандомизированного исследования.