Взгляд хирурга на несостоятельность шва толстокишечного анастомоза. Факторы риска

Автор: Груба Любовь Николаевна, Магомедов Магомед Султанбегович, Василенко Константин Викторович, Лебедев Игорь Сергеевич, Егиев Валерий Николаевич

Журнал: Московский хирургический журнал @mossj

Рубрика: Обзоры

Статья в выпуске: 6 (46), 2015 года.

Бесплатный доступ

Несостоятельность анастомоза является одним из самых тяжелых осложнений, встречающихся после колоректальных операций. Частота его возникновения остается достаточно высокой (3-20%). Несостоятельность анастомоза значительно усугубляет состояние пациента, зачастую ведет к повторным операциям и формированию стомы, увеличивает уровень морбидности, летальности и может быть причиной местного рецидива. Поэтому важно научиться предсказывать и предотвращать это осложнение. В данной статье мы описали результаты клинических исследований, оценивающих факторы риска несостоятельности анастомоза после колоректальных операций. Знание наиболее значимых факторов риска может помочь хирургам избежать несостоятельности анастомоза путем определения тактики во время операции (или формировать первичный анастомоз или выводить стому) и выбора более правильного предоперационного ведения больного (коррекция анемии).

Еще

Колоректальная хирургия, несостоятельность анастомоза, факторы риска

Короткий адрес: https://sciup.org/142211235

IDR: 142211235

Текст научной статьи Взгляд хирурга на несостоятельность шва толстокишечного анастомоза. Факторы риска

Введение.

Несостоятельность анастомоза - одна из наиболее актуальных и обсуждаемых проблем колоректальной хирургии. Она изучается ведущими специалистами мира в области ко-лопроктологии, освещается на конференциях, ей посвящен обширный ряд зарубежных исследований [1–9]. Несмотря на совершенствование оборудования, оснащение им клиник, достигнутый прогресс в лапароскопической хирургии и нажитый хирургами опыт, проблема несостоятельности анастомозов остается острой в практике хирурга. По данным литературы, это осложнение встречается в 3–20% слу- чаев после колоректальных операций [10], в 5–17% случаев -после лапароскопических операций на прямой кишке, и эти данные не отличаются от результатов после открытых операций (2,5–21%) [1, 10, 11]. Несостоятельность анастомоза значительно усугубляет состояние пациента, зачастую является причиной повторной операции и формирования колостомы, удлиняет продолжительность нахождения пациента в стационаре, и в ряде случаев ведет к летальному исходу [4, 10]. 25–37% летальных исходов у пациентов, перенесших колоректальную операцию, связаны с несостоятельностью анастомоза [1, 12, 13]. Несостоятельность анастомо-

за не только увеличивает морбидность и смертность, но и повышает частоту местного рецидива в случае операций по поводу злокачественных новообразований [1, 4, 5, 14, 15]. В поиске способов предотвращения столь грозного осложнения хирурги анализируют и выделяют наиболее значимые факторы риска, изучают и модифицируют технические аспекты операции, разрабатывают методы интраоперационной оценки герметичности и перфузии зоны анастомоза, изучают роль лабораторных показателей в выявлении несостоятельности еще на этапе доклинических проявлений. Значительный интерес хирургов к проблеме несостоятельности шва толстокишечного анастомоза иллюстрирует ее важность и подтверждается большим количеством исследований, проводимых в данном направлении.

Факторы риска

Явные клинические проявления несостоятельности толстокишечного анастомоза выявляются в среднем на 5-8 сутки после операции [4]. Как правило, это осложнение требует повторной операции и формирования колостомы. Длительное, трудное ведение и высокая летальность пациентов с несостоятельностью анастомоза обуславливают стремление хирургов научиться предсказывать и предотвращать подобное состояние. Знание факторов риска и выделение пациентов группы высокого риска может определить тактику хирурга во время операции (формирование разгрузочной илеостомы или отказ от наложения первичного анастомоза вовсе) и помочь избежать развития несостоятельности анастомоза. Учет факторов риска может не только изменить ход операции, но и повлиять на предоперационное ведение пациента, как в случае анемии (назначение препаратов железа, проведение трансфузии). Анализ описанных факторов риска и поиск новых продолжается. Условно все факторы риска несостоятельности анастомоза можно разделить на следующие: относящиеся к пациенту, к опухоли (если операция выполняется по поводу онкологического заболевания), к операции, и факторы, влияющие на пациента в послеоперационном периоде.

  • I.    Факторы пациента

Среди факторов, относящихся к пациенту, в литературе описаны следующие: возраст, мужской пол, ожирение или истощение, питательный статус, саркопения, сахарный диабет, предшествующие операции неоадьювантная терапия, анемия, гипоальбуминемия, высокое предоперационное диастолическое артериальное давление, заболевания легких, курение, атеросклероз коронарных артерий, шкала ASA.

В ряде исследований [7, 8] было показано, что частота развития несостоятельности анастомоза после колоректальных операций у мужчин выше, чем у женщин. Полагают, что существуют различия в коллагенообразовании у мужчин и женщин. Это имеет значение при заживлении тканей. Lenhardt (2000) провел исследование, в которое включил 116 пациентов, перенесших колоректальную резекцию по поводу рака или воспалительного заболевания толстой кишки. Оценка коллагенообразования проводилась при помощи политетрафлюороэтиленового импланта, установленного подкожно в нескольких сантиметрах от раны по завершении операции. На 7 послеоперационные сутки имплант удалялся для анализа. В результате проведенного исследования было выявлено, что после операции у мужчин в возрасте старше 45 лет происходит значимое уменьшение образования коллагена по сравнению с мужчинами более молодого возраста, в то время как у сопоставимых по возрасту женщин процесс коллагенообразования остается неизменным. У пациентов молодого возраста такие отличия отсутствуют. Возможно, эта особенность может объяснить тот факт, что у мужчин плохое заживление раны встречается в 2 раза чаще, чем у женщин. Вероятно, половые отличия в коллагенообразовании могут также объяснить и то, что несостоятельность анастомоза у мужчин встречается более часто, чем у женщин. В случае операций на прямой кишке узкий таз, характерный для мужчин, вызывает технические сложности и, как следствие, удлинение продолжительности операции. Вследствие этого увеличиваются бактериальная экспозиция и повреждение тканей, что способствует в дальнейшем развитию воспаления и несостоятельности анастомоза. Так же как и узкий таз у мужчин, ожирение пациента создает предпосылки для возникающих во время операции технических сложностей. Ожирение считается предиктором учащения интраоперационной конверсии в лапароскопической колоректальной хирургии. В результате этого происходит удлинение времени операции и создаются условия для развития несостоятельности анастомоза. В одном из исследований Choi DH и др. (2010) было показано, что при удлинении времени операции вероятность развития несостоятельности анастомоза увеличивается в 6,7 раз. В такой ситуации должен стоять вопрос о формировании разгрузочной илеостомы. Эти данные подтверждаются и другими исследованиями. Так, Yao HH и др. (2014) провели исследование, в котором оценили факторы риска несостоятельности анастомоза у 476 больных, перенесших лапароскопическую переднюю резекцию по поводу рака прямой кишки c использованием техники «двойного шва» анастомоза (double-stapling technique, т.е. использование двух сшивающих аппаратов – линейного для пересечения кишки и циркулярного - для формирования анастомоза). В результате проведенной работы авторы определили время операции как независимый и значимый фактор, предсказывающий несостоятельность анастомоза. В число значимых факторов они также включили размер опухоли и сохранение левой ободочно-кишечной артерии. Frasson M и др. (2014) провели проспективное мультицентровое (52 стационара) исследование и анализ 3193 пациентов, перенесших по поводу рака толстой кишки резекцию с формиро-

ванием первичного анастомоза без выведения стомы. Было проанализировано 42 пред- и интраоперационных фактора, связанных с пациентом, опухолью, операцией и стационаром, которые потенциально могли служить независимыми факторами риска несостоятельности анастомоза в первые 60 дней после операции. Чтобы с легкостью предсказать риск несостоятельности анастомоза, для каждого пациента создавалась номограмма. Несостоятельность анастомоза была выявлена в 8,7%, частота значительно различалась между стационарами, значимо увеличивала летальность (15,2% в сравнении с 1,9% у пациентов без несостоятельности анастомоза) и продолжительность пребывания в стационаре (в среднем до 23 дней в сравнении с 7 днями у неосложненных пациентов). В мультивариантном анализе независимыми для развития несостоятельности анастомоза явились следующие факторы: ожирение, уровень общего белка сыворотки крови до операции, мужской пол, антикоагулятная терапия, интраоперационные осложнения, количество коек в стационаре. Авторы пришли к выводу, что несостоятельность анастомоза после резекции толстой кишки по поводу рака является частым осложнением, а факторы, относящиеся к пациенту, технике операции и стационару - все являются важными в отношении риска развития несостоятельности анастомоза.

Van Vugt JL (2014) в статье «Improving the outcomes in oncological colorectal surgery» («Улучшение результатов в онкологической колоректальной хирургии») отметил важность оценки питательного статуса в предсказании послеоперационных осложнений после колоректальных операций. Автор подчеркнул, что это особенно важно у пациентов, получавших неоадьювантную терапию, так как последняя снижает питательный и метаболический статус больного. Наиболее часто используемыми шкалами для оценки питательного статуса у хирургических пациентов являются SNAQ (Short Nutritional Assessment Questionnaire scores) и MUST (Malnutrition Universal Screening Tool). Автор указывает, что дисбаланс между энергетическими затратами и питательным пополнением является фундаментальным физиологическим расстройством, приводящим к раково-индуцированной потере веса. Потеря веса и недостаточное питание приводят к худшим результатам после операции, причем наличие у пациента ожирения не обязательно соответствует достаточному (адекватному) питательному статусу. В данной статье также отмечается, что у пожилых пациентов, подвергшихся колоректальной операции и имеющих так называемую «слабость» (frailty), риск основных послеоперационных осложнений в 4 раза выше. Автор дает следующее определение «слабости»: «слабость - это состояние повышенной уязвимости организма к стрессу у пожилых, приводящее к повышенному риску развития неблагоприятных результатов». Она включает в себя такие симптомы, как потеря веса, сниженная мышечная сила, сниженная физическая активность, истощение, сниженная прогулочная ско- рость. Простой скрининговый инструмент для выявления этого синдрома - оценка специального индекса groningen frailty index, который основан на физикальных, когнитивных, социальных и эмоциональных показателях. Элементом такой слабости у пожилых является истощение скелетной мускулатуры (саркопения). Саркопения оценивается путем измерения на компьютерной томографии мышечного индекса на уровне 3-его поясничного позвонка. Сар-копения ассоциирована с удлинением продолжительности нахождения в стационаре, инфекционными осложнениями и снижением уровня выживаемости после колоректальных операций и операций на печени. У пациентов с ожирением саркопения также проявляется достаточно часто, причем сочетание саркопении и ожирения может привести к еще более плохим результатам в плане физических способностей и выживаемости.

В одном из исследований Reisinger KW и др. (2015) оценили влияние саркопении, слабости и питательного истощения у пожилых на неблагоприятные результаты после колоректальных операций. В исследование было включено 310 пациентов, подвергшихся операциям на ободочной и прямой кишке. Слабость и питательное истощение оценивались при помощи специальных шкал (Groningen Frailty Indicator и Short Nutritional Assessment Questionnaire scores). Были проанализированы факторы риска для несостоятельности анастомоза, сепсиса и летальности. Возраст явился независимым предиктором летальности. 30-ти дневная летальность в стационаре составила 8,8% у пациентов с сар-копенией, и 0,7% – у пациентов без саркопении. Сама по себе саркопения не являлась прогностической в отношении несостоятельности анастомоза или сепсиса, но ее сочетание с высокими баллами в указанных шкалах точно предсказывало сепсис. Авторы пришли к выводу, что саркопения, слабость и питательное истощение ассоциированы с неблагоприятными результатами после колоректальных операций, выполненных по поводу рака. Оценка слабости и питательного истощения посредством описанных шкал и саркопе-нии путем определения L3 мышечного индекса могут точно предсказать послеоперационный сепсис.

Важный фактор при заживлении анастомоза - адекватное его кровоснабжение и адекватная доставка кислорода к зоне анастомоза. Поэтому такие состояния, как анемия, предшествующая химиолучевая терапия, заболевания легких, курение (влияют на количество кислорода, переносимого кровью), а также патология сосудов (атеросклероз) и гипоальбуминемия рассматриваются как факторы, повышающие риск несостоятельности анастомоза, и должны учитываться хирургами до и во время операции. Лучевая терапия ассоциирована с уменьшением доставки кислорода к тканям и ухудшением заживления. Роль предшествующей химиолучевой терапии в развитии несостоятельности анастомоза была доказана в исследовании, проведенном Hayden

DM и др. (2014). Авторы изучили факторы риска осложнений анастомозов у 123 пациентов, перенесших сфинктер-сохраняющие операции по поводу рака прямой кишки. Были оценены следующие факторы: возраст, пол, ИМТ, заболевания коронарных артерий, сахарный диабет, уровень ASA, расстояние опухоли от ануса, химиолучевая терапия, тип операции, продолжительность операции, метод формирования анастомоза, уровень анастомоза от ануса, отключающая стома. Несостоятельность анастомоза или абсцесс малого таза были выявлены у 9 пациентов. В итоге авторы пришли к выводу, что предоперационная анемия и предшествующая операции неоадьювантная терапия являются факторами риска осложнений со стороны анастомозов. В своем исследовании авторы показали, что при гемоглобине менее 11 мг/дл существует повышенный риск развития несостоятельности анастомоза, обусловленный сниженной способностью крови транспортировать кислород к тканям и риском ишемии в зоне анастомоза. Авторы отметили, что уровень гемоглобина менее 11 мг/дл повышает риск несостоятельности анастомоза в 6,5 раз.

При определении риска развития несостоятельности анастомоза, по мнению некоторых авторов, важную роль играет оценка предоперационного диастолического артериального давления (АД). Post IL и др. (2012) в своем исследовании оценили влияние до- и интраоперационного АД на развитие несостоятельности анастомоза после колоректальной операции. В исследование было включено 285 пациентов, перенесших резекцию толстой кишки (лапароскопическую или открытую) с формированием анастомоза. Несостоятельность анастомоза развилась у 15 пациентов (5,3%), все из них перенесли операцию на левой половине толстой кишки. В результате проведенной работы авторы пришли к выводу, что высокое предоперационное диастолическое АД (более 90 мм рт.ст.) и глубокая интраоперационная гипотензия (падение диастолического АД более 40% на протяжении более 7 минут), сочетающиеся с кровопотерей более 250 мл, ассоциированы с повышенным риском развития несостоятельности анастомоза. Авторы отметили, что пациенты с существующей до операции гипертензией с большей вероятностью будут иметь вариабельность интраоперационного АД. Это стоит учитывать, так как в течение анестезии АД имеет тенденцию к снижению ввиду различных факторов (непосредственное влияние анестетика, ингибирование симпатической нервной системы и потеря рефлекторного контроля барорецепторов артериального давления). Эти изменения могут привести к эпизодам интраоперационной гипотензии и микроваскулярной ишемии. А, как известно, ишемия тканей в области анастомоза является часто описываемой в литературе причиной несостоятельности анастомоза [10, 14, 18-20].

Сахарный диабет рассматривается как один из возможных факторов риска осложнений анастомоза. Это подтверждается в исследовании Qu J и др. (2012), которые изучали эффективность POSSUM и E-POSSUM оценочных систем в предсказании послеоперационных осложнений у больных пожилого возраста с колоректальным раком. В исследование были включены 107 пациентов, перенесших колоректальную операцию, в возрасте старше 75 лет. Авторы пришли к выводу, что оценочная система E-POSSUM более точная, и должна выполняться пациентам высокого риска. Также было определено, что сахарный диабет и локализация опухоли в прямой кишке являются независимыми факторами риска связанных с операцией послеоперационных осложнений, среди которых несостоятельность анастомоза является самым частым.

  • II.    Факторы опухоли

    Среди факторов, относящихся к опухоли, ведущую роль играют размер образования и его локализация. Kenji Kawada и др. (2014) в своем ретроспективном исследовании оценили факторы риска несостоятельностей анастомоза после лапароскопической низкой передней резекции с двойным швом анастомоза (double-stapling technique (DST)). В исследование были включены 154 пациента (авторы не включали в исследование пациентов с предоперационной лучевой, хи-миолучевой терапией, протективной отключающей стомой, конверсией). Факторы, связанные с пациентом, опухолью и операцией, были изучены в уни- и мультивариантном анализах. Уровень несостоятельностей анастомоза составил 12,3% (19/154). В унивариантном анализе значимыми были следующие факторы несостоятельности анастомоза: размер опухоли, время операции более 5 часов, интраоперационная кровопотеря более 100 мл, латеральная диссекция лимфатических узлов, многократное прошивание линейным сшивающим аппаратом (более 3), отсутствие компрессии сшивающим аппаратом перед прошиванием. Мультивари-антный анализ определил независимыми факторами риска несостоятельности анастомоза размер опухоли более 5,0 см и отсутствие компрессии сшивающим аппаратом перед прошиванием. Достаточная компрессия перед прошиванием сшивающим устройством имела тенденцию к уменьшению числа несостоятельностей анастомоза, возникающих в раннем послеоперационном периоде.

Низкая локализация опухоли толстой кишки (в прямой кишке) является значимым фактором риска несостоятельностей анастомоза. Как отмечает Hayden DM (2014), опухоли, локализованные в нижней трети прямой кишки (между 5–8 см от ануса), ассоциированы с более высоким уровнем несостоятельности анастомоза. Отмеченная авторами частота несостоятельностей анастомоза после операций на прямой кишке – 1,8–12%.

  • III.    Интраоперационные факторы.

Большое количество факторов развития несостоятельности анастомоза относится к операции. Среди них в ли-

тературе описаны следующие: значительная интраоперационная гипотензия и кровопотеря, интраоперационная трансфузия, увеличение продолжительности операции и возникшие интраоперационные сложности, недостаточный опыт хирурга, экстренная хирургия, низкий уровень анастомоза, натяжение области анастомоза. Вместе с тем это грозное осложнение могут предотвратить следующие действия хирурга: компрессия перед прошиванием сшивающим аппаратом, перевязка нижней брыжеечной артерии с сохранением левой ободочно-кишечной артерии, мобилизация селезеночного изгиба (частичная или полная, в зависимости от длины сигмовидной кишки), формирование разгрузочной илеостомы.

Как было отмечено ранее, адекватная перфузия и оксигенация являются первостепенными в заживлении анастомоза. Не макро-, а микроциркуляция прежде всего важна для заживления анастомоза. В связи с этим интраоперационная гипотензия и кровопотеря рассматриваются как одни из наиболее значимых в развитии несостоятельности анастомоза. Ишемия играет важнейшую роль в развитии несостоятельности швов анастомоза. Рядом исследований [2, 8] подтверждено, что интраоперационная гипотензия и кровопотеря действительно ассоциированы с повышенным риском несостоятельности анастомоза у пациентов, подвергшихся колоректальной операции.

Так, Liu Y и др. (2014) провели исследование, в которое включили 1060 пациентов, подвергшихся передней резекции по поводу рака прямой кишки. В своем исследовании авторы оценили различные факторы риска несостоятельности анастомоза и пришли к выводу, что независимыми факторами риска являются мужской пол, значительная интраоперационная кровопотеря, а также низкий уровень анастомоза. Все пациенты были разделены на группы высокого, среднего и низкого риска в соответствии с баллами 4-5, 2-3, 0-1. Разработанная авторами оценочная система оказалась эффективной в предсказании несостоятельности анастомоза у пациентов высокого риска.

В настоящее время субъективная оценка адекватности перфузии преимущественно основана на характеристиках ткани и кровопотере. Однако учеными разрабатываются новые методы, которые позволили бы оценить данный показатель и предсказать развитие несостоятельности швов анастомоза с большей точностью и в наиболее ранние сроки после операции или интраоперационно.

В одном из исследований Millan M и др. (2006) оценили роль определения внутрислизистой pH в раннем послеоперационном периоде с целью предсказания несостоятельности анастомоза толстой кишки. В проспективное исследование было включено 90 пациентов, перенесших оперативное лечение с формированием первичного анастомоза по поводу рака прямой или сигмовидной кишки. Уровень несостоятельности анастомоза составил 6,6%. Всем пациентам была измерена внутрислизистая pH анастомоза в первые 24 и 48 часов после операции. В результате проведенного исследования авторы пришли к выводу, что внутрислизистая pH анастомоза является независимым фактором, который следует учитывать в определении риска развития несостоятельности. Авторы отметили, что у пациентов с pH менее 7,28 в первые 24 часа после операции риск развития несостоятельности швов анастомоза в 22 раза выше.

Современным методом интраоперационной оценки перфузии тканей анастомоза является флюоресцентная ангиография. Jafari MD и др. (2015) в своем проспективном мультицентровом исследовании оценили пользу и выполнимость данного метода при левосторонней гемиколэктомии и передней резекции с использованием эндоскопической флюоресцентной системы PINPOINT. Нельзя не отметить, что недостатком этого метода является дороговизна системы (стоимость данной системы 167.500-223.750 USD, цена для одного исследования –около 1000 USD). В исследование были включены 139 пациентов, оперированных по поводу дивертикулита (44%), рака прямой кишки (25%) и рака толстой кишки (21%). В среднем анастомоз располагался на 10+-4см от ануса. Большинству пациентов были выполнены мобилизация селезеночного изгиба (81%) и перевязка нижней брыжеечной артерии проксимальнее левой ободочнокишечной артерии (61,9%). Оценку перфузии с использованием вышеуказанной системы проводили дважды. Первый раз - до резекции (оценивалась перфузия предполагаемой проксимальной границы резекции лапароскопически), второй – после формирования анастомоза (прибор вводился в просвет кишки, перфузия оценивалась в зоне сформированного анастомоза со стороны слизистой). В 99% флюоресцентная ангиография была успешна, а в 8% (у 11 пациентов) изменила хирургическую тактику. Большинство изменений произошло во время пересечения проксимального края (7%). В результате несостоятельность анастомоза возникла всего лишь в 1,4% случаев (2), что значительно ниже, чем по данным литературы. Причем оба пациента подверглись перевязке нижней брыжеечной артерии на уровне маргинальных сосудов толстой кишки. Среди 11 пациентов, у которых на основании данных флюоресцентной ангиографии была изменена хирургическая тактика, несостоятельности анастомоза отмечено не было. Авторы пришли к выводу, что PINPOINT - безопасный и выполнимый метод для интраоперационной оценки перфузии тканей во время резекции толстой кишки.

Ris F и др. годом ранее (2014) выполнили аналогичную работу, в которой исследовали роль NIR (near-infrared) лапароскопии с флюорофором (ICG 2,5мг/мл). В исследование были включены 30 пациентов, подвергшихся минимально инвазивной колоректальной резекции. В качестве позитивного контроля использовался одновременно внешний вид слепой кишки и дистальных отделов подвздошной кишки.

Как отметили авторы, этот метод позволил избежать формирования отключающей стомы 3 пациентам с низким уровнем анастомоза.

С появлением и активным внедрением в практику сшивающих аппаратов, которые позволяют более быстро пересекать кишку и формировать анастомоз, стали анализироваться технические аспекты данной методики. Как было показано в одном из исследований [5], компрессия перед прошиванием сшивающим аппаратом (более чем 30-ти секундные интервалы перед прошиванием линейным аппаратом и более чем 2-х минутные интервалы перед прошиванием циркулярным аппаратом) является важной. Считается, что прекомпрессия уменьшает толщину кишечной стенки и способствует правильному формированию шва. Kawada K. и соавторы в результате проведенного ими исследования выявили значительное уменьшение уровня несостоятельностей анастомоза (в большей степени - ранних несостоятельностей) в группе пациентов с прекомпрессией (8,7% в сравнении с 28,6% у пациентов без прекомпрессии). Также в данном исследовании было показано, что в случае многократного прошивания (3 и более) линейным сшивающим аппаратом уровень несостоятельностей анастомоза выше, чем при использовании 2-х. Полагают, что многократное прошивание линейным аппаратом может привести к образованию небольших дефектов между линиями швов, и в результате вызвать несостоятельность анастомоза. В то же время, как было отмечено, чаще всего требуется 2 и более прошивания линейным сшивающим аппаратом. Обсуждается и анализируется методика «двойного шва» (double stapling technique). Полагают, что при данной методике на пересечении линии швов, сформированных линейным и циркулярным сшивающими аппаратами, может возникать слабая точка.

Тотальная мезоректумэктомия рассматривается как один из факторов риска несостоятельности анастомоза. Тотальная мезоректумэктомия выполняется в случае локализации опухоли в с/3 (5-10 см от ануса) и н/3 (до 5 см от ануса) прямой кишки. При локализации опухоли в верхней трети прямой кишки (10-15 см от ануса) выполняется частичная мезоректумэктомия. По данным одного из исследований [22], тотальная мезоректумэктомия является значимым фактором риска несостоятельности анастомоза (частота несостоятельности анастомоза 12% в сравнении с 5% после лапароскопической резекции прямой кишки). Это можно объяснить тем, что после тотальной мезоректумэктомии формируется большое пространство. В данной ситуации установка дренажа предотвращает образование гематомы, а также может способствовать раннему выявлению несостоятельности анастомоза (кишечное содержимое, гной в отделяемом по дренажу, повышение уровня цитокинов дренажной жидкости (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-L)). Удалять дренаж рекомендуют на 5-7 сутки после операции. Qu H и др.(2015) в ходе проведенного исследования пришли к выводу, что установка дренажа в малый таз ассоциирована с меньшим риском несостоятельности анастомоза. Значимыми факторами риска несостоятельности анастомоза авторы определили мужской пол, индекс массы тела более 25 кг/м2, шкала ASA более 2, размер опухоли более 5 см, предоперационная химиотерапия, длительное время операции, количество прошиваний более 3, интраоперационная кровопотеря более 100 мл, интраоперационная трансфузия, уровень анастомоза менее 5 см от ануса. Однако некоторые авторы говорят о нежелательности установки дренажа. Так, Yeh CY (2005) провел проспективное исследование, в результате которого пришел к выводу, что рутинная установка дренажа в малый таз после резекции прямой кишки не оправдана и от нее стоит отказаться, так как она является фактором риска несостоятельности анастомоза. Таким образом, вопрос установки дренажа обсуждается, не однозначен, вследствие чего установка дренажа должна выполняться селективно.

Обсуждаем и неоднозначен вопрос формирования илеостомы. Некоторыми авторами [18] отключение кишки было описано как фактор риска развития стеноза анастомоза. Объясняется этот факт тем, что кал в нижних отделах прямой кишки вызывает ее вздутие и растяжение, и при его отсутствии может развиться атрофия мышечных клеток с последующим развитием стеноза. Многие авторы склоняются к селективному формированию илеостомы, объясняя это тем, что в дальнейшем требуется повторная госпитализация и повторная операция (реконстукция кишки), в течение которой также могут возникнуть осложнения [24]. Формирование илеостомы оправдано в случае низкой локализации анастомоза. Rullier E (1998) отмечает, что частота несостоятельностей анастомоза при локализации анастомоза на высоте менее 5 см от ануса в 6,5 раз выше, чем при локализации более 5 см. В исследовании Choi DH (2010) частота несостоятельностей была в 10 раз выше в случае, когда уровень анастомоза располагался на 5 см от ануса и ниже.

Choi DH и др. (2010) провели исследование, в котором оценили факторы риска для развития несостоятельности анастомоза после лапароскопической резекции прямой кишки. В исследование были включены 156 пациентов, подвергшихся лапароскопической резекции прямой кишки без формирования превентивной илеостомы. 96,2% операций было выполнено по поводу злокачественного новообразования. Несостоятельность анастомоза развилась в 10,3% случаев (16/156), среди них не было отмечено ни одного случая летальности. В унивариантном анализе с повышенным уровнем несостоятельности анастомоза были ассоциированы локализация опухоли на высоте ниже 10 см от ануса, уровень анастомоза ниже 5 см от ануса, интраоперационные сложности, время операции. В мультивариантном анализе только уровень анастомоза ниже 5 см от ануса и время опе-

рации были значимо ассоциированы с несостоятельностью анастомоза. Таким образом, авторы пришли к выводу, что важными факторами риска для несостоятельности анастомоза после лапароскопической резекции прямой кишки без отводящей илеостомии были низкий уровень анастомоза и длительное время операции. По мнению авторов, такие дополнительные процедуры, как формирование отводящей илеостомы, могут снизить уровень несостоятельности анастомоза, если это применено селективно у пациентов с высокими факторами риска.

В случае предшествующей неоадъювантной терапии некоторые хирурги также рекомендуют формировать илеостому [1].

По мнению некоторых авторов [26], в случае тотальной мезоректумэктомии, когда анастомоз сформирован на 6 см от ануса и ниже, формирование илеостомы или установка мягкого силиконового стента через анус может предотвратить несостоятельность анастомоза. Однако другие авторы [27], напротив, полагают, что трансанальная декомпрессия не уменьшает частоту несостоятельностей анастомоза.

В ряде случаев после резекции прямой кишки отдается предпочтение формированию J-pouch анастомоза. В одном из исследований [28] сравнивались анастомоз конец-в-конец и J-pouch анастомоз. Авторы пришли к выводу, что частота несостоятельностей при формировании J-pouch анастомоза значительно ниже (2% в сравнении с 15%), что объясняется полной мобилизацией нисходящей ободочной кишки, необходимой для создания J-pouch, и заполнением полости малого таза толстой кишкой, которое увеличивает гемостаз и уменьшает свободное пространство.

Экстренная операция является значимым фактором риска несостоятельности анастомоза, особенно в случае кишечной непроходимости. Это обусловлено несоответствием диаметров проксимальной и дистальной культи, которое сочетается с плохой механической подготовкой кишки и риском фекальной контаминации во время операции. В то же время протокол ведения больных по FastTrack не рекомендует механическую подготовку толстой кишки перед колоректальной операцией в виду того, что она создает лучшие условия для фекальной контаминации и развития как несостоятельности анастомоза, так и других осложнений (инфицирование раны, интраабдоминаль-ные абсцессы). Calin MD и др. (2013) провели исследование, в котором оценили влияние экстренной операции на частоту развития несостоятельности анастомоза. Авторы включили в исследование 251 пациента, перенесшего различные варианты резекций толстой кишки. Подвздошнотолстокишечный анастомоз имел место в 84 случаях (33,46%), толсто-толстокишечный анастомоз в 114 случаях (45,41%), подвздошно-прямокишечный в 2 (0,79%) и колоректальный анастомоз в 51 случае (20,31%). По результатам исследования риск несостоятельности анастомоза в случае экстренной операции был в 6,6 раз выше, чем при плановом оперативном вмешательстве. Также анализ показал зависимость частоты несостоятельности анастомоза от его уровня. Риск несостоятельности анастомоза в случае толсто-толстокишечного анастомоза был выше в 1,16 раз по сравнению с подвздошно-толстокишечным анастомозом, в случае колоректального анастомоза в 2,23 раза выше по сравнению с толсто-толстокишечным анастомозом. Таким образом, в результате проведенного исследования авторы пришли к выводу, что риск несостоятельности анастомоза значимо повышают экстренная операция и формирование колоректального анастомоза после левосторонней гемиколэктомии.

  • IV.    Послеоперационные факторы

Причиной развития несостоятельности анастомоза могут послужить не только факторы, связанные с пациентом, опухолью и операцией, но и те, которые оказывают влияние на пациента в раннем послеоперационном периоде. Среди них: назначение НПВС, эпидуральная анальгезия, чрезмерная инфузионная терапия. Однако роль этих факторов неоднозначна и продолжает изучаться. В отношении инфузионной терапии высказывают предположение, что она может способствовать гипоперфузии анастомоза, вызывая локальный отек или гиповолемию. Это может быть предотвращено индивидуальной целенаправленной жидкостной терапией, которая основывается на сердечных показателях. Данное утверждение требует дальнейшего изучения [14].

Несколько ретроспективных исследований показало связь между несостоятельностью анастомоза и послеоперационным лечением Диклофенаком и Целекоксибом (селективные ингибиторы ЦОГ-2). Полагают, что назначение этих препаратов в раннем послеоперационном периоде может ухудшать заживление толстокишечного анастомоза и способствовать его несостоятельности. Однако программы по ускоренному выздоровлению пациента (fast track) после колоректальных резекций рекомендуют использование НПВС как часть мультимодальной анальгезии, и НПВС продолжает оставаться рутинно назначаемым анальгетическим средством после колоректальных операций.

Klein M. (2012) оценил влияние назначенного в послеоперационном периоде НПВС на возникновение несостоятельности анастомоза у 2756 пациентов, перенесших резекцию толстой или прямой кишки с наложением первичного анастомоза по поводу колоректального рака. В послеоперационном периоде 1871 (68%) не получали НПВС, 885 (32%) получали, из них 655 (74%) получали Ибупрофен и 226 (26%) - Диклофенак. Несостоятельность анастомоза была значимо чаще среди пациентов, получавших Диклофенак и Ибупрофен. Однако после мультивариантного анализа только Диклофенак был признан фактором риска для несостоятельности анастомоза. Авторы пришли к выводу, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 должны быть с осторожностью использованы у пациентов после колоректальных резекций с наложением первичного анастомоза.

Holte K. (2009) в своей работе описал повышение количества несостоятельностей анастомозов у пациентов, которым был назначен Целекоксиб в качестве регулярной анальгетической терапии в случае fast track.

Gorissen K.J. (2012) ретроспективно оценил влияние НПВС на заживление анастомоза у 795 пациентов, перенесших колоректальную операцию с формированием первичного анастомоза. Пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от использования НПВС: без использования НПВС (471), с использованием неселективных НПВС (201), с использованием селективных ЦОГ-2 ингибиторов (79), с использованием и селективных и неселективных НПВС (44). Общий уровень несостоятельности составил 9,9%. Пациенты, принимающие НПВС, имели более высокий уровень несостоятельностей анастомоза, чем те, которые не принимали НПВС (13,2% в сравнении с 7,6%). Этот эффект был отмечен в основном при неселективных НПВС.

Hakkarainen T.W. (2015) ретроспективно оценил взаимосвязь между послеоперационным назначением НПВС и осложнениями анастомозов у 13,082 пациентов, подвергшихся бариатрической или колоректальной хирургии. Назначение НПВС было начато в течение 24 часов с момента операции. Из 13,082 пациентов 3158 (24,1%) получали НПВС. Общий уровень несостоятельности анастомоза в течение 90 дней с момента операции составил 4,3% (151 (4,8%) в группе НПВС, и 417 (4,2%) пациентов в группе без приема НПВС). НПВС были ассоциированы с 24% повышением риска несостоятельностей анастомоза. Эта связь была выделена в неэлективной (неизбирательной) колоректальной хирургии, для которой уровень несостоятельностей анастомоза составил 12,3% в НПВС-группе и 8,3% - в группе пациентов, не принимавших НПВС. Авторы пришли к выводу, что послеоперационное назначение НПВС ассоциировано со значимо повышенным риском осложнений анастомозов среди пациентов, подвергшихся неэлективной колоректальной хирургии.

Ряд работ, изучающих неблагоприятные кардиоваскулярные состояния у нехирургических пациентов, получавших НПВС, показал повышенный риск у этих пациентов таких кардиоваскулярных состояний, как острый инфаркт миокарда и ишемический инсульт [32-37]. Этот эффект был описан даже среди молодых и здоровых пациентов, и после недолгого применения НПВС.

В проведенных исследованиях отмечается связь Диклофенака и препаратов с высоким родством к ЦОГ-2 с опасными кардиоваскулярными состояниями и несостоятельностью анастомоза. Однако остается неясным механизм влияния НПВС на эти осложнения. В экспериментальных исследованиях было предложено влияние НПВС на колла-генообразование.

Colon Leakage Score (Dekker Т., 2010)

Фактор риска

Балл

Возраст

<60

0

60–69

1

70–79

2

>80

4

Пол

Женский

0

Мужской

1

Американская шкала анестезиологов (ASA)

I

0

II

1

III

3

IV

6

Индекс массы тела

19–24

0

25–30

1

>30/<19 или потеря веса (>5кг/6 мес)

3

Интоксикация

Нет

0

Курение

1

Алкоголь

1

Стероиды

4

Неоадьювантная терапия

Нет

0

Лучевая терапия

1

Химиотерапия

2

Экстренная хирургия

Нет

0

Кровотечение

2

Непроходимость

3

Перфорация

4

Расстояние анастомоза от ануса

>10

0

5–10

3

<5

6

Дополнительные манипуляции

Нет

0

Да

1

Кровопотеря, гемотрансфузия

<500

0

500–1000

1

1001–2000

3

>2000

6

Продолжительность операции

<2,00

0

2,00–2,59

1

3,00–3,59

2

>4,00

4

В одном рандомизированном исследовании, сравнивающем Валдекоксиб (ЦОГ-2 селективный) с плацебо в качестве послеоперационной аналгезии после коронарного шунтирования, было показано, что частота послеоперационных тромботических кардиоваскуолярных осложнений значительно увеличивалась при приеме Валдекоксиба. Тромбоз появлялся при НПВС терапии в течение первых 10 послеоперационных дней [38].

Таким образом, полагают, что микротромбоз и микроэмболия, и вследствие этого ограничение поступления крови к зоне анастомоза, являются возможным механизмом неблагоприятного воздействия ЦОГ-2 селективных НПВС на заживление анастомоза. Меньший риск тромбоэмболических состояний при приеме Ибупрофена и других неселективных или ЦОГ-1 селективных НПВС может объяснить, почему только Диклофенак, а не Ибупрофен повышает риск несостоятельности анастомоза.

  • V.    Colon Leakage Score.

С целью более точной оценки риска несостоятельности анастомоза и выделения пациентов группы высокого риска Dekker T. (2010) предложил использовать разработанную им шкалу несостоятельности толстокишечного анастомоза – Colon Leakage Score. В соответствии с ней минимально возможное общее количество баллов 0, максимально возможное - 43. Шкала была протестирована на 121 пациенте, перенесшем операцию на левой половине толстой кишки без формирования превентивной стомы. Несостоятельность анастомоза развилась у 10 пациентов. В группе пациентов с развившейся несостоятельностью анастомоза среднее значение суммы баллов составило 16 (в сравнении с 8 - в группе пациентов, у которых несостоятельности анастомоза не было). Авторы пришли к выводу, что данная шкала может предсказать риск несостоятельности анастомоза и помочь хирургам в решении вопроса: формировать ли первичный анастомоз или выводить стому. По мнению авторов, общее количество баллов более 11 должно склонить хирургов к формированию стомы. Авторы пришли также к выводу, что при использовании данной шкалы уровень анастомоза (толстая кишка или прямая) не имеет значения.

Заключение.

Несостоятельность анастомоза – тяжелое и достаточно часто встречающееся (в 3-20% случаев) в колоректальной хирургии осложнение, которое значительно усугубляет состояние пациента, в большинстве случаев требует повторной операции, может привести к летальному исходу и повышает риск местного рецидива в случае операции по поводу онкологического заболевания. Несмотря на совершенствование оборудования, развитие лапароскопической хирургии, улучшение мастерства хирургов, проблема несостоятельности анастомоза остается насущной. Знание факторов риска несомненно важно. Оно может помочь хирургам спрогнозировать и избежать развитие несостоятельности анастомоза, изменив ход операции или предоперационное ведение больного. Этим определено стремление хирургов выделить пациентов высокого риска и создать соответствующие шкалы. Вышеизложенное иллюстрирует актуальность темы и значимость проводимых в данном направлении исследований.

Список литературы Взгляд хирурга на несостоятельность шва толстокишечного анастомоза. Факторы риска

  • Choi DH, Hwang JK, Ko YT, Jang HJ, Shin HK, Lee YC, Lim CH, Jeong SK, yang HK. Risk factors for anastomotic leakage after laparoscopic rectal resection. J Korean SocColoproctol. 2010 Aug; 26(4):265-73.
  • Post H, verheijen PM, Pronk A, Siccama I, Houweling PL. Intraoperative blood pressure changes as a risk factor for anastomotic leakage in colorectal surgery. Int J Colorectal Dis. 2012 Jun; 27(6): 765-72.
  • Gorissen KJ, Benning D, Berghmans T, Snoeijs MG, Sosef MN, Hulsewe Kw, Luyer MD. Risk of anastomotic leakage with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in colorectal surgery. Br J Surg. 2012 May; 99(5):721-7.
  • Daams F, Luyer M, Lange JF. Colorectal anastomotic leakage: aspects of prevention, detection and treatment. World J Gastroenterol. 2013 Apr 21; 19(15):2293-7.
  • Kawada K, Hasegawa S, Hida K, Hirai K, okoshi K, Nomura A, Kawamura J, Nagayama S, Sakai Y. Risk factors for anastomotic leakage after laparoscopic low anterior resection with DST anastomosis. Surg Endosc. 2014 Oct; 28(10):2988-95
  • Yao HH, Shao F, Huang Q, wu Y, Qiang Zhu Z, Liang w. Nomogram to predict anastomotic leakage after laparoscopic anterior resection with intracorporeal rectal transection and double-stapling technique anastomosis for rectal cancer. Hepatogastroenterology. 2014 Jul-Aug; 61(133):1257-61.
  • Frasson M, Flor-Lorente B, Ramos Rodriguez JL, Granero-Castro P, Hervas D, Alvarez Rico MA, Brao MJ, Sanchez Gonzalez JM, Garcia-Granero E. Risk Factors for Anastomotic Leak After Colon Resection for Cancer: Multivariate Analysis and Nomogram From a Multicentric, Prospective, National Study With 3193 Patients. Ann Surg. 2014 Oct 30.
  • Liu Y, Wan X, Wang G, Ren Y, Cheng Y, Zhao Y, Han G. A scoring system to predict the risk of anastomotic leakage after anterior resection for rectal cancer. J SurgOncol. 2014 Feb; 109(2):122-5.
  • Qu H, Liu Y, Bi DS. Clinical risk factors for anastomotic leakage after laparoscopic anterior resection for rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. SurgEndosc. 2015 Mar 6.
  • Jafari MD, Wexner SD, Martz JE, McLemore EC, Margolin DA, Sherwinter DA, Lee SW, Senagore AJ, Phelan MJ, Stamos MJ. Perfusion assessment in laparoscopic left-sided/anterior resection (PILLAR II): a multiinstitutional study. J Am Coll Surg. 2015 Jan; 220(1):82-92.
  • Manta R, Magno L, Conigliaro R, Caruso A, Bertani H, Manno M, Zullo A, Frazzoni M, Bassotti G, Galloro G. Endoscopic repair of post-surgical gastrointestinal complications. Dig Liver Dis. 2013 Nov; 45(11):879-85.
  • Marra F, Steffen T, Kalak N, Warschkow R, Tarantino I, Lange J, Zund M. Anastomotic leakage as a risk factor for the long-term outcome after curative resection of colon cancer. Eur J SurgOncol.2009 Oct;35(10):1060-4.
  • Calin MD, Balalau C, Popa F, Voiculescu S, Scaunasu RV. Colic anastomotic leakage risk factors. J Med Life. 2013;6(4):420-3.
  • van vugt JL, Reisinger Kw, Derikx JP, Boerma D, Stoot JH. Improving the outcomes in oncological colorectal surgery. World J Gastroenterol. 2014 Sep 21; 20(35):12445-57.
  • Kang J, Choi GS, oh JH, Kim NK, Park JS, Kim MJ, lee KY, Baik SH. Multicenter Analysis of Long-Term Oncologic Impact of Anastomotic Leakage After Laparoscopic Total Mesorectal Excision: The Korean Laparoscopic Colorectal Surgery Study Group. Medicine (Baltimore). 2015 Jul; 94(29):e1202.
  • Lenhardt R, Hopf HW, Marker E, Ak$a O, Kurz A, Scheuenstuhl H, Sessler DI. Perioperative collagen deposition in elderly and young men and women. ArchSurg. 2000 Jan;135(1):71-4.
  • Reisinger KW, van Vugt JL, Tegels JJ, Snijders C, Hulsewe KW, Hoofwijk AG, Stoot JH, Von Meyenfeldt MF, Beets GL, Derikx JP, Poeze M. Functional compromise reflected by sarcopenia, frailty, and nutritional depletion predicts adverse postoperative outcome after colorectal cancer surgery. Ann Surg. 2015 Feb; 261(2):345-52.
  • Hayden DM, Mora Pinzon MC, Francescatti AB, Saclarides TJ. Patient factors may predict anastomotic complications after rectal cancer surgery: Anastomotic complications in rectal cancer. Ann Med Surg (Lond). 2014 Dec 13; 4(1):11-6.
  • Millan M, Garcia-Granero E, Flor B, Garcia-Botello S, Lledo S. Early prediction of anastomotic leak in colorectal cancer surgery by intramucosal pH. Dis Colon Rectum. 2006 May; 49(5):595-601.
  • Ris F, Hompes R, Cunningham C, Lindsey I, Guy R, Jones o, George B, Cahill RA, Mortensen NJ. Near-infrared (NIR) perfusion angiography in minimally invasive colorectal surgery. SurgEndosc. 2014 Jul; 28(7):2221-6.
  • Qu J, Zhang X, Shen ZL, Xiao RK, Gao ZD, Ye YJ, Wang S. Prevention strategy of post-operative complications in elderly patients with colorectal cancer based on scoring systems. Zhonghua Wei Chang Wai KeZaZhi. 2012 Mar; 15(3):276-9.
  • Ito M, SugIto M, Kobayashi A, Nishizawa Y, Tsunoda Y, Saito N. Relationship between multiple numbers of stapler firings during rectal division and anastomotic leakage after laparoscopic rectal resection. Int J Colorectal Dis.2008 Jul;23(7):703-7.
  • Yeh CY, Changchien CR, Wang JY, Chen JS, Chen HH, Chiang JM, Tang R. Pelvic drainage and other risk factors for leakage after elective anterior resection in rectal cancer patients: a prospective study of 978 patients. AnnSurg.2005 Jan;241(1):9-13.
  • Matthiessen P, Hallbook O, Rutegard J, Simert G, Sjodahl R. Defunctioning stoma reduces symptomatic anastomotic leakage after low anterior resection of the rectum for cancer: a randomized multicenter trial. AnnSurg. 2007 Aug; 246(2):207-14.
  • Rullier E, Laurent C, Garrelon JL, Michel P, Saric J, Parneix M. Risk factors for anastomotic leakage after resection of rectal cancer. Br J Surg. 1998 Mar;85(3):355-8.
  • Moran BJ, Heald RJ. Risk factors for, and management of anastomotic leakage in rectal surgery. ColorectalDis. 2001 Mar;3(2):135-7.
  • Bulow S, Bulut O, Christensen IJ, Harling H; Rectal Stent Study Group. Transanal stent in anterior resection does not prevent anastomotic leakage. ColorectalDis. 2006 Jul; 8(6):494-6.
  • Hallbook O, Pahlman L, Krog M, Wexner SD, Sjodahl R. Randomized comparison of straight and colonic J pouch anastomosis after low anterior resection. AnnSurg. 1996 Jul;224(1):58-65.
  • Klein M, Gogenur I, Rosenberg J. Postoperative use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with anastomotic leakage requiring reoperation after colorectal resection: cohort study based on prospective data. BMJ. 2012 Sep 26; 345:e6166.
  • Holte K, Andersen J, Jakobsen DH, Kehlet H. Cyclo-oxygenase 2 inhibitors and the risk of anastomotic leakage after fast-track colonic surgery. Br J Surg. 2009 Jun; 96(6):650-4.
  • Hakkarainen TW, Steele SR, Bastaworous A, Dellinger EP, Farrokhi E, Farjah F, Florence M, Helton S, Horton M, Pietro M, Varghese TK, Flum DR. nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk for anastomotic failure: a report from Washington State's Surgical Care and Outcomes Assessment Program (SCOAP). JAMA Surg. 2015 Mar 1; 150(3):223-8.
  • Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg J, Schramm TK, Abildstrom SZ, Kober L, Madsen M, Torp-Pedersen C. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction.Circulation. 2006 Jun 27;113(25):2906-13.
  • Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selectivecyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006 Jun 3;332(7553):1302-8.
  • McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006 Oct 4;296(13):1633-44.
  • Haag MD, Bos MJ, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM, Stricker BH. Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of stroke. ArchInternMed. 2008 Jun 9;168(11):1219-24.
  • Fosbol EL, Kober L, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs among healthy individuals. Expert Opin Drug Saf. 2010 Nov; 9(6):893-903.
  • Schjerning Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, Folke F, Charlot M, Selmer C, Lamberts M, Bjerring Olesen J, Kober L, Hansen PR, Torp-Pedersen C, Gislason GH. Duration of treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study.Circulation. 2011 May 24;123(20):2226-35.
  • Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, Boyce SW, Verburg KM. Complications of the COx-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med. 2005 Mar 17; 352(11):1081-91.
  • Dekker JW, Liefers GJ, de Mol van Otterloo JC, Putter H, Tollenaar RA. Predicting the risk of anastomotic leakage in leftsided colorectal surgery using a colon leakage score. J SurgRes. 2011 Mar;166(1):e27-34.
Еще
Статья научная