Зависимости рисков осложнений при повторных удлинениях голени у детей с ахондроплазией

Удлинение нижних конечностей у пациентов с ахондроплазией остаётся одним из основных направлений ортопедической коррекции выраженного дефицита роста, диспропорции сегментов и сопутствующих деформаций [1–6]. Несмотря на развитие медикаментозных подходов к лечению ахондроплазии, хирургические методы сохраняют значение у пациентов, которым требуются значительное увеличение длины конечностей и коррекция ортопедических нарушений [2, 3, 5, 6].

Для достижения необходимого результата нередко применяют многоэтапные схемы лечения, включающие первичное и повторное удлинение сегментов нижних конечностей [6–12]. При этом повторное удлинение голени представляет отдельную клиническую проблему, поскольку может сопровождаться более высоким риском осложнений, снижением возможностей костной регенерации и увеличением вероятности незапланированных лечебных мероприятий [7, 9, 11, 12].

В настоящее время остаётся недостаточно определённым, какие параметры повторного удлинения голени в наибольшей степени связаны с развитием осложнений у пациентов с ахондроплазией. Отсутствие чётких прогностических критериев затрудняет индивидуальное планирование лечения, выбор безопасного темпа дистракции и оценку допустимых параметров внешней фиксации.

Цель работы — анализ эффективности прогностической модели вероятностной оценки развития осложнений при повторных удлинениях голени у пациентов с ахондроплазией в детском возрасте.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Анализ проводили в форме ретроспективно-проспективного когортного исследования с использованием выборки пациентов Центра. Проанализирована база данных клинических и рентгенологических параметров 26 пациентов с ахондроплазией, перенесших повторные операции по удлинению 52 голеней (оба сегмента у каждого пациента), в возрасте от 82 до 183 месяцев (возраст (132,4 ± 22,1) мес. соответствует (11,0 ± 1,8) г). Все пациенты перенесли повторное удлинение голени аппаратом Илизарова в период с 2017 по 2024 гг.

Критерии включения :

• —    пациенты с диагнозом ахондроплазия;

• —    возраст до 17 лет на момент операции;

• —    наличие показаний к повторному удлинению голени;

• —    ранее выполненное первичное удлинение нижних конечностей

Критерии невключения :

• —    неполные клинические и рентгенологические данные;

• —    наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на ход лечения;

• —    незавершённое лечение.

Для сравнительного анализа все наблюдения разделены на две группы в зависимости от наличия клинически значимых осложнений при повторном удлинении голени. Осложнения рассматривали как бинарный исход (наличие / отсутствие осложнения), а также с учетом их тяжести в соответствии с классификацией Lascombes (категория IIB и выше — клинически значимые осложнения) [13]. В 10 наблюдениях данной выборки (19,2 %) наблюдали осложнения средней степени тяжести и тяжелые (осложнения категории IIB и выше по классификации Lascombes).

Основной показатель исследования (наличие и частота осложнений) оценивали на основе анализа медицинских записей (истории болезни, амбулаторные карты). Все осложнения зарегистрированы лечащими врачами во время лечения и подтверждены клиническим и рентгенологическим мониторингом. Осложнения рассматривали в соответствии с классификацией Lascombes [13].

В качестве дополнительных показателей исследования проанализированы клинические, биомеханические и хирургические параметры, потенциально влияющие на развитие осложнений при повторном удлинении голени: возраст пациента на момент операции, интервал между первичным и повторным удлинением голени, достигнутое удлинение сегмента (в %), скорость дистракции и индекс внешней фиксации (ИВФ). Эти параметры рассматривали как количественные непрерывные переменные и использовали для оценки их влияния на вероятность осложнений.

Расчёт показателей выполняли по стандартным клинико-рентгенометрическим методикам: возраст — по данным медицинской документации; интервал между операциями — как временной промежуток между этапами лечения; процент удлинения — как отношение достигнутого удлинения к исходной длине сегмента; темп дистракции — как величина удлинения в мм/сут; индекс внешней фиксации — как отношение длительности фиксации к величине удлинения.

Логистическую регрессию использовали для оценки влияния нескольких факторов (возраст, интервал между операциями, процент удлинения, темп дистракции, ИВФ) на бинарный исход, — осложнение развилось или нет [14, 15]. Модель позволяла, во-первых, рассчитать индивидуальную вероятность осложнения у конкретного пациента, во-вторых, определить вклад каждого фактора в этот риск.

Прогностическую эффективность модели оценивали по общей точности (accuracy), чувствительности (sensitivity), специфичности (specificity) и площади под ROC-кривой (AUC). Для выбора практического порога отсечения (значения вероятности, выше которого мы прогнозируем осложнение), использовали индекс Юдена ( англ .: Youden Index), — максимум суммы чувствительности и специфичности минус единица [16].

Чтобы количественно оценить, во сколько раз меняется шанс неблагоприятного исхода при увеличении каждого значимого фактора на заданную величину, отношение шансов (ОШ) рассчитывали по стандартной формуле.

Предварительный расчёт размера выборки не проводили. Объём выборки определяли количеством пациентов с ахондроплазией, соответствующих критериям включения и проходивших лечение в исследуемый период. Условия досрочного прекращения исследования не планировали.

Данные анализировали с помощью программы Criterial 7.1.8. Этапы анализа: описательная статистика, корреляционный анализ связи изучаемых параметров с развитием осложнений, построение модели бинарной логистической регрессии. Критический уровень значимости — p < 0,05. Нормальность распределения количественных показателей проверяли с помощью теста Шапиро – Уилка. Для межгруппового сравнения использовали непараметрический критерий Манна – Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики выборки

В данной выборке отмечено 10 осложнений, которые либо потребовали дополнительного оперативного вмешательства после демонтажа аппарата Илизарова, либо оставили стойкие последствия: семь случаев деформаций, два случая пареза ветвей седалищного нерва, один случай прекращения удлинения ввиду выраженных контрактур и деформаций стоп (недостижение плана величины удлинения). На рис. 1 представлен пример коррекции деформации, возникшей после демонтажа аппарата Илизарова.

Рис. 1. Рентгенограммы голени: а — в конце периода дистракции; б — после демонтажа аппарата; в — деформация на уровне удлинения; г — коррекция деформаций (дополнительное оперативное вмешательство после демонтажа аппарата); д — коррекция достигнута, отчетливое ремоделирование костной мозоли

В таблице 1 приведены данные описательной статистики, результаты проверки нормальности распределений.

Таблица 1

Описательная статистика исследуемых показателей в группах пациентов без осложнений и с осложнениями

Показатель	Параметры	Случаи без осложнений ( n = 42)	Случаи с осложнениями ( n = 10)	p -value
Возраст; мес	Среднее ± SD	132,4 ± 22,1	125,8 ± 19,4	0,384
	Min–Max	82–183	92–177
Интервал между операциями первичного и повторного удлинения; дни	Среднее ± SD	1124,5 ± 512,3	987,2 ± 484,6	0,421
	Min–Max	399–2938	289–1701
Процент удлинения; %	Среднее ± SD	26,4 ± 5,8	25,1 ± 4,9	0,512
	Min–Max	16,0–41,6	21,8–32,5
Среднесуточный темп дистракции; мм/сутки	Среднее ± SD	1,41 ± 0,29	1,68 ± 0,41	0,041
	Min–Max	0,99–2,17	1,19–2,17
ИВФ; дн/см	Среднее ± SD	24,8 ± 6,2	34,1 ± 3,5	< 0,001
	Min–Max	14,1–39,5	25,1–37,7

Примечание : p — критерий Манна – Уитни.

Статистически значимые различия между группами с осложнениями и без них выявлены для показателей «Темп дистракции» ( p = 0,041) и «Индекс внешней фиксации» ( p < 0,001). Средние значения возраста, интервала между операциями и процента удлинения в сравниваемых группах достоверно не различались.

При оценке величины коэффициентов точечно-бисериальной корреляции между изучаемыми показателями и исследуемым исходом установлено, что статистически значимыми ( p < 0,05) оказались коэффициенты корреляции для темпа дистракции ( r = 0,31) и индекса фиксации ( r = 0,58). Полученные результаты дали основание для построения математической модели бинарной логистической регрессии, предсказывающей развитие осложнений при дистракционном остеосинтезе.

Проверка мультиколлинеарности

Все значения коэффициента инфляции дисперсии (VIF) находились в допустимых пределах: возраст — 2,217; интервал между операциями — 2,008; процент удлинения — 1,316; темп дистракции — 1,247; индекс фиксации — 1,410. Полученные значения свидетельствовали об отсутствии выраженной мультиколлинеарности и возможности корректной интерпретации коэффициентов модели.

Логистическая регрессионная модель

В таблице 2 приведены основные результаты анализа полученной регрессионной модели.

Таблица 2

Результаты анализа модели логистической регрессии

Показатель	Коэффициент ( β )	Стандартная ошибка	Статистика Вальда	p -value	ОШ	95 % ДИ
Константа	17,801	9,161	5,716	0,052	–	–
Возраст	–0,011	0,021	0,151	0,593	0,989	0,949–1,031
Интервал	0,000	0,001	0,084	0,724	1,000	0,998–1,002
Процент удлинения	–0,076	0,136	0,588	0,575	0,927	0,710–1,209
Темп дистракции*	–3,138	1,565	3,711	0,045	0,043	0,002–0,933
ИВФ*	–0,303	0,136	9,414	0,025	0,738	0,566–0,963

Примечание : * — статистически значимые предикторы; ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

Статистически значимыми ( p < 0,05) являются регрессионные коэффициенты при темпе дистракции ( p = 0,045) и ИВФ ( p = 0,025). Коэффициенты при показателях «Возраст», «Интервал между операциями» и «Процент удлинения» статистически значимо не отличаются от нулевого значения ( p > 0,05). В качестве окончательной выбрана модель с включением всех пяти предикторов.

Уравнение модели :

p =------z = 17,801 — 0,011 X В + 0,000 X И— 0,076 X ПУ—3,138 X ТД—0,303 X ИВФ,

М l + e“z                   ’              ’               ’                                                , где p — вероятность развития осложнения, e — основание натурального логарифма, z — это линейная комбинация предикторов, В — возраст, И — интервал между операциями, ПУ — процент удлинения, ТД — темп дистракции, ИВФ — индекс внешней фиксации.

Проверка адекватности модели

Качество построенной модели оценивали по псевдо-коэффициентам детерминации: McFadden R² составил 0,428; Nagelkerke R² — 0,547; Tjur R² — 0,458; Cox & Snell R² — 0,339. Это свидетельствует о хорошей объяснительной способности модели. Разность логарифмов функций максимального правдоподобия между полной моделью ( M₁ ) и нулевой моделью ( M 0 ) составила 21,495, что соответствует достигнутому уровню статистической значимости χ ² с тремя степенями свободы при p < 0,001. Это означает, что разработанная модель хорошо описывает наблюдаемые клинические данные.

Таблица 3

Результаты оценки эффективности модели бинарной логистической регрессии

Показатель	Значение
Точность (Accuracy)	0,865 (86,5 %)
AUC (Area Under Curve)	0,938
Чувствительность (Sensitivity)	0,500 (50,0 %)
Специфичность (Specificity)	0,952 (95,2 %)
Прецизионность (Precision)	0,714 (71,4 %)

Диагностическая эффективность модели

В таблице 3 представлены результаты оценки эффективности модели бинарной логистической регрессии при стандартном пороге отсечения вероятности, равном 0,5.

Площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,938, что указывает на отличное качество модели (рис. 2). При пороге отсечения 0,5 специфичность модели достигает 95,2 %, однако чувствительность составляет лишь 50,0 %, что ограничивает клиническую полезность данного порога для выявления пациентов с осложнениями.

Рис. 2. ROC-кривая для модели прогнозирования осложнений при повторных удлинениях голени у пациентов с ахондроплазией

Оптимизация порога отсечения по методу Юдена

Для повышения чувствительности модели проведён анализ пороговых точек по методу Юдена. В таблице 4 представлены значения чувствительности, специфичности и индекса Юдена для различных порогов отсечения вероятности с 95 % доверительными интервалами.

Оптимальный порог отсечения вероятности составил p = 0,0983, что соответствует чувствительности 90,0 % и специфичности 88,1 %. Индекс

Юдена при этом пороге равен 0,781 (95 % ДИ: 0,571–0,991). Применение данного порога позволяет правильно классифицировать 90 % пациентов с осложнениями и 88 % пациентов без осложнений.

Таблица 4

Значения пороговых точек по методу Юдена с 95 % доверительными интервалами

Порог (P)	Чувствительность	Специфичность	Youden Index	95 % ДИ (нижний)	95 % ДИ (верхний)
0,0983	0,900	0,881	0,781	0,571	0,991
0,1532	0,800	0,881	0,681	0,471	0,891
0,2003	0,700	0,905	0,605	0,395	0,815
0,5000	0,500	0,952	0,452	0,242	0,662

Примечание : жирным шрифтом выделен оптимальный порог, максимизирующий индекс Юдена.

Матрица ошибок при оптимальном пороге

При пороге отсечения p = 0,0983 матрица ошибок классификации имеет следующий вид:

Наблюдаемый исход	Предсказано: (+)	Предсказано: (–)	% верных
Осложнение (+)	9	1	90,0 %
Осложнение (–)	5	37	88,1 %
Общий % верных			88,5 %

Отношение шансов в зависимости от изменений предикторов

В таблице 5 приведены значения отношения шансов в зависимости от величины изменения наиболее значимых предикторов, темпа дистракции и индекса фиксации.

Таблица 5

Отношение шансов в зависимости от величин изменений предикторов

Величина изменения	ОШ (Темп дистракции) для отсутствия осложнений	ОШ (Индекс фиксации) для отсутствия осложнений
+1 единица	0,043	0,738
+2 единицы	0,002	0,545
+3 единицы	0,00008	0,402
+5 единиц	–	0,219
+10 единиц	–	0,048

Примечание : Для темпа дистракции, измеряемого в мм/сут, клинически значимые изменения ограничены диапазоном 0–3 мм/сут.

Полученные данные свидетельствуют о том, что увеличение темпа дистракции и ИВФ статистически связано с ростом риска развития осложнений при удлинении голени. С учётом параметризации модели (оценка вероятности отсутствия осложнений) снижение отношения шансов отражает ухудшение прогноза. Так, увеличение темпа дистракции на 0,1 мм/сут сопровождается снижением вероятности благоприятного исхода, что эквивалентно увеличению риска осложнений примерно на 27 % ( ОШ = 0,731 для отсутствия осложнений). При увеличении темпа на 0,5 мм/сут риск осложнений возрастает в 4,8 раза ( ОШ = 0,208), а при увеличении на 1 мм/сут — в 23 раза ( ОШ = 0,043), что указывает на выраженное влияние данного параметра. Мы полагаем, что для темпа дистракции интерпретация отражает отклонение данного показателя от оптимального в рамках клинически значимого диапазона. Для индекса фиксации также выявлена статистически значимая ассоциация: увеличение показателя на 1 дн/см сопровождается снижением вероятности благоприятного исхода ( ОШ = 0,738), что соответствует увеличению риска осложнений примерно на 26 %.

ОБСУЖДЕНИЕ

Стратегии увеличения роста у пациентов с ахондроплазией предполагают повторные удлинения сегментов, причем выполняют этапные удлинения в детском возрасте [8, 12, 17, 18].

В работах сотрудников Центра Илизарова представлена возможность повторных удлинений голени с формированием дистракционного регенерата достаточной минерализации [7]. В сравнительно небольшой серии 25 повторных удлинений голени показано, что минерализация дистракционного регенерата происходит подобно первичному удлинению, а факторами, влияющими на формирование регенерата, являются уровень остеотомии, площадь контакта костных фрагментов, количество костных осколков, а также сроки начала дистракции и темп дистракции. В другой более обширной серии наблюдений (70 удлинений у пациентов с ахондроплазией) благоприятными факторами удлинения являются возраст этапного удлинения менее 14 лет и относительная величина удлинения менее 50 % [9]. Однако исследований по оценке количественного влияния множества факторов, которые суммируются и взаимодействуют на репаративный остеогенез, на вероятность развития осложнений средней степени тяжести и тяжелых, не проводили.

В мета-анализе, проведенном S.J. Kim et al. [18], выявлено, что у пациентов с ахондроплазией частота осложнений при удлинении конечностей ниже, чем при других системных патологиях, требующих хирургического увеличения роста.

По наблюдениям G. Peretti et al. [19] и S.I. Griffith et al. [11], при повторных удлинениях с помощью внешней фиксации частота и тяжесть осложнений не превышают таковых при первичных удлинениях. F. Verdoni et al. [20] не находят разницы в частоте осложнений между первичным и повторным удлинениями, однако подчеркивают достоверно меньшую величину удлинения при повторном удлинении сегмента. В данном исследовании при использовании множественной линейной регрессии обнаружен факт значимого влияния длительности внешней фиксации на частоту осложнений: при увеличении времени ношения аппарата внешней фиксации на одну неделю риск развития осложнений возрастает на 4,7 %.

Существует и иная точка зрения. Так, J. Prevot et al. [21] указывают на увеличение частоты осложнений при повторных удлинениях голени, связанных с нарушениями костного сращения, когда индекс внешней фиксации превышал 60 дн/см. В серии повторных удлинений (16 бедер, 10 голеней) с использованием интрамедуллярного удлиняющего стержня среди прочих осложнений отмечены две вальгусные деформации и один парез малоберцового нерва [12]. При этом частота осложнений при удлинении голени выше, чем при повторном удлинении бедра.

Для предотвращения тяжелых осложнений (перелома регенерата удлиненного сегмента) предлагается проводить армирование в момент демонтажа аппарата внешней фиксации [4] либо одновременно с внешней фиксацией выполнять эластичное армирование удлиняемого сегмента [22, 23, 26]. Отмечено значительное снижение длительности внешней фиксации и частоты переломов удлиненного сегмента при одновременном выполнении внешней фиксации и эластичного интрамедуллярного армирования.

О влиянии темпа дистракции на частоту осложнений при удлинении конечностей у детей с ахондроплазией очевидных данных в литературе не встречено. Подчеркнем важность соблюдения оптимального темпа дистракции с учетом интенсивности формирования дистракционного регенерата [24]. В отечественной литературе сходная проблема качества дистракционного регенерата рассматривается при описании «ишемического» регенерата и вариантов коррекции нарушенного дистракционного остеогенеза [25]. Интересные данные приводят F. Launay et al. [23]: у пациентов с длительностью периода покоя более семи дней (от момента операции до начала дистракции) во всех случаях интенсивность костной регенерации была высока, и переломы после демонтажа аппарата отсутствовали, в отличие от группы пациентов, где данный период был менее семи дней.

Наше исследование показывает, что при повторном удлинении голени по методу Илизарова при ахондроплазии значимую связь с частотой возникновения осложнений имеют темп дистракции и индекс внешней фиксации. При этом, несмотря на более низкое значение p -value для индекса фиксации, клиническая интерпретация этих факторов различна.

Для темпа дистракции интерпретация влияния на встречаемость осложнений отражает отклонение данного показателя от оптимального в рамках клинически значимого диапазона. Данный показатель может быть рассчитан практически к середине аппаратного лечения, что и определяет его прогностическую значимость.

Несмотря на более высокий уровень статистической значимости ИВФ в сравнении с темпом удлинения, данный показатель следует интерпретировать с осторожностью, поскольку он в значительной степени отражает уже сформировавшееся течение процесса репаративной костной регенерации и может увеличиваться вследствие развивающихся осложнений. ИВФ является интегральным результирующим показателем. Рост его значений свидетельствует о низком качестве формирующегося регенерата, и в этой ситуации искусственное снижение данного показателя в рамках метода Илизарова совершенно не может рассматриваться как логичный подход в снижении вероятности осложнений. Полагаем, что уменьшение ИВФ путем плановой стимуляции остеогенеза либо с использованием дополнительных интрамедуллярных конструкций (эластичного армирования или телескопического интрамедуллярного армирования) является тем решающим фактором, который позволил бы при повторных удлинениях голени у пациентов с ахондроплазией снизить частоту осложнений, однако это потребует применения комбинированной методики остеосинтеза, соблюдающей принципы метода Илизарова.

Очевидным ограничением нашего исследования является сравнительно небольшой объем выборки. Кроме того, для проверки разработанной модели требуется ее апробирование на независимой выборке. Отметим также интерес влияния самого факта повторного удлинения на развитие средней тяжести и тяжелых осложнений в сравнении с первичным удлинением голени, а также в сравнении с удлинением бедра, что предполагает проведение дальнейших исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ данных подтвердил зависимость исхода (возникновения/отсутствия осложнений при повторном удлинении голени) и двух характеристик процесса лечения (темпа удлинения и индекса внешней фиксации).

Созданная логистическая модель с порогом отсечения p = 0,0983 обладает высокими чувствительностью и специфичностью, что позволяет правильно классифицировать 90 % пациентов с осложнениями и 88 % пациентов без осложнений.

Темп дистракции представляет собой ключевой управляемый фактор риска, тогда как индекс фиксации, вероятно, является интегральной характеристикой течения периода удлинения и отражает влияние уже возникших (замедленный репаративный остеогенез) неблагоприятных событий.