Значение мутации гена NOTCH1 в прогнозе беспрогрессивной выживаемости при хроническом лимфолейкозе

Введение. Важным этапом ведения пациентов с ХЛЛ является прогнозирование течения заболевания для оценки необходимости более раннего начала терапии и использования альтернативных методов лечения в индивидуальном порядке в зависимости от выявляемых маркеров. В последние годы появились новые прогностические маркеры, отражающие биологию опухолевых клеток. Наиболее важными из них являются:иммунофенотипические маркеры (CD38, Zap70 и др.), β2-микроглобулин тимидинкиназа, а также цитогенетические (del13q, del17p) и молекулярно-генетические факторы (NOTCH1, SF3B1 и др.).

Цель. Определить взаимосвязь некоторых лабораторных прогностических маркеров с наличием мутации гена NOTCH1, а также оценить влияние мутации гена NOTCH1 на беспрогрес-сивную выживаемость (БПВ).

Материалы и методы. В исследование были включены 127 пациентов с ХЛЛ, наблюдаемых на базе ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ»

г. Гомеля. Возраст пациентов составил 62 года (55 и 69 лет) (Ме (25 % и 75 %)). Данная когорта была разделена на 2 группы: в первую группу были включены 60 пациентов с начальной стадией ХЛЛ, без прогрессии заболевания. Вторую группу составили 67 пациентов с продвинутыми стадиями ХЛЛ,с признаками прогрессии заболевания. Материалом для исследования являлись костный мозг и венозная кровь. Для определения мутаций гена NOTCH1 применяли метод SSCP-PCR с последующим прямым секвенированием образцов ДНК, имеющих конформационный полиморфизм. Анализ осуществляли в пределах 34-го экзона гена NOTCH1. Секвенирование осуществляли посредством генетического анализатора AB3500 (Applied Biosystems) с прямым и обратным праймером. Использовали методы непараметрической ста-тистики,рассчитываемые в пакете программ Statistica 10.0 (StatSoft, Tulsa, США). Статистически значимыми считали отличия при р<0,05.

Результаты. В результате молекулярно-генетического анализа у 12 пациентов были выявлены мутации гена NOTCH1. Проведенный статистический анализ установил значимую корреляцию между наличием мутаций гена NOTCH1 и уровнем β2-микроглобулина в крови (коэффициент бисериальной корреляции 0,82, p<0,001), а также между наличием мутаций NOTCH1 и содержанием тимидинкина-зы (коэффициент бисериальной корреляции 0,74, p<0,001). Несмотря на то, что различие в частоте мутаций NOTCH1 между группами 1 и 2 не было статистически значимым (10,2 % и 15,2 %, соответственно (p=0,502)), в группе 1 пациенты с мутациями NOTCH1 имели статистически значимо более высокий уровень β2-микроглобулина в крови (2,4 мкг/л) в сравнении с пациентами без мутаций (1,8 мкг/л) (p=0,006) а также большее содержание тимидинкиназы (6,2 МЕ/л и 4,0 МЕ/л, соответственно (p=0,025)). Также для пациентов в группе 1 был выполнен анализ времени до прогрессии в зависимости от наличия мутации гена NOTCH1. В результате было установлено,что пациенты с мутацией NOTCH1 имели статистически значимо худшую БПВ (среднее значение 33,4 месяца (95 %ДИ [22,0–44,8]), медиана 41,0 месяц) в сравнении с пациентами без мутаций (59,2 месяцев (95 %ДИ [54,1–64,3]), медиана не достигнута) уровень значимости для лог-рангового критерия p=0,018. Это свидетельствует о целесообразности выявления данной мутации для оценки прогноза течения ХЛЛ.

Выводы . Исследование выявило, что наличие более высоких значений β2-микроглобулина и тимидинкиназы сопоставимо с наличием мутации гена NOTCH1. Также показано,что мутации гена NOTCH1 связаны с неблагоприятным прогнозом в отношении прогрессии заболевания у пациентов с ХЛЛ. Это может говорить о высокой значимости данного фактора в прогнозировании течения ХЛЛ и выборе тактики ведения данных пациентов.