Значение профилактического лечения туберкулезной инфекции у детей

EDN: LPUGKV

• ¹Введение. Согласно Глобальному докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о туберкулезе (ТБ) за 2023 г., по расчетам экспертов, в 2022 г. во всем мире ТБ заболело примерно 10,6 млн человек [1]. Из них ТБ диагностирован у 7,5 млн человек, остальные случаи не зарегистрированы. Весомую группу составляют лица с туберкулезной инфекцией (ТБИ). По данным ВОЗ, в современных условиях приоритетным направлением по сокращению заболеваемости ТБ является профилактика и лечение ТБИ [2, 3]. Эксперты ВОЗ считают, что без решения вопроса о диагностике и лечении ТБИ не будет решена задача снижения заболеваемости ТБ во всех странах [2, 4]. «Золотого стандарта» диагностики, позволяющего прямым методом выявлять у людей инфекцию, вызванную Mycobacterium tuberculosis , не существует. У большинства инфицированных лиц нет признаков или симптомов ТБ, но есть риск развития заболевания ТБ [2].

ТБИ — состояние стойкого иммунного ответа, обусловленного присутствием в организме антигенов Mycobacterium tuberculosis при отсутствии клинических проявлений заболевания ТБ, ВОЗ именует это состояние как ТБИ, для того чтобы провести различие с заболеванием ТБ. Термин «туберкулезная инфекция» пришел на смену термину «латентная туберкулезная инфекция» [5]. В течение последнего десятилетия в Российской Федерации для диагностики ТБИ и ТБ, а также определения показаний к превентивному лечению детей используется внутрикожная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР), содержащая антигены Mycobacterium tuberculosis : ESAT-6 и CFP-10. Проба с АТР позволяет более эффективно отбирать пациентов с высоким риском развития ТБ [6–10]. Так, по данным Е. М. Богородской и соавт., среди детей, заболевших в г. Москве в 2021 г. в возрасте 8-17 лет, 33 из 43 (76,7%) выявлены с помощью скрининга иммунологическими тестами, до появления клинических проявлений болезни (по результатам внутрикожной пробы с АТР) [11].

Дети в силу анатомо-физиологических особенностей наиболее чувствительны к ТБИ и имеют высокий риск развития заболевания, особенно при наличии коморбидной патологии [12–14].

Согласно Клиническим рекомендациям, детям с ТБИ рекомендуется проведение профилактического лечения ТБ (ПЛТБ). Поскольку цель лечебных мероприятий при ТБИ — профилактика заболевания ТБ, то термины «превентивная химиотерапия туберкулезной инфекции» и «профилактическое лечение туберкулеза» являются синонимами [5]. Традиционно эффективность превентивной терапии оценивается по основному критерию — отсутствию заболевания ТБ в течение 2 лет после ее проведения [5]. При отсутствии превентивного лечения риск заболеть, по данным ВОЗ, имеют 5-10% инфицированных Mycobacterium tuberculosis лиц [15–17].

В настоящее время профилактическому лечению ТБИ у детей уделяется особое внимание, в том числе контролируемости терапии, вносятся предложения по введению в клиническую практику дистанционных форм контроля ПЛТБ [15].

Цель — оценить значимость ПЛТБ у детей с туберкулезным инфицированием.

Материал и методы. Проведено наблюдение 200 детей и подростков от 1 до 17 лет, взятых на учет

в ГБУЗ «Межрайонный Петроградско-Приморский противотуберкулезный диспансер № 3» г. Санкт-Петербурга, в связи с положительным результатом пробы с АТР в период с 2018 по 2022 г. в рамках сплошного исследования.

Все законные представители детей дали добровольное информированное согласие на исследование.

Критерий включения в исследование — все дети и подростки с положительным результатом пробы с АТР. Критерий невключения — наличие активной формы ТБ, наличие изменений по результатам проведения лучевых методов исследований, лица из контакта с больным со множественной лекарственной устойчивостью, поскольку тактика их ведéния однозначно не определена [5]. Так, 200 детей и подростков, имеющие показания к ПЛТБ, подразделены на три группы: 1-я группа — без установленного контакта с больным ТБ (n=70), 2-я группа — имеющие бытовой контакт с больным активной формой ТБ ( n =65) и 3-й группы — дети, родители которых отказались от превентивного лечения, несмотря на наличие показаний ( n =65), в том числе 14 из очагов ТБИ. У детей из 2-й группы преобладали семейные контакты в 82,9% случаев, в том числе с бактериовыделителем — в 73,3%. Среди детей 3-й группы, имеющих контакт по ТБ, 71,4% имели семейный контакт, в том числе с бактериовыделителем — 40%. Сопутствующая хроническая патология имелась у 37 (18,5%) из 200 детей, в основном регистрировались заболевания ЛОР-органов — 28 (14,5%) человек. Доля детей с сопутствующей патологией в трех сопоставляемых группах не имела достоверных отличий: в 1-й группе — 17,1 %, во 2-й — 18,4%, в 3-й группе — 20,0% ( р >0,05).

Для предотвращения перехода ТБИ в активную форму ТБ детям 1-й и 2-й групп назначена ПЛТБ, режимом из двух противотуберкулезных препаратов (ПТБП): изониазид (H) + пиразинамид (Z)/рифампи-цин (R), длительностью 3 мес. Детям из контактов с лекарственной устойчивостью к Н назначался рифампицин (R) на 4 мес [5].

В качестве цифровой платформы для проведения дистанционного контроля ПЛТБ с видео- и фотофиксацией рассматривалось несколько вариантов интернет-сервисов: Zoom, Skype, Discord, Webex Meetings, Google meet, «Яндекс.Телемост». Платформа для проведения контролируемого ПЛТБ выбрана при помощи электронной доски MIRO: диаграммы Исикавы «фишбоун» (рыбий скелет) методом мозгового штурма, в котором приняли участие 5 врачей-фтизиатров и 13 ординаторов кафедры фтизиатрии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России. Критерии выбора платформы: наличие или отсутствие ограничений по времени использования, возможность входа через другие мессенджеры; возможность связи «врач — пациент» в режиме реального времени, простота использования, страна-производитель (бесплатный веб-браузер, разработанный российской технологической корпорацией). По результатам обсуждения в этом формате в качестве инструмента контролируемого ПЛТБ выбрана интернет-платформа «Яндекс.Телемост». Видеоконтроль за лечением и его документирование проведены ограниченной группе лиц ( n =16) после получения отдельного информированного добровольного согласия на данный вид взаимодействия.

Эффективность курсов ПЛТБ оценивали на основании четырех критериев: отсутствие заболевания

Таблица 1

Комплексная оценка эффективности и безопасности профилактического лечения туберкулеза при туберкулезной инфекции у детей

Показатель	Группа
	1-я ( n =70)	2-я ( n =65)	3-я ( n =65)
Оценка эффективности ПЛТБ
Заболевание в течение 2 лет	1,4% р 1–2 =0,4; *Х2=1,1	3,1% * р 2–3 =0,03; *Х2=4,3	9,2% * р 1–3=0,008; *Х2=18,6
Завершенность	92,8% р 1–2 =1,0; χ2=0,5	84,6%	—
Уменьшение чувствительности к АТР	72,8% р 1–2 =0,7; Х2=0,7	63,1% * р 2–3=0,004; *Х2=10,6	18,5% * р 1–3=0,001; *Х2=17,2

Оценка безопасности ПЛТБ

Нежелательные явления, связанные с приемом ПТП	18,6% р 1–2 =0,2; *Х2=4,2	35,4%
Гиперферментемия	11,4% р 1–2 =2,0; χ2=0,003	15,4%	—
Клинические симптомы со стороны ЦНС	10,0% * р 1–2=0,004; *χ2=6,2	21,5%

П р и м еч а н и е . ЦНС — центральная нервная система. Здесь и далее в табл. 2: *различия достоверны ( р <0,05; χ²>1).

в течение 2 лет после проведенных курсов ПЛТБ, завершенность курсов, переносимость ПТБП и динамики иммунодиагностических проб.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 17.0. Для определения достоверности различий использовали t -критерий Стьюдента для абсолютных величин и критерий х² Пирсона — для относительных переменных. Статистическую значимость определяли при уровне р <0,05; χ² >1.

Результаты. Анализ случаев заболевания в течение 2 лет после проведенного курса ПЛТБ и другие критерии оценки эффективности приведены в табл. 1.

В течение 2 лет после проведенного курса ПЛТБ заболевание выявлено у 1 ребенка 1-й группы, 2 детей 2-й группы и достоверно более часто — 6 случаев — у детей в 3-й группе. Установлены следующие формы ТБ органов дыхания: ТБ внутригрудных лимфатических узлов (5 человек), первичный туберкулезный комплекс (3 человека) и очаговый ТБ легких (1 человек).

Анализ завершенности курсов ПЛТБ показал, что почти все дети 1-й и 2-й групп полностью его завершили: 92,8 и 84,6% соответственно, различия между группами статистически недостоверны ( р =1,0).

Переносимость ПЛТБ была достоверно хуже у детей из туберкулезного контакта. Частота нежелательных явлений (НЯ) при приеме ПТП представлена в табл. 1. При контрольном обследовании при приеме ПТП у детей 1-й группы в 11,4% случаев наблюдалась бессимптомная гиперферментемия (повышение уровней основных печеночных показателей), в 15,4% — симптомы со стороны ЦНС. У детей 2-й группы гиперферментемия наблюдалась в 10% случаев, симптомы со стороны ЦНС — в 21,5%. Симптомы со стороны ЦНС включали жалобы на головную боль, сонливость, утомляемость (изменения носили легкий характер и непродолжительное течение). Гиперфер-ментемия носила транзиторный характер, ни у одного пациента не наблюдалось повышения ферментов до уровня на 20-30% выше нормы, что не требовало полной отмены ПЛТБ, купировалась гепатопротекто-рами (Лив-52, Карсил). Следует отметить, что среди пациентов, которые участвовали в телемедицинском взаимодействии с врачом-фтизиатром, не наблюдалось НЯ благодаря тому, что ежедневный контакт не только позволял исключить пропуск приема ПТБП, но и контролировать правильность приема (в зависимости от употребления пищи) ПТБП и препаратов сопровождения (витамин В6, гепатопротекторы), а также врач мог давать советы по диете и режиму и быстрее реагировать на дискомфорт при приеме препаратов, тем самым предотвращая клинически и лабораторно значимые НЯ. Телемедицинский контакт «врач — пациент» позволял повысить приверженность лечению: случаев прерывания ПЛТБ не было.

В табл. 2 отражена динамика иммунодиагности-ческих проб у детей, получавших ПЛТБ. При оценке динамики результатов иммунодиагностических проб у детей 1-й группы, получавших ПЛТБ, достоверно чаще наблюдалось снижение пробы с АТР (72,8%) по сравнению с детьми без ПЛТБ (18,5%; р =0,001). Спонтанное уменьшение кожной чувствительности к АТР в 18,5% случаев в 3-й группе (без ПЛТБ), наиболее вероятно, связано с достаточно высоким уровнем функционирования иммунной системы у этих детей, в результате чего организм ребенка может постепенно адаптироваться к инфекции и активность ее снижается. Следует отметить, что ни у одного ребенка 3-й группы не произошла конверсия положительной пробы с АТР в отрицательный результат.

Частота гиперергических реакций у детей из 1-й группы до терапии была выше. По результатам

Таблица 2

Динамика иммунодиагностических проб

Показатель Группа 1-я (n=70) 2-я (n=65) 3-я (n=65) Увеличение папулы 17,2% р 1-2=2,1; Х2=0,1 21,5% *р2–3=0,001; *χ2=21,2 75,5% *р1–3=0,004; *χ2=25,6 Уменьшение папулы 72,8% р1–2=0,7; χ2=0,7 63,1% *р2–3=0,004; *Х2=10,6 18,5% *р1–3=0,001; *χ2=17,2 Без динамики 10% р1–2=0,6; χ2=0,7 15,4% *р2–3=0,003; *Х2=10,1 6% *р1–3=0,001; *Х2=6,5 Частота гиперергических реакций до лечения/на мо- 48,6% 38,5% 67,7% мент взятия на учет (3-я группа) р1–2=0,9; χ2=0,5 *р2–3=0,004; *Х2=6,5 *р1–3=0,008; *Х2=4,2 Частота гиперергических реакций после лече- 4,3% 9,2% 87,7% ния/при контрольном обследовании (3-я группа) р1–2=0,7; *Х2=1,8 *р2–3=0,001; *Х2=16,1 *р1–3=0,004; *χ2=11,1 Конверсия в отрицательный результат 17,1% р1–2=0,4; χ2=0,8 13,8% *р2–3=0,001; *Х2=71,564 0,0% *р1–3=0,001; *Х2=58,6 проведенного лечения достигнуто снижение частоты гиперергии у детей без туберкулезного контакта в 11,3 раза и у детей имеющих туберкулезный контакт — в 4,2 раза. Стоит также указать, что средний размер папулы до лечения был выше у детей 1-й группы и увеличился у детей из 3-й группы без лечения. Конверсия результата пробы с АТР наблюдалась чаще у детей 1-й группы.

Обсуждение. По результатам проведенного профилактического лечения ТБИ установлена его высокая эффективность. Она состояла в первую очередь в предотвращении случаев перехода ТИ в клинически выраженные формы ТБ в течение ближайших 2 лет после проведения ПЛТБ, о чем свидетельствует достоверно высокий процент заболевших детей в 3-й группе ( р =0,008). Следует отметить удовлетворительную переносимость ПЛТБ у детей 1-й и 2-й групп независимо от наличия туберкулезного контакта: при введении в практику контролируемого ПЛТБ установлено следующее: ни в одном случае не было серьезных НЯ, требующих отмены ПЛТБ, что позволило достигнуть высоких показателей завершенности. Показатели динамики пробы с АТР являются важным критерием эффективности ПЛТБ, в исследовании показан четкий эффект лечения по снижению абсолютных значений пробы с АТР и сокращение доли гиперергических реакций. Напротив, у детей 3-й группы достоверно реже встречалось уменьшение чувствительности по пробе с АТР Немотивированные отказы родителей от ПЛТБ свидетельствуют о недостаточной работе по формированию приверженности профилактике ТБ [18]. Снижение чувствительности к АТР уменьшает в дальнейшем риск развития локальной формы ТБ, уменьшает показания к числу повторных курсов ПЛТБ и сокращает сроки диспансерного наблюдения [19].

Выводы:

• 1.    Профилактическим лечением ТБ охвачено 135 детей (67,5%) из 200 с положительной пробой с АТР, что свидетельствует о недостаточной мере санитарно-просветительской работы и контакта между

• 2.    Частота заболевания ТБ у детей, получивших ПЛТБ (1,4 и 3,1 %), достоверно ниже, чем у детей 3-й группы (9,2%), родители которых отказались от ПЛТБ.

• 3.    Необходимо оценивать эффективность и безопасность курсов ПЛТБ с использованием основного (отсутствие заболевания) и дополнительных критериев (динамика иммунологических проб, завершенность курсов, НЯ во время ПЛТБ), что может влиять на сроки диспансерного наблюдения у врача-фтизиатра и показания к повторным курсам ПЛТБ.

• 4.    Целесообразно внедрять контролируемое ПЛТБ с использованием телемедицинских технологий с преимущественным использованием отечественных платформ, примером которых является «Яндекс.Те-лемост».

врачами и родителями по формированию приверженности лечению.

Вклад авторов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.