Значение рекомбинантного рецептора PD-1 в иммунотерапии рака

Автор: Женисхан Н.Ж.

Статья в выпуске: 5 (26), 2019 года.

Бесплатный доступ

Резюме: PD-1, является членом семейства CD28 и иммунодепрессивных рецепторов, которые экспрессируются на поверхностях активированных Т- и В-клеток. Этот рецептор может связываться со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2, чтобы эффективно уменьшать иммунную реакцию привлеченных иммунных Т-клеток. Опухолевые клетки избегают иммунного надзора внутри тела из-за высокого экспрессирования PD-L1. Взаимодействие между PD1 и PD-L1 может быть заблокировано, чтобы очевидно улучшить активность CD8+ цитотоксических Т-клеток в отношении уничтожения опухолевые клетки.

Иммунологические контрольные точки, моноклональные антитела

Короткий адрес: https://sciup.org/140289162

IDR: 140289162

Текст научной статьи Значение рекомбинантного рецептора PD-1 в иммунотерапии рака

graduate student

2 course, faculty of natural sciences department of General Biology and Genomics

Eurasian National University named after L.N.Gumilyov

Kazakhstan, Nur-Sultan

Supervizor: Mukantayev K.N.

VALUE OF THE RECOMBINANT PD-1 RECEPTOR IN CANCERIMMUNOTHERAPY

Annotation: PD-1 is a member of the family of CD28 and immunosuppressive receptors that are expressed on the surfaces of activated T and B cells. This receptor can bind to its ligands, PD-L1 and PD-L2, to effectively reduce the immune response of the involved immune T cells. Tumor cells avoid immune surveillance inside the body due to the high expression of PD-L1. The interaction between PD1 and PD-L1 can be blocked to apparently improve the activity of CD8 + cytotoxic T cells in relation to the destruction of tumor cells.

РЕКОМБИНАНТТЫ PD-1 РЕЦЕПТОРЫНЫҢ ІСІК ИММУНОТЕРАПИЯСЫНДАҒЫ МАҢЫЗЫ

Аңдатпа: PD-1 - белсендірілген Т және В жасушаларының беттерінде көрсетілген CD28 және иммуносупрессивті рецепторлардың мүшесі. Бұл рецептор иммундық Т-жасушаларының иммундық жауаптарын тиімді түрде төмендету үшін оның PD-L1 және PD-L2 лигандтарына байланыса алады. Ісік клеткалары PD-L1 жоғары экспрессиясының арқасында ағзадағы иммундық бақылауды болдырмайды. PD1 және PD-L1 арасындағы өзара іс-қимыл ісік жасушаларының бұзылуына байланысты CD8 + цитотоксикалық Т-клеткаларының белсенділігін жақсарту үшін бұғатталады.

Кілт сөздер: PD1, PD-L1, CTLA4, иммунологиялық бақылау нүктелері, моноклоналды антиденелер.

Icik иммунотерапиясына арналFан кептеген зерттеулер жаца к;атерлi iciктi тану жэне жою Yшiн бейiмделген иммунды жауапты цолдану мүмкіндіктерін іздеуге бағытталған. Ісік иммунотерапиясындағы бұрынғы багыттарга баганалы жасушалардыц аллогендi трансплантаттары, цабынуды тудыратын агенттердщ жергiлiктi инъекциялары (мысалы, туберкулез вакцинасы), қабынуға қарсы цитокиндерді қолдану, қатерлі ісікке қарсы вакциналар, жасушалық терапия, иммунологиялық бақылау нүктелерін (Immunological checkpoints) бұғаттау жатады [1]. Табысқа жеткен жағдайда иммунотерапия қатерлі жаңа ісіктердің ұзақ, берік ремиссиясын қамтамасыз етеді. Бірақ қазіргі кезге дейін бұл бағыт ісікке қарсы шамалы әсермен шектелген. Ісікті иммунды бақылау концепциясына сәйкес иммунды жүйе жасушалары қатерлі жаңа ісіктердің өршуі мен өсуіне локальді қабынудың дамуымен әсер етуі мүмкін. Бірақ ісік жасушалары әртүрлі механизмдерді қолданып, бағытталған иммунды жауапты басуға қабілетті. Молекулярлық механизмдердің бірі CTLA4 немесе PD1 рецепторлардан CD8+ Т-лимфоциттерге ингибирлеуші сигнал беруіне негізделген, ол ісік спецификалық клондар анергиясын тудырады [2]. Иммунологиялық бақылау нүктелері – бұл иммунды жауап активациясын реттеуге қатысатын, оны модуляциялайтын, мүшелер мен ұлпалардағы иммунды жасушалармен пайда болған жарақаттарды шектейтін, сондай-ақ аутоиммунды реакцияны қосуға кедергі келтіретін ингибиторлық механизмдер жүйесі [3]. PD1 рецепторы активтелген Т-және В-лимфоциттердің бетінде экспрессияланады [4]. Оның PDL1 лигандымен ісік жасушаларындағы өзара әрекеті иммуносупрессорлық әсердің артуына және ісікке қарсы иммунды жауаптың басылуына әкеледі [5, 6]. Қазіргі таңда ісікке қарсы жоғары әсері бар иммунитет бақылау нүктелерінің блокатор-препараттарын (CTLA4, PD1, PDL1) құрастыру ғалымдар үшін үлкен қызығушылық танытуда және ісік иммунотерапиясының осы бағытында айтарлықтай нәтижелер алынды. Ал заманауи онкологиядағы іргелі сұрақтарға шешім табу бұғаттаушы (блокатор) реагенттердің мүмкіндіктерін кеңейтеді. Ісіктер стратификациясы әр нақты препарат үшін мақсатты науқастар тобын нақты анықтауға мүмкіндік беріп, сонымен емнің тиімділігін арттырар еді. Балалар онкологиясындағы анти-PD1-мАТ және анти-PDL1-мАТ клиникалық зерттеулері енді басталды және ісік жасушаларында PDL1 экспрессиясының деңгейі туралы ештеңе белгісіз.

Иммунотерапия онкологиядағы қатерлі жаңа ісіктерді емдеу әдістерінің бірі болып табылады. Әртүрлі иммунотерапиялық әдістерді дайындау он жыл бойы жүргізілді, бірақ тәжірибелік жағынан бұл жұмыс нәтижелері жоғары болмады. Алайда, «иммунды жүйе блокаторлар» ингибиторлардың клиникалық зерттеулер нәтижесі ісікті емдеудегі жаңа дәуірге бастау салды.

PD1 in vitro инактивациясы Т-лимфоциттердің пролиферациясын, сондай-ақ цитокиндердің олармен өнімдерін арттырады [7]. PDL1-ды бұғаттау аналық без ісік жасушалары және Т-лимфоциттер жасушалары культурасындағы цитотоксинді Т-лимфоциттер пролиферациясын айтарлықтай арттырады [8, 9]. Екі иммунды бақылау нүктелерін (PD1 и CTLA4) бір уақытта бұғаттаудың синергиялық әсері экспериментте тышқандардың 2/3 бөлігінде ісік регрессиясына әкеледі. Бұл Т-лимфоциттердің дисфункциясын жоюмен, олардың пролиферациясы және цитокиндердің секрециясы артуымен, FoxP3+/CD4+ Т-регуляторлық жасушалардың (Тreg) супрессивті функциясын ингибирлеумен байланысты [10, 11]. Басқа иммунотерапиялық әдістермен PD1/PDL1 жолдарын бұғаттау комбинациясын клиникаға дейінгі зерттеу иммунды жүйе белсенділігінің артқанын көрсетеді. Бұл келешекте науқастарға жүргізілетін қос зерттеулердің ұтымдылығын ақтайды. Зерттеулерде PDL1 экспрессиясының жоғары деңгейі мен остеосаркома кезіндегі қолайсыз клиникалық нәтижелер арасындағы тікелей тәуелділік көрсетіледі. Дж.Шен және бірлескен авторлар остеосаркома кезінде PDL1 ақуыз экспрессиясы деңгейін анықтау үшін кері транскрипциялы сандық ПТР (qRT-PCR) әдісі көмегімен PDL1 кодтайтын РНҚ-ны анықтауға негізделген әдісті ұсынды [12].

Қазіргі кезде PD1/PDL1 ингибирлеуші препараттарға (ниволумаб, пембролизумаб) тәжірибелер жүргізілуде. Балалар онкологиялық тобы (Children’s Oncology Group, COG) ниволумаб монотерапиясы немесе оның ипилимумабпен (анти-СTLA4) комбинациясы зерттеулерінің І/ІІ фазаларын (NCT02304458) өткізеді [13]. Бірақ кейбір авторлардың пікірінше, ересектердегі қатерлі ісіктермен (меланома, өкпе қатерлі ісігі) салыстырғанда балалар онкологиясында иммунологиялық бақылау нүктелерінің блокаторларын қолдануының әсері аз. Ол балалық жастағы қайталама мутацияның төменгі пайызымен байланысты [14]. Көптеген саркома жасушалары Т-жасушалық жауапты активтендіру үшін қажет өз беткі қабаттарында экспрессияланбайды. Алғашқы анти-PD1 моноклоналды антиденелер – ниволумабты (BMS-936558/MDX-1106) зерттеу 2010 жылы басталды. Клиникалық зерттеудің бірінші фазасында метастаздалған рефрактерлі қатерлі ісіктері (метастаздалған меланома, колоректальді қатерлі ісік, бүйрек қатерлі ісік) бар 39 науқас қатысты. Препараттың сынағының алғашқы фазасы кезінде ниволумабтың ісікке қарсы айқын әсері көрсетілді [15]. Кейінгі клиникалық зерттеулер 2014

жылдың желтоқсан айында жеделдетілген бағдарлама бойынша жүргізілді. Тамақ өнімдері және емдік препараттар сапасын бақылау бойынша басқару (Food and Drug Administration, FDA) метастазды меланоманы емдеу үшін, ал 2015 жылдың наурызында – метастазды өкпе қатерлі ісігін емдеу үшін ниволумабты мақұлдады.

Басқа анти-PD1 препараты пембролизумаб (МК-3475) KEYNOTE-001 өткізген зерттеулерде қатерлі ісікке қарсы әсер және жоғары қауіпсіздікті көрсетті [16]. 2015 жылдың қазан айында FDA метастазды меланома мен метостазды өкпе қатерлі ісігі бар науқастарды емдеудің екінші сатысы ретінде пембролизумаб препаратын қолдануды мақұлдады. Бұдан басқа, 2014 жылдың мамыр айында 3-ші ұрпақтың моноклоналды антиденелер IgG1 анти-PDL1 – атезолизумаб (MPDL3280A) клиникалық зерттеулерінің алғашқы фазасы аяқталды. Зерттеуге қатерлі ісіктің әр түрлі формаларымен – өкпе қатерлі ісік, метастазды меланома, бүйрек-жасушалық қатерлі ісікпен ауыратын 175 науқас ат салысты. Шамамен науқастардың 18%-да ісік көлемінің азаюы байқалды. Авторлар препараттың PDL1 және CTLA4 генінің жоғары экспрессиясы бар науқастарда әсерлі болғанын анықтады. PD1 және PDL1 ингибиторларының ісікке қарсы белсенділігі мен жағымсыз әсерлерінің көрінісі ұқсас. Осы препараттардың ісікке қарсы әсері мен жағымсыз реакциялардың көрінісі кезінде потенциалды айырмашылықтарын анықтау бойынша жұмыстар жасалуда.

Балалар онкологиясында иммунотерапияны қолдану үшін нейробластома перспективті болып саналады. Ол симпатикалық жүйке жүйесінде дамиды және метастаздану қатері жоғары, ерте балалық жасқа тән қатерлі ісік болп табылады. Жалпы өміршеңдік 50%-ды құрайды [17, 18]. Ю Мао және бірлескен авторлар тышқан моделіне (TH-MYCN) жүргізген зерттеулерінде жоғары селективті CSF1R (колониестимулдеуші фактор) (BLZ945) ингибиторы және моноклоналды анти-PD1/PDL1 антиденелер комбинациясын қолдану кезінде ісікке қарсы жоғары әсер көрсетті. Бұл миелодты супрессорлық жасушалар белсенділігіне және нейробластома дамуының шектеуіне әкелді [19].

Қазіргі кезде глиома жасушаларымен PDL1 экспрессиясын зерттеу бойынша жұмыстар жүргізілуде. Кейбір авторлардың мәліметтері бойынша глиалды ісік жасушаларында PDL1 экспрессиясы деңгейі және жаңа қатерлі ісіктердің қатерлілік дәрежесі арасында тікелей тәуелділік бар.

Ісікке қарсы иммунитетті реттеу механизмдерін зерттеу және анти-PD1 мен анти-PDL1 препараттарын жасау онкологиялық ауруға шалдыққан науқастарды емдеудегі иммунотерапияның жаңа дәуірін бастайды. Қазіргі таңда балалар онкологиясындағы аналық без қатерлі ісігі, қуықтың қатерлі ісігі, бас және мойын ісігі, сүт безі қатерлі ісігі, гепатоцеллюлярлы карцинома, лимфомалар, лейкоздар секілді қатерлі жаңа ісіктер терапиясында бақылау нүктелерінің ингибиторларын қолдану мүмкіндіктерін зерттеуге бағытталған көптеген зерттеулер жүргізілуде.

Список литературы Значение рекомбинантного рецептора PD-1 в иммунотерапии рака

Swaika A, Hammond WA, Joseph RW. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy. Mol Immunol. 2015;67(2 Pt A):4-17. DOI: 10.1016/j.molimm.2015.02.009
Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. DOI: 10.1038/nrc3239
Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических контрольных «точек» («чекпойнтов») // Медицинская иммунология. - 2015. - Т.17. - №5 - С. 395-406. [Bogolyubova AV, Efimov GA, Drutskaya MS, Nedospasov SA. Cancer immunotherapy based on the blockade of immune checkpoints. Medical Immunology (Russia). 2015;17(5):395-406. (In Russ).] DOI: 10.15789/1563-0625-2015-5-395-406.54
Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800. DOI: 10.1038/nm730
Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. Br J Cancer. 2013;108(8):1560-1565. DOI: 10.1038/bjc.2013.117
Zeng J, Zhang X, Chen H, et al. Expression of programmed cell death-ligand 1 and its correlation with clinical outcomes in gliomas. Oncotarget. 2016;7(8):8944-8955.
DOI: 10.18632/oncotarget.6884
Watson IR, Takahashi K, Futreal PA, Chin L. Emerging patterns of somatic mutations in cancer. Nat Rev Genet. 2013;14(10):703-718.
DOI: 10.1038/nrg3539
Maine CJ, Aziz NH, Chatterjee J, et al. Programmed death ligand-1 over-expression correlates with malignancy and contributes to immune regulation in ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(3):215-224.
DOI: 10.1007/s00262-013-1503-x
Nelson D, Fisher S, Robinson B. The "Trojan Horse" approach to tumor immunotherapy: targeting the tumor microenvironment. J Immunol Res. 2014;2014:789069.
DOI: 10.1155/2014/789069
Zitvogel L, Kroemer G. Targeting PD-1/PD-L1 interactions for cancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2012;1(8):1223-1225.
DOI: 10.4161/onci.21335
Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. PD-L1 interacts specifically with B7-1 to inhibit T cell proliferation. Immunity. 2007;27(1):111-122.
DOI: 10.1016/j.immuni.2007.05.016
Shen JK, Cote GM, Choy E, et al. Programmed cell death ligand 1 expression in osteosarcoma. Cancer Immunol Res. 2014;2(7):690-698.
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-13-0224
Roberts SS, Chou AJ, Cheung NK. Immunotherapy of childhood sarcomas. Front Oncol. 2015;5:181.
DOI: 10.3389/fonc.2015.00181
Hodis E, Watson IR, Kryukov GV, et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012;150(2):251-263.
DOI: 10.1016/j.cell.2012.06.024
Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death 1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167-3175.
DOI: 10.1200/JCO.2009.26.7609
Robert C, Schachter J, Long GV, et al. KEYNOTE-006 investigators. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. New Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532.
DOI: 10.1056/NEJMoa1503093
Johnsen JI, Kogner P, Albihn A, Henriksson MA. Embryonal neural tumours and cell death. Apoptosis. 2009;14(4):424-438.
DOI: 10.1007/s10495-009-0325-y
Louis CU, Shohet JM. Neuroblastoma: molecular pathogenesis and therapy. Annu Rev Med. 2015;66:49-63.
DOI: 10.1146/annurev-med-011514-023121
Mao Y, Eissler N, Blanc K, et al. Targeting suppressive myeloid cells potentiates checkpoint inhibitors to control spontaneous neuroblastoma. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3849-3859.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912

Еще

Статья научная