Аэрополлютанты как факторы риска развития кардиометаболической патологии: аналитический обзор

Носов Александр Евгеньевич – кандидат медицинских наук, заведующий отделением лучевой и функциональной диагностики (e-mail: ; тел.: 8 (342) 219-87-36; ORCID: .

Байдина Анастасия Сергеевна – кандидат медицинских наук, врач-кардиолог консультативно-поликлинического отделения (e-mail: ; тел.: 8 (342) 219-87-36); ORCID: .

Устинова Ольга Юрьевна – доктор медицинских наук, доцент, заместитель директора по клинической работе (e-mail: ; тел.: 8 (342) 237-25-34; ORCID: .

Химический состав загрязнителей атмосферного воздуха достаточно разнороден и включает в себя как твердые частицы (particulate matter – PM), так и газообразные вещества (летучие органические вещества, озон, оксид азота, углерода монооксид, диоксид серы и т.д.). В свою очередь PM варьируются по размеру и обычно подразделяются на три группы: грубые частицы (PM 10 , диаметр от 2,5 до 10 мкм), мелкие (PM 2.5 , диаметр менее 2,5 мкм) и ультрамел-кие частицы (диаметр менее 0,1 мкм); кроме того, твердые частицы подразделяются на первичные и вторичные. Первичные частицы напрямую выделяются в атмосферу из источника загрязнения (пыль, металлы, сажа, солевые частицы, споры растений), а вторичные частицы образуются из аэрозольных поллютантов путем нуклеации и перехода газообразной фракции в твердую [4]. Химический состав PM варьируется в зависимости от характера источника и может включать сложные органические молекулы (формальдегид, акролеин, бензол, ксилен, бутадиен, полициклические ароматические углеводороды), углерод, металлы, сульфаты, нитраты [1, 4–7]. Американская ассоциация сердца и Европейское кардиологическое общество определяют PM 2.5 как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [8]. Ряд исследований подтвердили, что воздействие PM_2.5 повышает риск сердечно-сосудистой смертности и нефатальных сердечно-сосудистых событий [3, 9–11]. Однако ни один из химических компонентов или источник PM 2.5 не продемонстрировали уникальных токсических свойств или особенностей патогенеза сердечно-сосудистых нарушений [3]. В отдельных исследованиях показано увеличение частоты сердечно-сосудистой смертности на 1 % на каждые 10 мкг/м³ повышения концентрации PM 2.5 в воздухе при кратковременном воздействии [9]. По данным метаанализа G. Cesaroni et al. [12], длительное воздействие PM_2.5 на каждые 10 мкг/м³ содержания в воздухе приводит к повышению смертности от всех причин на 6 % (95 % CI 4–8 %), а сердечно-сосудистой смертности – на 11 % (95 % CI 5–16 %). Исследованиями R. Chen et al. [13] показано, что кривая зависимости «доза – эффект» влияния загрязнения воздуха PM 2.5 на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не имеет нижнего «безопасного» предела.

В метаанализе H. Mustafic et al. [14] продемонстрировано, что кратковременное воздействие воздушных поллютантов (PM2.5, оксиды азота, углерода, серы) ассоциировано с повышением риска развития инфаркта миокарда в течение ближайших суток на 1–5 %. Субанализ острых коронарных событий в 11 когортах проекта ESCAPE (более 100 тысяч участников) показал статистически значимую ассоциацию их развития с воздействием PM2.5, даже при уровне ниже принятого в Евросоюзе (повышение риска на 12 % на каждые 10 мкг/м3 повышения содержания РМ10 и на 13 % – на каждые 5 мкг/м3 повышения содержания PM2.5) [12]. На основании ана- лиза 6,2 млн случаев инсультов в 28 странах установлено небольшое (порядка 1 %), но статистически значимое повышение частоты инсультов и смертности от них на каждые 10 мкг/м3 повышения содержания PM2.5 [15]. В то же время, по данным исследований Woman's Health Initiative и ESCAPE, риск инсульта увеличивался в США и Европе на 17,5 и 19 % соответственно на каждые 5 мкг/м3 повышения содержания в атмосферном воздухе PM2.5 [16, 17]. По данным P. Zhang et al. [18] сочетанное воздействие РМ10 и оксида азота в течение двенадцатилетнего периода ассоциировано в Китае и Корее с повышением смертности от цереброваскулярных заболеваний [19]. Результаты исследования The Women's Health Initiative study показали, что длительное аэрогенное воздействие PM2.5 увеличивает риск инсульта на 35 % [17]. Кратковременное повышение концентрации в воздухе газообразных поллютантов и PM2.5 ассоциировано с ростом риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смертности от нее. На каждые 10 мкг/м3 повышения концентрации PM2.5 регистрируется 1–1,5 % роста госпитализации по поводу сердечной недостаточности [4, 20]. Английское национальное когортное исследование показало большую частоту случаев сердечной недостаточности, ассоциированной с длительным воздействием повышенных концентраций PM и оксида азота в атмосферном воздухе [17–22]; при этом атрибутивный риск смертности вследствие прогрессирования сердечной недостаточности, связанный с воздействием воздушных поллютантов, может достигать 30 % [4, 23].

Патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с воздействием аэрогенных поллютантов. Многочисленные исследования, проведенные в последние два десятилетия, позволили установить основные патогенетические механизмы развития сердечнососудистой патологии при воздействии аэрогенных поллютантов. Попадание в дыхательные пути аэрогенных поллютантов запускает процесс их взаимодействия со слизистой верхних и нижних дыхательных путей. Крупные и мелкие частицы (РМ 2.5 и РМ 10 ) по-разному распределяются в дыхательных путях и, имея различный химический состав, вызывают неодинаковые биологические эффекты [24]. Первичным повреждающим фактором является депонирование РМ и других химических веществ в ткани воздухоносных путей, которое активирует три механизма [25]:

– генерацию провоспалительных и оксидатив-ных медиаторов и выброс их в системный кровоток;

– развитие дисбаланса автономной нервной системы с преобладанием активности симпатической нервной системы и нарушением вариабельности ритма сердца (ВРС);

– непосредственное поступление поллютантов из легочной ткани в системный кровоток с развитием прямого токсического воздействия.

Генерация провоспалительных и оксидатив-ных медиаторов. Поступление РМ и других химических компонентов, особенно обладающих окислительно-восстановительными свойствами, инициирует каскад реакций оксидативного стресса и воспаления в легочной ткани [9, 22]. Свободные радикалы могут как напрямую образовываться в легочной ткани под влиянием некоторых веществ, например металлов, так и при активации клеток иммунной системы легких в результате контакта с РМ. Стимуляция окислительно-восстановительного механизма с образованием свободных радикалов (супероксида и гидроксила) приводит к повышению активности полиморфноядерных лейкоцитов, продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкина 1β, интерлейкина-6, интерлейкина-8, фактора некроза опухоли альфа) и хемо-кинов с целью секвестрации попавших в легочную ткань РМ. Следует отметить, что чем меньше диаметр частиц, попавших в легочную ткань, тем более выраженный окислительный стресс они вызывают. Ряд когортных исследований показал связь экспозиции РМ (среди профессиональных групп и на популяционном уровне) с повышением в крови и моче продуктов окисления белков, липидов и ДНК. Лица с исходно повышенным уровнем продуктов оксида-тивного стресса и воспаления демонстрируют большую подверженность повреждающему действию аэрогенных поллютантов [23, 26, 27]. Кроме того, контакт PM со слизистой дыхательных путей приводит к повреждению сурфактантной системы и запускает механизмы врожденного иммунитета, создавая в легочной ткани очаг хронического низкоинтенсивного неинфекционного воспаления. Ключевая гипотеза относительно данного механизма заключается в том, что данный процесс носит дезадаптивный характер и возникающие провоспалительные и оксидативные реакции не ограничиваются легочной тканью, а приводят к избыточному поступлению медиаторов воспаления в периферический кровоток, провоцируя развитие системной воспалительной реакции с развитием сосудистого оксидативного стресса и воспаления, а также эндотелиальной дисфункции [4]. По мере развития и генерализации окислительно-восстановительного и провоспалительного процесса происходит активация клеток крови (полиморфноядерные лейкоциты, Т-лимфоциты, макрофаги, тромбоциты) и целого каскада медиаторов, оказывающих повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему: адипоцитокинов (резистин, адипонектин), белков острой фазы (С-реактивный протеин, фибриноген, факторы свертывания) из адипоцитов и гепатоцитов соответственно. Основными хроническими патологическими процессами, которые обусловлены реализацией приведенного механизма, являются атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, гипертрофия миокарда, вазоконстрикция и прокоагулянтные изменения, метаболические нарушения [28]. Однако данный механизм потенциально способен приводить и к острым осложнениям, таким как нарушение стабильности ате- росклеротической бляшки с развитием острых ишемических синдромов [25].

Развитие дисбаланса автономной нервной системы. Ряд нервных рецепторов (ноцицептивных, адренергических) легочной ткани активируется РМ и химическими соединениями, попадающими при дыхании в воздухоносные пути, и обусловливает формирование патологических автономных рефлекторных дуг. Данный механизм приводит к развитию как дисфункции центральной нервной системы (активация вегетативных центров), так и периферических нарушений, выражающихся в преобладании симпатических влияний над парасимпатическими (изменение частоты сердечных сокращений, артериального давления, снижение вариабельности ритма сердца, нарушение процессов реполяризации миокарда) [29]. Активация автономной нервной системы и синтез вазоактивных медиаторов приводят к развитию так называемого «нейрогенного воспаления» с активацией Т-лимфоцитов, молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, свободных радикалов [23]. Эти данные свидетельствуют о тесной связи и комплексном влиянии первого и второго механизмов реализации патологического действия поллютантов на сердечно-сосудистую систему. Острые реакции, обусловленные данным механизмом, включают в себя преимущественно нарушения ритма сердца, а хронические – артериальную гипертензию (АГ), гипертрофию миокарда и артерий, метаболические нарушения [25].

Поступление поллютантов из легочной ткани в системный кровоток. В небольшом количестве исследований установлено, что мелкие твердые частицы, а также растворимые химические вещества могут проникать непосредственно в кровоток и оказывать прямое повреждающее действие на сосудистую стенку, клетки крови (в частности тромбоциты), нарушать вазомоторную регуляцию. Однако в связи с малочисленностью научных данных значение данного механизма до настоящего времени считается противоречивым [25, 30].

В научной литературе большинство типовых патологических процессов в сердечно-сосудистой системе, ассоциированных с воздействием воздушных поллютантов (АГ, атерогенез, нарушения ритма сердца, инсулинорезистентность, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа), объясняются преимущественно этими механизмами. Ниже будут рассмотрены статистические, патофизиологические и клинические аспекты относительно данных состояний в связи с воздействием поллютантов.

Основные заболевания, синдромы и патологические процессы, развивающиеся под воздействием аэрогенных поллютантов. Артериальная гипертензия. Большое количество исследований посвящено изучению связи АГ и воздействия воздушных поллютантов. Согласно Global Burden of Disease Study в мире с повышенным артериальным давлением связаны порядка 10,4 млн смертей и

208,1 млн лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (Disability-adjusted life years – DALY) [2]. У лиц в возрасте 40–69 лет повышение систолического артериального давления (САД) на 20 мм рт. ст. или диастолического артериального давления (ДАД) на 10 мм рт. ст. ассоциируется с более чем двукратным увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых событий [31]. Даже незначительное снижение артериального давления приводит к существенному улучшению прогноза: снижение САД на 2 мм рт. ст. уменьшает смертность от инсульта на 5 %, от ишемической болезни сердца (ИБС) – на 4 %, общую смертность – на 3 % [32]. Учитывая статистические данные по кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, можно предположить, что даже незначительное влияние на факторы риска АГ может существенно улучшить прогноз в масштабах популяции. К настоящему времени накоплена значительная база данных о влиянии загрязнения атмосферного воздуха на развитие или потенцирование АГ [8, 10, 11, 33–36]. В научных исследованиях продемонстрировано влияние воздушных поллютантов на уровень артериального давления, развитие стойкой АГ, увеличение обращаемости в отделения неотложной медицинской помощи. По данным E. Braunwald, при кратковременном воздействии на каждые 10 мкг/м3 повышения содержания PM2.5 в воздухе отмечается рост артериального давления на 1–4 мм рт. ст. Через 2–5 дней после воздействия повышенных уровней PM2.5 повышение артериального давления может составить 8–9 мм рт. ст. [4, 35]. В метаанализе 25 исследований R. Liang et al. [37] было показано, что на каждые 10 мкг/м3 повышения содержания PM2.5 в воздухе артериальное давление повышается на 1,4 / 0,9 мм рт. ст. P. Giorgini et al. [38] показали на выборке 2078 пациентов с АГ, что концентрация PM2.5 в воздухе в среднем 12,6 ± 8,2 мкг/м3 в течение нескольких предшествующих дней ассоциируется со статистически значимым повышением артериального давления до 2,1–3,5 / 1,7–1,8 мм рт. ст. на каждое стандартное отклонение в сторону повышения концентрации PM2.5. Данный эффект регистрировался несмотря на то, что участники исследования находились на постоянной современной гипотензивной терапии и качество воздушной среды в отдаленной перспективе было оптимальным [38]. R.D. Brook et al. [39] оценили влияние загрязнения атмосферного воздуха на уровень артериального давления у 65 жителей Пекина, где концентрация PM2.5 колебалась в диапазоне 9,0–552 мкг/м3. Экспозиция высокими концентрациями PM2.5 в течение 1–7 предшествующих дней приводила к росту САД от 2 (95 % CI 0,3–3,7) до 2,7 (95 % CI 0,6–4,8) на каждое стандартное отклонение в концентрации PM2.5 (67,2 мкг/м3). Длительная экспозиция (в течение предшествующего года) приводила к более выраженному гипертензивному эффекту – 7,3 / 9,5 мм рт. ст. [36]. В ряде исследований установлено, что «острое» воздействие PM в широком диапазоне разме- ров частиц (PM0,1–10) и концентрации в воздухе приводит к быстрому подъему артериального давления от 2 до 10 мм рт. ст. на несколько часов [35]. Длительное воздействие (в течение нескольких лет) PM2.5 связано с развитием стойкой АГ. В когорте 35 303 человек взрослого населения Канады, проживающих на относительно экологически чистой территории, повышение концентрации PM2.5 в воздухе на 10 мкг/м3 ассоциировалось с 13 % превалирования заболеваемости АГ (HR 1,13 (95 % CI 1,05–1,22)) [40]. Повышение обращаемости в отделения неотложной помощи по поводу ухудшения течения АГ в периоды возрастания загрязненности атмосферного воздуха отмечается как в странах с высоким (Китай), так и с более низким (Канада) уровнем загрязнения [41]. Доказано, что длительная экспозиция PM2.5 ассоциирована с повышением смертности, связанной с АГ [42].

Эндотелиальная дисфункция и вазоконстрикция. В ряде исследований показано, что экспозиция аэрогенными поллютантами приводит к вазоконстрикции и эндотелиальной дисфункции [25, 29]. В частности, в Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) на когорте 4607 пациентов S.D. Adar et al. [43] установлено влияние экспозиции PM 2.5 на редукцию просвета артерий сетчатки. Данный эффект отмечался и при кратковременной (в течение дня), и при длительной (в среднем два года) экспозиции. Аналогичный эффект выявлен в Бельгийском исследовании (84 пациента), где изучалось влияние PM 10 на просвет артерий сетчатки при кратковременной экспозиции [44].

Одним из наиболее значимых механизмов развития сердечно-сосудистой патологии является индукция эндотелиальной дисфункции повреждающими факторами (в частности аэрогенными поллютантами). Незначительное повышение концентрации PM_2.5 в воздухе, по данным больших когортных исследований в США, приводит к достоверному снижению поток-зависимой вазодилатации [45, 46]. Увеличение среднегодовой концентрации в воздухе PM 2.5 на 3 мкг/м³ сравнимо с эффектом воздействия курения на эндотелиальную функцию (снижение на 0,3 %) или увеличения возраста на пять лет [46].

Нарушения ритма сердца. По данным литературы, с экспозицией аэрогенных поллютантов отмечена связь электрической нестабильности миокарда, изменений частоты сердечных сокращений, нарушений ритма, снижения вариабельности ритма сердца (ВРС) [47–50]. Установлено, что высокий уровень маркеров системного воспаления и оксида-тивного стресса предрасполагает к более выраженным нарушениям ритма сердца на фоне воздействия аэрогенных поллютантов [49]. Однако индуцированная поллютантами желудочковая аритмия и фибрилляция предсердий отмечались в подавляющем числе случаев у лиц с уже имеющимся заболеванием сердца [51]. Более того, исследования с контро- лируемым ингаляционным воздействием поллютантов не показали развития аритмий при остром воздействии у здоровых участников исследования [52].

Изменение ВРС было одним из первых биологических эффектов, описанных при экспозиции воздушных поллютантов [25]. Метаанализ 29 эпидемиологических исследований, включающий 18 667 пациентов, продемонстрировал, что повышение концентраций РМ 2.5 в воздухе на 10 мкг/м³ приводил к статистически значимому снижению как временных, так и частотных показателей ВРС, дисбалансу автономной нервной системы в сторону преобладания симпатической активности [53]. Снижение ВРС является признанным фактором риска сердечно-сосудистой смерти. Ряд исследований выявил нарушение процессов реполяризации на ЭКГ под влиянием РМ. Эти данные подразумевают наличие изменений на уровне ионных каналов кардиомицитов, что может провоцировать у предрасположенных лиц развитие нарушений ритма сердца вплоть до фатальных желудочковых аритмий [54, 55]. Реализация нейрогенного эффекта воздействия аэрогенных поллютантов на развитие дисбаланса автономной нервной системы получила свое подтверждение в исследовании, проведенном C.M. Barbosa в Бразилии. Во время сжигания сахарного тростника, которое сопровождалось повышением содержания PM в воздухе, у здоровых рабочих отмечался рост уровня артериального давления в сочетании с увеличением активности периферических симпатических нервов, установленным методом микронейрографии [56].

Атеросклероз. Длительное воздействие аэрогенных поллютантов способствует потенцированию развития атеросклероза [25]. Данному эффекту поллютантов посвящен ряд исследований последних двух десятилетий. По данным E.H. Wilker длительная экспозиция высоких концентраций мелкодисперсных РМ ассоциируется с увеличением толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) на 1,1 % в год на каждые 0,26 мкг/м3 увеличения концентрации РМ в воздухе [57]. Наиболее значимые результаты получены в исследовании MESA. У 5362 человек, проживающих в шести городах США с высоким уровнем загрязнения атмосферного воздуха, в серии ультразвуковых исследований было показано увеличение ТКИМ на 5 мкм (95 % CI 2,6–7,4) в год на каждые 2,5 мкг/м3 повышения концентрации РМ2.5. В то же время снижение аэрогенной нагрузки РМ2.5 на 1 мкг/м3 приводило к уменьшению прогрессии ТКИМ (–2,8 мкм в год (95 % CI от –1,6 до –3,9)) [58]. Первые данные о влиянии загрязнения атмосферного воздуха на прогрессирование атеросклеротического процесса получены N. Kunzli в исследовании населения Лос-Анджелеса в 2005 г. Были обследованы 798 человек старше 40 лет без наличия в анамнезе сердечно-сосудистой патологии и диабета. Установлено, что на каждые 10 мкг/м3 повышения концентрации РМ2.5 в воздухе (диапа- зон 5,2–26,9 мкг/м3) толщина комплекса интима-медиа увеличивалась на 5,9 % (95 % CI 1,0–10,9) [59]. M. Bauer et al. [60] в исследовании 2010 г. в Германии установили, что увеличение концентрации в воздухе РМ2.5 на 4,2 мкг/м3, а РМ10 – на 6,7 мкг/м3 ассоциировано с увеличением ТКИМ на 4,3 % (95 % CI 1,9–6,7 %) и 1,7 % (–0,7–4,1 %) соответственно. По данным C.Tonne et al. [2] на каждые 5,2 мкг/м3 повышения концентрации РМ10 отмечается увеличение ТКИМ на 5 % (95 % CI 1,9–8,3 %).

Инсулинорезистентность, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром. В последние два десятилетия накапливается массив информации относительно влияния аэрогенных поллютантов на развитие заболеваний и состояний, связанных с ин-сулинорезистентностью (метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа (СД2), неалкогольная жировая болезнь печени) [61, 62]. Данный эффект аэрогенных поллютантов отмечен как в регионах с относительно низким, так и с высоким уровнем загрязнения атмосферного воздуха [63, 64]. Ключевым патогенетическим механизмом развития данной группы нарушений является инсулинорезистент-ность. По данным R.D. Brook [65], экспозиция у 25 здоровых взрослых повышенными концентрациями РМ2.5 в течение пяти дней (юго-восточный Мичиган) ассоциировалась со снижением чувствительности к инсулину по данным Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance Values (HOMA-IR). В исследовании установлено, что нарушение ВРС коррелировало с повышением резистентности к инсулину. E.H. Wilker в исследовании, проведенном в Германии, показал повышение резистентности к инсулину и ухудшение контроля СД2 [57]. Одновременно с повышением риска развития АГ длительное воздействие РМ2.5 повышает риск развития манифестного СД2 [61]. H. Chen et al. [63] продемонстрировали на популяции 62 012 жителей Канады повышение риска СД2 на 11 % на каждые 10 мкг/м3 длительного повышения концентрации в воздухе РМ2.5. F. Liang et al. [66] при наблюдении за 88 397 жителями Китая, среди которых выявлено 6439 новых случаев СД2, показали, что воздействие РМ2.5 повышало риск развития СД2 на 15,7 % (95 % CI 6,42–25,70) на каждые 10 мкг/м3. Исследование Lao X.Q. также продемонстрировало повышение риска развития СД2 при длительном воздействии РМ2.5. По сравнению с первым квартилем концентрации РМ2.5 в воздухе HR для второго, третьего и четвертого квартилей составил 1,28 (95 % CI 1,18–1,39), 1,27 (95 % CI 1,17–1,38) и 1,16 (95 % CI 1,07–1,26) соответственно [67]. В метаанализе I.C. Eze и обзоре X. Rao было подтверждено повышение риска развития СД2 на 8–13 % на каждые 10 мкг/м3 повышения концентрации в атмосферном воздухе РМ2.5 [68, 69]. Окси-дативный стресс и хроническое неинфекционное воспаление (metaflammation) имеют первостепенное значение в патогенезе метаболических нарушений и СД2, ассоциированных с воздействием аэрогенных поллютантов, что обусловлено активацией провос-палительных цитокинов и клеток врожденного иммунитета в висцеральных жировых депо [61]. Данный механизм во многом сходен с патогенезом диабетогенного воздействия ряда продуктов питания, где процессы воспаления играют главную роль в патогенезе СД2 [70]. Воздействие аэрогенных поллютантов ассоциировано с повышением уровней в крови фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, резистина и лептина. Также повышается концентрация протромботических адипокинов (ингибитор активатора плазминогена-1) и циркулирующих молекул адгезии (ICAM-1, E-селектин). Последние способствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул [71]. Дисбаланс автономной нервной системы в сторону повышения активности симпатического отдела также вносит значимый вклад в развитие инсулинорезистентности. Ряд легочных рецепторов, таких как transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1), может стимулироваться аэрогенными поллютантами и симпатическим звеном автономной нервной системы посредством центральных механизмов [72]. Эндотелиальная дисфункция часто предшествует развитию инсулинорезистент-ности и ассоциирована с нарушением периферической утилизации глюкозы [73]. Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors – TLRs) и нуклеотид-связывающие доменные рецепторы олигомеризации (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors – NLRs) определяют патогенетический механизм связи воздействия аэрогенных поллютантов и ожирения / СД2 [74, 75]. Продукты окислительно-восстановительных реакций (пальмитоил-арахидонил фосфохолин, фрагменты гиалуроновой кислоты) активируют TLR4, а также способствуют освобождению хемокинового лиганда (CCL-2), активирующего моноциты [76]. В целом выделяют четыре механизма иммунной активации, приводящей к развитию инсулинорези-стентности / СД2:

– прямой воспалительный / оксидативный стресс, стимулирующий альвеолярные макрофаги к синтезу интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6 и хемокинов (CCL-2 и CCL-5), которые определяют клеточный ответ в костном мозге и селезенке [77];

– захват макрофагами ингалированных поллютантов и презентация их Т-лимфоцитам во вторичных лимфоидных органах [78];

– прямое проникновение ряда поллютантов (органические вещества, металлы) в системный кровоток с развитием сосудистого воспаления и инсу-линорезистентности [79];

– вовлечение центральных механизмов воспаления через рефлекторные дуги, связывающие рецепторы легочной ткани и головной мозг [73].

Кардиометаболические эффекты стойких органических поллютантов. Кардиометаболические эффекты стойких органических поллютантов (persistent organic pollutants – POPs) в научной литературе описаны в гораздо меньшей степени, чем эффекты РМ. К веществам данного класса относят большую группу токсикантов, таких как полихлорированные бифенилы, диоксины, ароматические соединения, галогензамещенные ароматические углеводороды. Для изучения биологических эффектов данных соединений на сердечно-сосудистую систему применяются преимущественно кросс-секционные популяционные и проспективные исследования, которые позволяют проследить отдаленные эффекты низких доз органических токсикантов [34]. Патогенетические механизмы действия POPs в отношении кардиомета-болических нарушений, как правило, имеют мало специфических черт и представляют собой типовые патологические процессы. Так, группа диоксинов и полихлорированных бифенилов воздействует на рецептор ароматических углеводородов (aryl hydrocarbon receptor – AHR). Активация данного рецептора ведет к повышению активности цитохрома Р450 CYP1A1 и образованию активных форм кислорода и развитию низкоинтенсивного воспаления [80]. Одновременно происходят нарушения процессов апоптоза и изменения клеточного цикла, окисление липопротеидов и ускорение атеросклеротических процессов в сосудистой стенке [81]. Ряд веществ воздействует на рецепторы, активируемые пероксисомными проли-фераторами (PPAR-рецепторы), которые нарушают дифференциацию адипоцитов, метаболизм липидов, снижают чувствительность к инсулину и тем самым повышают риск развития СД2 [82].

В научной литературе имеется ряд данных о влиянии POPs на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ожирение, СД2) и конечные точки (инфаркт миокарда, инсульт, заболевания периферических артерий). В ходе инцидента в городе Юйчен (Yucheng), связанного с массовой экспозицией полихлорированными бифенилами и полихлорированными дибензофуранами, у женщин с явлениями хлоракне риск развития АГ при наблюдении в течение 24 лет повысился более чем в три раза по сравнению с пациентками без данной патологии [83]. В исследовании A.V. Sergeev выявлено, что в популяции, проживающей на территории, загрязненной POPs, риск АГ увеличивался на 19 % (95 % CI 9–31 %) по сравнению с контрольной группой [84]. В перекрестном исследовании NHANES установлено, что относительный риск АГ в наивысшем квартиле загрязненности окружающей среды полихлорированными бифенилами составил 1,8 (95 % CI 1,2–2,7) [85]. В этом же исследовании на 524 участниках показано, что концентрация диоксина и полихлорированных дибензофуранов в крови коррелировала с риском развития АГ у женщин с относительным риском 5–6 для наивысшего относительно низшего квартиля [86]. В перекрестном исследовании 758 участников (Аннистон, США) на территории, загрязненной полихлорированными бифенилами, относительный риск развития АГ для верхнего тертиля в сравнении с нижним составил 4,1 (95 % CI 1,3–14) [34].

Воздействие POPs ассоциировано с развитием метаболического синдрома (МС). В настоящее время доступны только результаты перекрестных исследований влияния POPs на формирование МС. В национальном исследовании в Японии у более 1300 обследованных содержание в крови диоксинов и полихлорированных бифенилов коррелировало с развитием МС (OR 3,2–4,8 при сравнении верхнего и нижнего квартилей). Повышение концентрации POPs в крови было связано с увеличением частоты развития всех компонентов метаболического синдрома [87]. Исследование NHANES продемонстрировало, что плазменная концентрация пестицидов достоверно коррелировала с развитием МС (OR 5,3; 95 % CI 2,5–11 – при сравнении верхнего и нижнего квартилей). Кроме того, повышение уровня пестицидов в крови (верхний против нижнего квартилей) показало OR для увеличения окружности талии 2,4, для триглицеридов – 7,1, для липопротеидов низкой плотности – 2,3, для глюкозы – 5,6, для АГ – 1,8 [88]. В исследовании S.K. Park et al. (Корея) [89] при сравнении 50 пациентов с МС с группой сравнения была показана ассоциация МС с плазменной концентрацией пестицидов, бета-гексахлороциклогексана и гептахлора эпоксида (OR 4,4–6,0 для верхнего и нижнего квартилей). Инсулинорезистентность при воздействии POPs как ключевой патогенетический механизм развития МС была изучена в исследовании NHANES у 749 пациентов без СД2. Было исследовано 19 POPs, наиболее выраженную ассоциацию с индексом инсу-линорезистентности HOMA-IR продемонстрировали пестициды (OR для верхнего квартиля составило 3,8), и данная зависимость была максимальной у лиц с большой окружностью талии [90]. В исследовании PIVUS изучалась ассоциация POPs и жировой массы с помощью рентгеновской абсорбциометрии. Полихлорированные бифенилы с низкой степенью хлорирования показали положительную корреляцию с жировой массой, в то время как полихлорированные бифенилы с высокой степенью хлорирования – обратную [91]. Результаты различного влияния хлорирования POPs могут объясняться фармакокинетическими свойствами и тем фактом, что вещества с низкой степенью хлорирования имеют более короткий период полувыведения. Пик применения данных POPs пришелся на 70-е гг. XX в. M.S. Wolff et al. [92] отмечают, что корреляция POPs с избыточной массой тела при краткосрочном воздействии токсикантов всегда носит обратный характер из-за их депонирования в жировой ткани. Однако через 2–3 периода полувыведения она становится прямой, если дальнейшего поступления POPs не происходит. В исследовании NHANES продемонстрирована прямая корреляция между концентрацией диоксинов в крови и индексом массы тела (ИМТ) и у мужчин, и у женщин [93]. В японском популяционном исследовании (13 тысяч участников) была установлена положительная зависимость концентрации полихлорированных бифенилов в крови и ИМТ [87]. Сходные данные получены в исследовании CARDIA в течение 25 лет наблюдения [94]. В ряде исследований показано повышение риска развития СД2 при длительном воздействии POPs. В работе О. Vasiliu et al. [95] (более 1300 участников, Мичиган) установлено, что отношение шансов развития СД2 в зависимости от концентрации полибромированных бифенилов в крови составило у женщин 2,0–3,0, а у мужчин – 1,7 (сравнение верхнего квинтиля с нижним). В исследовании CARDIA повышение концентрации в крови пестицида транс-нона-хлордана и ряда полихлорированных бифенилов явилось предиктором развития СД2. Авторы отмечают, что этот эффект проявлялся при относительно небольшом повышении концентрации транс-нона-хлордана в крови (отношение шансов 5,3 для второго секстиля по отношению к первому) [94].

Длительное воздействие POPs способно приводить к развитию атеросклеротического процесса. В перекрестном исследовании PIVUS установлено влияние полихлорированных бифенилов на формирование атеросклеротических бляшек даже после статистической коррекции на 10 известных факторов риска, включая липиды. Сходный эффект отмечен и для метаболитов фталатов [96]. В исследовании IARC, включающем 21 863 рабочих, длительное воздействие диоксинов на производстве ассоциировано с развитием ИБС ( RR 1,6; 95 % CI 1,2–2,2). Относительный риск инсульта в этой же когорте составил 1,5 (95 % CI 0,8–2,8) [97]. A.V. Sergeev и I. Shcherbatykh приводят данные о том, что в популяции, проживающей на территории, загрязненной POPs (Нью-Йорк), относительный риск развития инфаркта миокарда возрастал на 20 % (95 % CI 3–39 %), а инсульта – на 10 % (95 % CI 1,0–1,2) [84, 98]. В исследовании NHANES при экспозиции бисфенолом А относительный риск инфаркта миокарда составил 1,2 (95 % CI 1,1–1,4) на одно стандартное отклонение концентрации бисфенола А в моче [99].

Эффект профилактических мероприятий по снижению воздействия загрязнения атмосферного воздуха на сердечно-сосудистую систему. Рандомизированные исследования продемонстрировали прямой протективный эффект от снижения концентрации поллютантов в воздухе. Использование фильтрационных устройств и масок, фильтрующих РМ, приводит к снижению САД, улучшению микровас-кулярной функции, снижению уровней воспалительных биомаркеров у взрослых, находящихся под экспозицией РМ_2.5 [100–102]. Результаты исследования С.А. Роре et al. [103] показали, что на каждые 10 мкг/м³ снижения концентрации PM 2.5 в воздухе средняя продолжительность жизни в США в 1970–2000 гг. увеличивалась на 0,61 г. (с учетом демографических, социально-экономических и поведенческих факторов). По данным М. Morishita [104], снижение концентрации PM 2.5 в воздухе в 1970–1990-х гг. привело к снижению на каждые 10 мкг/м³ общей смертности на 27 % и сердечно-сосудистой смертности – на 31 %.

Реализация мероприятий по снижению загрязненности атмосферного воздуха может растягиваться на десятилетия, однако даже кратковременное снижение концентрации поллютантов в воздухе (как продемонстрировано во время Олимпиады в Пекине) ведет к быстрому снижению маркеров воспаления, оксидативного стресса и тромбоза [105]. По данным US Environmental Protection Agency, мероприятия по очистке атмосферного воздуха предотвратили более 160 тысяч смертей и

130 тысяч случаев инфаркта миокарда в 2010 г. Отмечается, что в странах с менее качественным воздухом мероприятия по снижению концентрации поллютантов будут иметь более выраженный эффект [23].

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.