Анализ эндотелиальной дисфункции пациентов с аутоимммунным тиреоидитом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы в настоящее время по своей распространенности занимают первое место в структуре эндокринной патологии, и именно на их долю приходится большая часть обращений к эндокринологу [1]. За последние десятилетия во всем мире значительно изменилась инфраструктура эндокринных заболеваний, прямо связанная с катастрофически быстрым приростом числа аутоиммунных процессов в щитовидной железе, что привело к печальному лидерству заболеваний щитовидной железы не только среди эндокринологических нозологий, но и в структуре общей заболеваемости [2]. Известно, что тиреоидная система активно взаимодействует с другими нейрогуморальными системами, вовлеченными в сердечно-сосудистое регулирование [3]. В последнее время уже доказано негативное влияние субклинического гипотиреоза (СГ) и манифестного гипотиреоза (МГ) на состояние сердца и сосудов у лиц без кардиальной патологии. Есть данные, указывающие на возможные нарушения систолической [4, 5] и диастолической функций сердца, обратимой эндотелиальной дисфункции [4], нарастания периферического сосудистого сопротивления [7], развития минимальных структурно-геометрических изменений сердца, включая небольшие, но статистически значимые сдвиги в сторону увеличения массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) [8]. Несмотря на обширные и весомые доказательства связи патологии сердца с гипофункцией щитовидной железы (ЩЖ), проблема влияния гипотиреоза на развитие атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии по-прежнему остается актуальной. В настоящее время установлено, что изменение функции щитовидной железы оказывает влияние на большинство гемодинамических показателей и данных эхокардиографического исследования [9]. Изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о “мишени” для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих сердечно-сосудистые заболевания. Но при этом в доступной отечественной и зарубежной литера- туре все еще недостаточно работ, посвященных изучению взаимосвязей структурно-функционального состояния щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) и показателей периферической вазодилатации как интегрального показателя риска развития атеросклероза.

Материал и методы

Для достижения поставленной цели использовался допплерографический метод оценки функции эндоте-лий-зависимой и эндотелий-независимой вазореактивности плечевой артерии. Исследование функции эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазореактивности плечевой артерии выполнено у 45 больных АИТ (15 пациентов с эутиреоидным вариантом течения заболевания, 15 больных с субклиническим гипотиреозом, 15 обследованных с манифестным гипотиреозом) и 10 добровольцев контрольной группы. В основную группу исследования были включены 45 пациенток, средний возраст – 44,3±7,3 лет, с установленным диагнозом АИТ, длительность заболевания АИТ, по анамнестическим данным, составила в среднем 8,3±6,6 лет. Критерием включения в основную группу являлся верифицированный АИТ у пациентов в возрасте от 18 до 60 лет, отсутствие других тиреопатий. Критерии исключения: наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, гипертиреоза, лечение левотироксином. С целью подтверждения диагноза АИТ, помимо сбора анамнеза, оценки объективного статуса, использовались лабораторные и инструментальные методы: определение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4) и антител к тиреопероксидазе (АТ к ТПО) в сыворотке крови радиоиммунным методом с использованием наборов “RIA gnost” (Франция), эхография ЩЖ. По результатам исследования, уровень ТТГ составил в группе эутиреоза 1,6±0,8 мкМЕ/ мл, св. Т4 14,0±2,5 пмоль/л, АТ к ТПО 519,7±280,8 ЕД/мл, а в фазу субклинического гипотиреоза (СГ) уровень ТТГ – 5,8±1,6 мкМЕ/мл, св. Т4 14,5±2,5 пмоль/л, АТ к ТПО – 743,9±692,8 ЕД/мл, в фазу гипотиреоза ТТГ – 23,1±14,3 мкМЕ/мл, св. Т4 – 5,6±2,2 пмоль/л, АТ к ТПО – 446,4±349,0 ЕД/мл.

Контрольную группу составили 10 практически здо- ровых лиц, сопоставимых по возрасту (средний возраст – 44,4±11,8 лет) и полу, с нормальной массой тела (ИМТ – 23,1±2,9), с основной группой, без патологии ЩЖ, с нормальными показателями ТТГ, св.Т4, АТ к ТПО, УЗИ ЩЖ и нормальными значениями АД. Допплерографические исследования проводили ультразвуковой системой “Acuson” (США) с линейным датчиком 7 МГц с фазированной решеткой. Исследование эндотелий-зависимой вазореактивности (ЭЗВД) плечевой артерии выполняли с помощью окклюзионной пробы, предложенной D. Celermajer и соавт. (1997) [10, 11], а оценку эндотелий-независимой вазореактивности (ЭНЗВД) плечевой артерии анализировали по результатам пробы с нитроглицерином [10, 11]. Плечевую артерию лоцировали на 3–15 см выше локтевого сгиба. Исследование проводилось в триплексном режиме (двухмерное сканирование, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот) с синхронной записью электрокардиограммы. Диаметр плечевой артерии измеряли в режиме двухмерного сканирования с использованием двух точек (интима-медиа передней стенки артерии и интима-медиа задней стенки) дважды: в исходном состоянии и на пике пробы с гиперемией. В день проведения ЭЗВД пациентам исключали курение и прием тонизирующих напитков. До начала исследования пациент находился в горизонтальном положении в покое не менее 10 мин, по истечении которых измеряли диаметр артерии и основные количественные линейные параметры кровотока. Для получения увеличенного кровотока вокруг плеча ниже места локации артерии накладывали манжету сфигмоманометра и накачивали ее до давления 300 мм рт. ст. за 5 с.

Редуцированный кровоток контролировали с помощью цветного допплеровского картирования. Диаметр плечевой артерии и основные количественные линейные параметры кровотока измеряли за 30 с до выпуска воздуха из манжеты, сразу после этого и через каждые 15 с, с прекращением на 120-й с от начала гиперемии. Через 15 мин отдыха, после восстановления исходного диаметра артерии, записывали изображение плечевой артерии в покое. Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров. Для каждого измерения анализировались 3 сердечных цикла, с расчетом средних показателей. В спектральном допплеровском режиме оценивали основные количественные линейные параметры кровотока: пиковую систолическую скорость кровотока (Vps, см/с); конечную диастолическую скорость кровотока (Ved, см/с); усредненную максимальную скорость кровотока (TAMX, см/с). Индекс периферического сопротивления (RI) рассчитывали по формуле [10, 11] и выражали в условных единицах (усл. ед.): RI=(Vps–Ved) / Vps. В условных единицах (усл. ед.) определяли индекс пульсации (PI), который рассчитывали как отношение разности пиковой систолической (Vps) и конечной диастолической (Ved) скоростей кровотока к усредненной по времени максимальной скорости кровотока (TAMX) [10, 11]: PI усл. ед.=(Vps–Ved) / TAMX. Перечисленные индексы позволяли косвенно судить о величине периферического сосудистого сопротивления. Для косвенной оценки эластических свойств сосудистой стен- ки использовали систолодиастолическое соотношение (S/D), которое определяли как отношение пиковой систолической скорости кровотока (Vps) к диастолической скорости: (Ved) S/D=Vps / Ved. [37, 72]. Объемная скорость кровотока – Vvol рассчитывалась как произведение площади поперечного сечения сосуда на усредненную во времени максимальную скорость кровотока: Vvol (мл/мин)=(π·D2)/4)·TAMX, где D – диаметр сосуда в диастолу, π – 3,14 [10, 11]. С помощью формулы, предложенной Ивановой О.В. с соавт. [88], был произведен расчет напряжения сдвига на эндотелии (т): т=4n V/D, где п — вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V – скорость кровотока и D – диаметр плечевой артерии. По этой формуле вычисляли исходное напряжение сдвига на эндотелии (τ0) и напряжение сдвига при гиперемии (τl): τ0=4η Vo/Do, где Vo – исходная скорость кровотока и Do – исходный диаметр плечевой артерии. τ1=4η V1/D1, где V1 – скорость кровотока и Dl – диаметр плечевой артерии в первые секунды гиперемии. Зная изменение стимула – напряжение (Δτ) и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (ΔD), вычисляли коэффициент (К) чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига во время реактивной гиперемии, т.е. ее способность к вазодилатации: K=(ΔD/Do)/(Δτ/τo), где AD=D(l 5 с) - D (в покое); Ат=т1-т0. Значение К=0 свидетельствовало, что при любых изменениях τ диаметр артерии был бы неизмененным, что означало полную утрату регуляции D по т. При К=1 должна наблюдаться идеальная регуляция D по τ. Следовательно, промежуточные значения К (от 0 до 1) показывали, что чем больше К, тем лучше регуляция тонуса артерии и ее расширение в зависимости от увеличения стимула. Для оценки эндо-телий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) плечевой артерии использовали пробу с нитроглицерином. Исходно фиксировали все вышеуказанные показатели, и пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина.

Изображение кровотока записывали в течение 5 мин, измерения проводили каждую минуту, регистрировали электрокардиограмму, измеряли диаметр артерии и основные количественные линейные параметры кровотока. Каждый показатель анализировали в течение 3 сердечных циклов по видеозаписи, полученные данные усредняли. Изменения сосудистого диаметра и показателей кровотока оценивали в процентном отношении к исходной величине [1, 4]. Статистическая обработка материала проводилась с использованием программы “STATISTICA for Windows”, версия 6.0 (StatSoft Inc., США) на персональном компьютере. По результатам проверки на нормальность распределения использовались параметрические и непараметрические методы статистической обработки. Описательная статистика параметрических признаков проводилась с вычислением среднего арифметического (среднее М, стандартная ошибка – m и среднего квадратичного отклонения – σ). Данные представлены в виде среднего значения и среднего квадратического отклонения (М±σ). Статистическая значимость межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи непараметрического критерия Манна–Уитни. Различия величин оценивали как статистически значимые при уровне р<0,05 [2, 8].

Таблица 1

Основные показатели результатов допплерографического метода оценки функции эндотелий-зависимой вазореактивности плечевой артерии больных с аутоиммунным тиреоидитом (М± σ )

Показатели		Контрольная группа (n=10)	Клиническая фаза аутоиммунного тиреоидита
			Эутиреоз (n=15)	Субклинический гипотиреоз (n=15)	Манифестный гипотиреоз (n=15)
Исходные значения	d, ПА, мм	3,49±0,77	3,47±0,30	3,48±0,39	3,77±0,46*
Объемная
скорость	Vvol	200,9±135,8	137,4±71,2	185,3±108,4	161,2±93,5
кровоток а (исх) мл/мин
Через 15 с	d, ПА, мм	3,56±0,77	3,52±0,33	3,53±0,37	3,92±0,48
	Vvol	554,0±179,8	657,9±462,9	559,8±326,7	554,9±344,0
	ЭЗВД, %	4,33±3,93	1,40±1,87**	1,31±3,53**	4,08±5,91
Через 30 с	d, ПА, мм	3,68±0,77	3,63±0,30	3,57±0,37	3,93±0,49
	Vvol	410,4±140,9	396,4±217,8	376,6±200,9	3,82,2±243,9
	ЭЗВД, %	8,64±3,55	4,76±3,09**	2,53±3,33**	4,41±4,99**
Через 60 с	d, ПА, мм	3,78±0,82	3,66±0,29	3,61±0,39	3,92±0,51
	Vvol	346,8±184,4	255,8±117,5	298,4±182,3	262,8±154,1
	ЭЗВД, %	11,74±4,60	5,69±3,18**	3,71±4,74**	3,97±4,30**
Через 90 с	d, ПА, мм	3,63±0,84	3,59±0,35	3,54±0,36	3,90±0,47
	Vvol	225,2±128,8	192,3±93,0	211,5±119,6	189,6±102,8
	ЭЗВД, %	7,42±4,78	3,39±3,73*	1,90±4,80**	3,47±3,09*

Примечание: * – р<0,05; ** – p<0,01 статистическая значимость различий в сравнении с контрольной группой.

Результаты и обсуждение

При оценке результатов пробы с реактивной гиперемией у пациентов с АИТ была выявлена следующая динамика изменения параметров вазореактивности плечевой артерии.

В исходном состоянии диаметр плечевой артерии в группе больных АИТ в фазу эутиреоза составлял 3,47±0,30 мм, в фазу субклинического гипотиреоза – 3,48±0,39 мм, в фазу манифестного гипотиреоза – 3,77±0,46 мм и в контрольной группе – 3,49±0,77 мм. При этом значение показателя статистически различалось в фазу манифестного гипотиреоза по сравнению с группой контроля, нужно поставить p=точное значение. Сразу после устранения компрессии у пациентов в клинической фазе эутиреоза и субклинического гипотиреоза наблюдалась незначительная вазодилатация плечевой артерии по сравнению с исходным уровнем, у больных АИТ, независимо от функции щитовидной железы, диаметр плечевой артерии на фоне пробы с реактивной гиперемией достоверно не изменялся. Значения скорости кровотока у всех тестируемых оставались высокими относительно исходных данных, при этом у пациентов с АИТ в гипотиреоидном состоянии был выявлен недостоверно более низкий показатель по сравнению с другими группами. Через минуту после декомпрессии плечевой артерии значения параметров вазореактивности плечевой артерии оставались высокими относительно исходных данных у всех тестируемых лиц, однако при эутиреоидном состоянии определялся наиболее высокий процент изменения диаметра плечевой артерии в сравнении с исходной величиной. В пробе с реактивной гиперемией выявлено достоверное нарушение вазорегулирующей функции эндотелия. В основной группе: ЭЗВД была снижена в фазу эутиреоза на 53,2% (р<0,007), в фазу субклинического гипотиреоза – на 68,4% (р<0,003), и при манифестном гипотиреозе – на 66,2% (р<0,001) по сравнению с контрольной группой. Наиболее выраженное снижение ЭЗВД отмечали при наличии субклинического и манифестного гипотиреоза (на 68,4 и 66,2% соответственно).

Недостаточная степень вазодилатации была выявлена у 14 (93,3%) пациентов в фазу эутиреоза (ЭЗВД 5,49±2,77%), из них у 7 человек была выявлена гиперлипидемия, у одного – нормальная вазодилатация (12,9%). У 14 больных в фазу субклинического гипотиреоза обнаружена недостаточная степень вазодилатации (3,71±4,74%), из них у 9 больных была дислипидемия, у одного пациента – нормальная вазодилатация (12,3%).При манифестном гипотиреозе была выявлена нормальная вазодилатация у 2 пациентов (11,0±0,17%), у остальных больных была недостаточная степень вазодилатации (3,77±0,46%); таблица 1.

Через 90 с диаметр плечевой артерии контрольной группы приближался к исходным значениям, отмечалось также дальнейшее снижение показателей объемной скорости кровотока. У пациентов АИТ первоначальных значений данных показателей достичь не удалось, что трактовалось как снижение компенсаторных возможностей сосудов. Следует отметить, что наиболее выраженные изменения компенсаторных возможностей сосудов наблюдались у пациентов АИТ в субклиническом и манифестном гипотиреоидном состоянии. При проведении пробы с реактивной гиперемией только у 4 (13,3%) пациентов из обследованных больных АИТ дисфункция эндотелия выявлена не была.

Нитроглицериновая проба позволяет оценить утолщение интима-медиа на основе динамики показателя диаметра артерии. Основные показатели результатов допплерографического метода оценки функции эндотелий-независимой вазореактивности плечевой артерии у обследованных приведены в таблице 2.

В контрольной группе на фоне проведения нагрузоч-

Таблица 2

Основные показатели результатов допплерографического метода оценки функции эндотелий-независимой вазореактивности плечевой артерии больных с аутоиммунным тиреоидитом (М± σ )

Показатели		Контрольная группа (n=10)	Клиническая фаза аутоиммунного тиреоидита
			Эутиреоз (n=15)	Субклинический гипотиреоз (n=15)	Манифестный гипотиреоз (n=15)
Исходные значения	d, ПА, мм	3,66±0,81	3,49±0,31	3,48±0,40	3,90±0,40*
Через 2 мин	d, ПА, мм ЭНЗВД, %	3,98±0,71 9,71±8,28	3,80±0,34 9,73±5,21	3,68±0,52 7,41±4,95	4,21±0,44 8,16±3,56
Через 3 мин	d, ПА, мм ЭНЗВД, %	4,22±0,70 16,42±7,87	3,94±0,37 13,71±4,15	3,98±0,47 12,34±5,43	4,35±0,45 11,88±5,44
Через 4 мин	d, ПА, мм ЭНЗВД, %	4,26±0,79 17,13±5,79	3,99±0,41 15,04±6,31	3,84±0,47 12,35±5,64	4,37±0,43 12,06±3,81
Через 5 мин	d, ПА, мм ЭНЗВД, %	4,34±0,81 20,27±4,22	3,93±0,37 13,43±6,98	3,67±0,47 7,41±6,09*	4,27±0,47 9,57±4,06*

Примечание: * – р<0,05 статистическая значимость различий в сравнении с контрольной группой.

ной пробы с нитроглицерином наблюдалась значительная вазодилатация плечевой артерии по сравнению с исходным уровнем (что составило 20,27% изменения диаметра сосуда от исходной величины). У пациентов с АИТ в фазу субклинического и манифестного гипотиреозно-го состояния было выражено достоверное снижение ЭНЗВД – 7,41±6,09 и 9,57±4,06% (р<0,001) соответственно. При этом у пациентов с АИТ в фазу эутиреоза было выявлено снижение ЭНЗВД (13,43±6,98%) в сравнении с контрольной группой (р>0,05). Оценка функции ЭНЗВД плечевой артерии по данным пробы с нитроглицерином показала снижение ЭНЗВД (р<0,05) через 5 мин сублингвального приема препарата у больных АИТ в фазы субклинического и манифестного гипотиреоза. Полученные результаты подтверждали наличие дисфункции эндотелия у больных АИТ.

Заключение

По данным УЗИ плечевой артерии, в исходном состоянии диаметр плечевой артерии в группе больных АИТ в фазу эутиреоза был равен 3,47±0,30 мм, в фазу субклинического гипотиреоза – 3,48±0,39 мм, в фазу манифестного гипотиреоза – 3,77±0,46 мм и в контрольной группе – 3,39±0,77 мм. При этом значение показателя статистически различалось в фазу манифестного гипотиреоза в сравнении с контрольной группой.

В пробе с реактивной гиперемией выявлено достоверное нарушение вазорегулирующей функции эндотелия: в основной группе ЭЗВД была снижена в фазу эути-реоза на 53,2% (р<0,007), в фазу субклинического гипотиреоза – на 68,4% (р<0,003), а при манифестном гипотиреозе – на 66,2% (р<0,001) по сравнению с контрольной группой. Наиболее выраженное снижение ЭЗВД отмечали при наличии субклинического и манифестного гипотиреоза (на 68,4 и 66,2% соответственно). Для больных АИТ характерно снижение эндотелий-зависи-мой вазодилатации независимо от функционального состояния щитовидной железы. Следует особо подчеркнуть, что была выявлена эндотелиальная дисфункция (снижение эндотелий-зависимой вазодилатации) уже в фазу эутиреоза у больных АИТ.

Таким образом, анализ физиологических параметров кровотока и резервных способностей сосудистой системы у пациентов с АИТ при различных клинических фазах патологического процесса выявил наиболее значимые изменения у больных в фазе субклинического и манифестного гипотиреоза. Полученные результаты подтвердили наличие дисфункции эндотелия у больных АИТ.