Анализ корегуляции иммунной и нейроэндокринной систем в условиях воздействия факторов риска

В настоящее время общепризнанной является концепция о «триединой» регуляторной «метасистеме» [2, 9, 15], в которую включается нейроэндокринный и иммунный контуры регуляции, при этом различные механизмы регуляции (нервный, эндокринный, иммунный) оказывают взаимные регулирующие влияния [1, 10, 11, 21, 31]. С другой стороны, хорошо известно о влиянии различных факторов риска, в том числе химических факторов окружающей и производственной среды, на отдельные контуры регуляции [5–7, 16, 24]. Данный обзор посвящен характеристике корегулирующих эффектов иммунной и нейроэндокринной систем и анализу работ, отражающих изменение отдельных звеньев регуляторной функции этих систем в условиях воздействия химических факторов риска.

Возможность нейроэндокринного влияния на функции иммунной системы хорошо известна. Еще в 80-х г. XX в. считалось, что глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены и прогестерон подавляют иммунные реакции, а соматотропный гормон, тироксин и инсулин обладают стимулирующим эф- фектом. Однако уже на рубеже веков столь упрощенная схема находила все меньше сторонников, и в настоящее время доказано, что гормональные эффекты зависят от дозы, экспериментальной системы и ряда других факторов [12]. Таким образом, корректнее говорить не об иммуностимулирующем или иммуносупрессивном эффекте, а об иммуномодуляции в зависимости от дозы гормона, экспериментальной системы, а также типа клеток, компартамента иммунной системы и этапа иммунной реакции.

Наличие нейроэндокринных влияний на функции иммунной системы связано: с возможностью нервной системы прямо или косвенно контролировать секрецию различных гормонов, так же как и c наличием «обратного» влияния гормонов на нейромедиаторы, например, при стресс-реакции [17, 18, 46] или болевом синдроме [21]; с прямой симпатической [26] и парасимпатической иннервацией [38] лимфоидных тканей; с наличием на фагоцитирующих, иммунокомпетентных и вспомогательных клетках иммунной системы специфических рецепторов [31].

Разные исследователи описывают несколько регуляторных контуров. Одним из основных механизмов, при помощи которого осуществляется нейроэндокринная регуляция иммунной системы, является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой оси [13]. На иммунную систему оказывают влияние все звенья этой регуляторной цепи, но основное внимание исследователи уделяют конечному звену – глюкокортикоидам [28], которые воздействуют на все звенья иммунной системы, и их эффекты трудно отнести однозначно либо к депрессивным, либо к стимулирующим [19, 49]. Скорее чем просто иммуносупрессивный, глюкокортикоиды оказывают иммуномодулирующий эффект, причем естественные и синтетические глюкокортикоиды порой оказывают противоположные эффекты [37]. Кроме того, необходимо помнить о наличии корегулирующих связей [42]. Так, например, доказано изменение направленности реакций иммунной системы в условиях введения глюкокортикоидов на фоне блокады β-адренорецепторов [17, 19, 44.

При рассмотрении иммунотропных эффектов гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы основное внимание уделяют анализу влияния тиреотропного гормона (ТТГ), а также тиреоидных гормонов (тироксина – Т4 и трийодтиронина – Т3). Суммируя иммуномодулирующие эффекты ТТГ, можно сделать вывод о стимулирующей роли тиреотропного гормона [48]. При этом необходимо отметить, что наряду с прямыми эффектами ТТГ модулирует функции иммунной системы в основном через изменение продукции тиреоидных гормонов (прочие гипофизарные гормоны действуют на иммунную регуляцию также в основном через регуляцию выделения соответствующих гормонов). На сегодняшний день иммуномодулирующее действие тиреоидных гормонов широко известно. Доказано наличие иммуномодулирующего влияния тиреоидных гормонов на функции как адаптивного, так и врожденного иммунитета [3, 4, 12, 14, 35]. Важным аспектом проблемы также является взаимодействие гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой и ги-поталамо-гипофизарно-тиреоидных осей, им- муномодурующие свойства которых часто диаметрально противоположны [27, 34].

Так же, как и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизар-но-тиреоидная оси, гипоталамо-гипофизар-но-гонадная система модулирует иммунные функции [23]. Наиболее значимыми для регуляции иммунной системы считаются эстрогены. В общем физиологические концентрации эстрогенов усиливают иммунный ответ, тогда как физиологические концентрации андрогенов, таких как тестостерон и дегидроэпиандростерон, оказывают иммуносупрессивный эффект [22, 23]. Женский пол является фактором, увеличивающим риск развития многих системных аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. При этом среди женщин эти заболевания встречаются (в зависимости от патологии) от двух до десяти раз чаще, чем у мужчин [39, 40]. Необходимо учитывать, что активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси ингибируется андрогенами и эстрогенами, таким образом, различное действие половых гормонов на гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковую ось может определять половые различия в иммунных реакциях [23, 39].

Более подробный анализ нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы с описанием молекулярных основ проведен нами ранее в работах [12, 13].

Таким образом, на сегодняшний момент представляется доказанным наличие нейроэндокринных регулирующих влияний на функции иммунной системы.

Кроме того, доказано участие в иммунных реакциях инсулина, пролактина, соматотропного гормона, симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы и т.д. [25, 26, 30, 36, 38].

Однако не стоит забывать и о наличии обратного регулирующего влияния иммунной системы на нейроэндокринные механизмы через различные цитокины, а также выделении иммуноцитами соответствующих гормонов [35, 45]. Таким образом, мы можем говорить о двунаправленном регулирующем влиянии нейроэндокринной и иммунной систем. По мнению R.L. Wilder [50], схематически взаимодействие нервной, иммунной, эндокринной систем и их взаимосвязь с нарушениями психического и соматического здоровья могут быть показаны следующим образом (рис. 1).

Рис. 1. Взаимодействие иммунной и нейроэндокринной систем (взято из [50] с изменениями)

Имеются многочисленные данные об изменениях в нейроэндокринном и иммунном статусе под влиянием различных химических факторов [7, 16, 29]. Так, в обзоре A.C. Gore [29] показано влияние хлорсодержащих органических веществ на нейроэндокринные функции, в частности, анализируется уровень клеток гипоталамуса, ответственных за выработку гонадотропин-релизинг гормона в условиях воздействия хлорсодержащих органических веществ. In vitro под влиянием этих веществ происходит повреждение экспрессии генов, снижение клеточной выживаемости и нарушение развития клеток, а также прямое токсическое воздействие на клеточные линии, в экспериментах in vivo продемонстрировано повреждение мРНК в соответствующих нейронах гипоталамуса у самок крыс. На основании этих данных автор делает вывод о наличии связи между нейроэндокринными осями, в частности гипоталамо-гипофизар-но-гонадной, и экотоксикантами. В другом обзоре J. Janosek с соавт. [33] описывают эффекты влияния экзогенных ксенобиотиков на ядерные рецепторы и их сигнальные пути. Авторы высказывают мысль о наличии взаимосвязи между изменениями в мо- лекулярных механизмах действия гормонов, обусловленных экотоксикантами и иммуносупрессией, канцерогенезом, дисфункцией репродуктивной сферы и т.д. Имеются работы и по молекулярным механизмам токсикантиндуцированной иммуносупрессии [32]. В обзоре N.G. Pabello с соавт. представлены данные по взаимодействию нервной и иммунной систем в условиях экотоксикантной нагрузки, в частности, данные о влиянии на нейроиммунные сети тяжелых металлов и органических соединений [41]. Проведены многочисленные эпидемиологические исследования, которые показали связь роста числа заболеваний с влиянием химических факторов окружающей и производственной среды [7, 16, 43]. Во многих из этих исследований имеется указание на связь этих факторов с патологией нервной и эндокринной систем. Более того, некоторые химические вещества искусственного происхождения оказывают комплексное влияние на всю нейроэндокринную систему [47]. Также довольно хороший фактологический материал имеется и по влиянию внешнесредовых факторов на все звенья иммунного регуляционного контура. Так, например, доказаны способность SO2 и NO2 снижать фагоцитарную активность макрофагов (врождённый иммунитет) или нарушение пролиферации и созревания тимоцитов (адаптивный иммунитет) под воздействим диоксинов и ряда тяжелых металлов. Хорошо документирована связь аллергопатологии и загрязнения окружающей среды [7, 24].

Действие химических веществ на регуляторные системы возможно через следующие механизмы [8]:

• 1.    Прямое воздействие химического соединения на соответствующую систему.

• 2.    Действие метаболитов при биотрансформации в печени, коже, легких и т.д.

• 3.    Опосредованное действие (активация перекисного окисления липидов, в том числе путем инактивации антиоксидантной системы; действие на соответствующие рецепторы с возможностью последующего влияния на генетический аппарат; инакти-

• вация ферментов; действие на клеточную мембрану и т.д.).

Академик В.А. Черешнев в своей работе [20] приводит схему влияния различных экологических воздействий на адаптивные системы организма с учетом концепции многоуровневой регуляции гомеостаза (рис. 2), которая также может быть использована для подтверждения наличия взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем в реализации эффектов различных факторов риска. Опираясь на эту концепцию, можно предположить возможность детектирования маркеров воздействия и специфических, и неспецифических маркеров эффекта [16] не только для химических, но и для социальных или физических факторов.

Подводя итоги, можно сделать следующие заключения:

• 1.    Представляется доказанным наличие иммунонейроэндокринной регуляторной сети.

• 2.    Доказано воздействие техногенных химических факторов на отдельные звенья нервной, иммунной и эндокринной систем.

• 3.    Возможно создание критериальной базы для диагностики дисрегуляторных изменений интегративных систем как маркеров влияния на здоровье техногенных химических и прочих факторов риска. Необходимо дальнейшее изучение темы комплексной оценки взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем организма в условиях воздействия техногенного химического загрязнения.

  

  Рис. 2. Экологические воздействия и системы поддержания гомеостаза организма (взято из [20] с изменениями)