Антифосфолипидный синдром у пациентки с миастенией гравис: клиническое наблюдение

• ¹ Вв едение. Миастения гравис (МГ) является аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется мышечной слабостью и патологической утомляемостью, возникающими в результате нарушения нервно-мышечной проводимости. Нормальная передача импульса с нерва на мышцу страдает вследствие образования аутоантител к ряду белков нервно-мышечного соединения: ацетилхолиновым рецепторам (AChR), мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK) или белку 4, связанному с рецепторами липопротеинов низкой плотности (LRP4) [1, 2]. Чаще всего встречается генерализованная форма миастении, когда в патологический процесс в той или иной степени вовлекаются различные группы мышц: глазодвигательные, бульбарные, мышцы конечностей и туловища [2].

Распространенность миастении гравис в популяции колеблется от 10 до 30 случаев на 100 тыс. населения [2]. Женщины болеют в 3–4 раза чаще мужчин. С улучшением диагностики и увеличением выживаемости распространенность заболевания увеличивается, особенно среди пациентов старшего возраста. Заболевание характеризуется прогрессирующим или волнообразным течением. Лечебный комплекс у пациентов с миастенией включает применение антихолинэстеразных препаратов, калийсберегаю-щих диуретиков, препаратов калия. Для прекращения прогрессирования заболевания и достижения ремиссии применяются глюкокортикоиды и цитостатики, внутривенное введение иммуноглобулина, плазмаферез. Большинство пациентов с миастенией нуждаются в постоянном приеме антихолинэстераз-ных препаратов, проведении длительных курсов иммуносупрессивной терапии. Одно из ведущих мест в комплексном лечении миастении занимает тимэктомия — экстракапсулярное удаление вилочковой железы.

Пациенты с MГ имеют повышенный риск развития других аутоиммунных заболеваний по сравнению с популяцией без миастении. Частота второго аутоиммунного расстройства составляет 13-22%, наиболее высока у женщин и с ранним началом заболевания и положительным титром антител к ацетилхолиновым рецепторам [3]. Развитие двух аутоиммунных заболеваний у одного пациента предполагает наличие общих патогенетических механизмов. Исследование аутоиммунной коморбидности при миастении способствует оптимизации лечения данного заболевания. Однако частота аутоиммунных заболеваний у пациентов с MГ все еще не определена. Чаще всего у больных с миастенией развиваются такие заболевания, как аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ) и антифосфолипидный синдром (АФС). В си-

стематическом обзоре, посвященном аутоиммунной коморбидности при миастении, описано сочетание миастении с 23 аутоиммунными заболеваниями [3].

Антифосфолипидный синдром — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы сосудов любого калибра и любой локализации (венозные, артериальные, микроциркуляторного русла) и акушерскую патологию (чаще синдром потери плода). Диагностика АФС предусматривает обязательное лабораторное подтверждение. Необходимо выявление в сыворотке средних или высоких концентраций антител к кардиолипину IgG- или IgM-изотипа; антител к β2-ГП1 IgG-и/или IgM-изотипа в средних или высоких концентрациях не менее двух раз с интервалом 6–12 недель стандартизованным иммуноферментным методом (ИФМ), а также выявление волчаночного антикоагулянта (ВА) в плазме в двух или более случаях исследования с промежутком не менее 6–12 недель, определяемого согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза. АФС диагностируется при наличии одного клинического и одного серологического критерия. АФС относится к приобретенным тромбофилиям [4,5]. Выделяют первичный, вторичный, катастрофический АФС и феномен тромботического шторма. Первичный антифосфолипидный синдром развивается у лиц без аутоиммунных заболеваний. Вторичный АФС развивается на фоне аутоиммунных заболеваний, чаще всего СКВ, системной склеродермии, ревматоидного артрита, саркоидоза, аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммунного тиреоидита [5, 6]. Клиническая картина первичного или вторичного АФС идентичная; в последние годы внесено предложение не разделять АФС на первичный и вторичный, хотя при вторичном АФС клиническую картину дополняют проявления сопутствующего заболевания [4].

Распространенность АФС составляет от 15 до 50 случаев на 100 тыс. населения и в некоторой степени зависит от этнической принадлежности и критериев диагностики (антифосфолипидные антитела выявляются в крови людей без клинических проявлений). АФС чаще возникает в молодом и среднем возрасте с преобладанием пациентов женского пола [4, 5]. Среди неврологических проявлений АФС описаны преходящие нарушения мозгового кровообращения, ишемические инсульты, хореиформные гиперкинезы, эпилепсия, деменция, поперечный миелит, энцефалопатия, мигрень, псевдоопухолевые поражения центральной нервной системы, тромбоз венозных синусов, множественные мононевропатии [6].

В доступной научной литературе нами выявлено 11 описаний клинических наблюдений сочетания АФС и миастении гравис, обобщающих работ не было. В большинстве случаев АФС развивался у женщин среднего возраста (37–46 лет), страдающих миастенией с различными клиническими проявлениями и различным серологическим статусом по антителам к белковым мишеням нервно-мышечного синапса через несколько лет после тимэктомии [7–9]. В описании, данном С. Л. Куликовой (2011), антифосфоли-пидный синдром развился у двух молодых женщин (23–25 лет), в анамнезе одной была тимэктомия, у другой нет [10]. В двух случаях миастения развилась на фоне уже установленного АФС [7,9]. Клиническими проявлениями АФС были тромбозы артерий и вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт, невынашивание беременности [7–11]. Ряд авторов связывают развитие АФС у больных миастенией с иммунной дисрегуля-цией, развившейся после тимэктомии. Однако накопление данных свидетельствует, что развитию АФС не всегда предшествует тимэктомия. Вероятнее всего, значение имеет совокупность факторов (наследственная предрасположенность, гормональная и иммунная дисрегуляция, проводимая терапия). В одном наблюдении представлен случай развития ишемического инсульта у 46-летней женщины, поступившей в отделение нейрореанимации с миастеническим кризом. Пациентке был проведен успешный тромболизис, введен внутривенный иммуноглобулин. После проведенной терапии ее состояние значительно улучшилось. Обследование показало, что причиной инсульта был антифосфолипидный синдром [11].

Приводим собственное наблюдение развития антифосфолипидного синдрома у пациентки с миастенией гравис. От пациентки получено информированное согласие на публикацию в научном издании некоторых данных о состоянии ее здоровья.

Описание клинического наблюдения. Пациентка М. 44 лет наблюдается в Самарском миастеническом центре с 2008 г. Заболела генерализованной формой миастении в возрасте 32 лет. Диагноз поставлен через 5 месяцев после появления первых симптомов на основании клинической картины, положительной прозериновой пробы, данных электромиографии о нарушении нервно-мышечной передачи, повышенного титра антител к ацетилхолиновым рецепторам (24,8 нмоль/л). Исследование средостения не показало изменений со стороны вилочковой железы. Тимэктомия не проводилась. Первыми проявлениями заболевания были бульбарные нарушения, к которым быстро присоединилась слабость мимических мышц, слабость и утомляемость мышц конечностей, слабость дыхательных мышц. Течение заболевания прогрессирующее, максимальная тяжесть миастении соответствовала 4В классу по шкале MGFA. Пациентка получала антихолинэстераз-ные препараты, глюкокортикоидные гормоны в дозе до 1 мг/кг веса. Пациентка постоянно нуждалась в приеме глюкокортикоидных гормонов.

Через пять лет после начала лечения предпринята попытка перехода на лечение азатиоприном, но развилась стойкая лейкопения, и препарат был отменен. В 2015 г. сформировалась медикаментозная ремиссия на фоне приема 12–16 мг метилпреднизолона через день.

В 2020 г. (3 марта) у женщины впервые без явной провокации развилась серия генерализованных эпилептических припадков. Она была доставлена в неврологическое отделение по месту жительства. Проведена компьютерная томография головного мозга, где выявлен очаг ишемии размером 12,5х18,5х11,3 мм в правой теменной доле. Поставлен диагноз «Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в бассейне правой средней мозговой артерии (СМА)». Пациентка переведена в неврологическое отделение для лечения больных с ОНМК. В неврологическом статусе отмечались головная боль, головокружение, нарушение поверхностной чувствительности в левой руке и ноге, повышение сухожильных рефлексов слева без силового пареза. Лечение осуществлялось по стандартной схеме оказания помощи больным с ОНМК, тромболизис не проводился. Очаговая симптоматика полностью регрессировала к моменту выписки из стационара через 14 дней, но сохранялись головные боли. Состояние по миастении без изменений, продолжала принимать метилпреднизолон в дозе 12 мг через день. Электроэнцефалография не показала межполушарной асимметрии, пароксизмальной и очаговой патологической активности. Заключение МРТ головного мозга от 23 марта 2020 г.: МР-картина структурных изменений в правой теменной доле (больше данных за подострый ишемический инсульт в бассейне правой СМА). Умеренно выраженная наружная заместительная гидроцефалия. Единичные очаги изменения вещества головного мозга дисциркуляторного характера. При повторном МРТ-исследовании 16 мая 2020 г. структурных изменений в правой теменной области обнаружено не было. В анамнезе у женщины две беременности, одна завершилась рождением здорового доношенного ребенка, другая — медицинским абортом. Обе беременности состоялись до развития миастении. С 39 лет у пациентки появились панические атаки. С 42 лет наблюдается у гинекологов с эндометриозом, менометроррагиями.

Проведен диагностический поиск для выявления причины развития ишемического инсульта в молодом возрасте. Общий анализ крови, липидная панель, сахар крови в норме. Гомоцистеин 6,42 мкмоль/л (норма 4,44–13,56); антитела к кардиолипину, IgM 7,00 MPL-Ед/мл (норма <12); антитела к кардиолипину, IgG 2,70 GPL-Ед/мл (норма <12); волчаночный антикоагулянт не обнаружен; антитела к бета-2-гликопротену-1, IgG+A+M>200 отн. Ед/мл (норма <20). Высокий титр антител к бета-2-гликопротену-1 обнаружен двукратно с интервалом в 12 недель (30.04.2020 и 31.07.2020).

Проведено генетическое исследование комплекса протромбина и лейденовской мутации (16.05.2020): в комплексе протромбин фактор коагуляции II (тромбин) F2: G20210A мутации не обнаружено, F2: Thr165Met (T165M) гетерозиготная мутация (Thr/Met); лейденовская мутация не обнаружена.

Последующее наблюдение показало, что состояние женщины быстро стабилизировалось, прогрессирования миастении не отмечено, продолжается стадия медикаментозной ремиссии, доза гормонов не была увеличена. Пациентку беспокоят панические атаки, мигренозные головные боли, ассоциированные с менструальным циклом. После проведенного лечения по поводу эндометриоза и прекращения ме-нометроррагий мигренозные приступы стали реже. Назначен аспирин в кардиодозах.

Заключение. В данном наблюдении антифос-фолипидный синдром развился у женщины через 12 лет после начала миастении гравис с ранним дебютом и высоким титром антител к ацетилхолиновым рецепторам, без тимэктомии в анамнезе. У пациентки был благополучный акушерский анамнез. АФС поставлен на основании клинических проявлений в виде ишемического инсульта в бассейне правой СМА, выявления высоких показателей анти- тел к бета-2-гликопротену-1 двукратно с интервалом в 12 недель.

Особенностями случая являются благополучный акушерский анамнез, отсутствие тимэктомии в анамнезе, быстрый регресс неврологической симптоматики и исчезновение структурных изменений по данным МРТ через 2,5 месяца после развития инсульта. Развитие АФС не привело к ухудшению течения основного заболевания.