Безопасность и переносимость различных протоколов высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции

Введение. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) – метод неинвазивной стимуляции головного мозга, основанный на законе электромагнитной индукции. При ТМС импульс тока, текущий по катушке, приводит к возникновению переменного магнитного поля высокой напряженности, которое безболезненно проникает сквозь мягкие ткани головы, кости черепа и твердую мозговую оболочку и вызывает генерацию электрического тока в веществе головного мозга, что приводит к изменению мембранного потенциала нейронов [1].

Терапевтическое применение имеет ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС), при которой повторные импульсы заданной интенсивности подаются с определенной частотой в течение периода стимуляции. Ритмическая ТМС может как вызывать кратковременные изменения активности участков коры (непосредственно в области стимуляции и на отдалении), так и оказывать долговременные эффекты, действуя на механизмы синаптической пластичности, сходные с долговременной потенциаци-ей и депрессией [2]. Хотя физиологические эффекты рТМС остаются окончательно не изученными, согласно классическим представлениям модулирующий эффект стимуляции определяется прежде всего её частотой. Показано, что высокочастотная рТМС усиливает возбудимость стимулируемой области, в то время как низкочастотная, напротив, обладает ингибирующим действием [3]. Этот эффект лежит в основе применения рТМС для лечения и реабилитации пациентов с различными заболеваниями нервной системы. В настоящее время наиболее убедительные доказательства эффективности рТМС получены для фармакорезистентной депрессии, нейропатической боли (уровень доказательности А), а также постинсультных двигательных нарушений (уровень B) [4]. В течение последних лет проводятся исследования, направленные на изучение эффективности рТМС при болезни Паркинсона, шизофрении, постинсультных речевых нарушениях, шуме в ушах, фибромиалгии и других заболеваниях [4–11]. Кроме того, рТМС активно используется в фундаментальных научных исследованиях на здоровых добровольцах благодаря способности вызывать кратковременное изменение функции определенной области головного мозга.

Возрастающая частота применения рТМС делает особенно важными вопросы безопасности и переносимости этого метода. В настоящее время основным документом, регламентирующим безопасность и этические аспекты применения рТМС в клинической практике и при проведении научных исследований, являются опубликованные в 2009 г. рекомендации международной группы экспертов [12].

Вопросы безопасности ТМС обсуждаются как в отношении действия физических факторов на ткани и имплантированные устройства в области стимуляции, так и в отношении возникновения нежелательных эффектов (НЭ), связанных с биологическими эффектами электромагнитного поля. Кроме того, НЭ могут быть обусловлены процедурой проведения рТМС (в частности, необходимостью длительно поддерживать неудобную позу). НЭ, связанные с проведением ТМС, включают эпилептические приступы, синко-пальные состояния, болевые ощущения, не- приятные ощущения неболевого характера, преходящие изменения слуха, транзиторные изменения когнитивного и психического статуса. Наиболее опасным из перечисленных НЭ является развитие эпилептического приступа, однако его риск крайне низок и составляет менее 0,003 % от общего числа сессий рТМС (<0,1 % пациентов) [13]. За период 1985–2017 гг. зарегистрировано не менее 30 эпилептических приступов при проведении ТМС [14], причем их количество снизилось после введения первых рекомендаций по безопасности ТМС в 1998 г. [15], до которых параметры стимуляции не регламентировались и часто встречалось применение агрессивных протоколов высокочастотной рТМС. В последние годы эпилептические приступы при проведении рТМС описываются преимущественно у пациентов с факторами риска их развития или при использовании протоколов, отклоняющихся от рекомендаций по безопасности. Риск развития эпилептических приступов может быть минимизирован путем строгого соблюдения безопасности параметров стимуляции и тщательного обследования пациента или здорового испытуемого на предмет наличия факторов риска [14]. Крайне редко при проведении ТМС описаны синко-пальные состояния [16–19]. Преходящие изменения слуха, возникающие вследствие шума во время стимуляции, могут быть предотвращены путем соблюдения мер профилактики (использование средств индивидуальной защиты слуха) [12].

Частота возникновения других НЭ, включающих головную боль (ГБ), неприятные ощущения неболевого характера и некоторые другие эффекты, изучена гораздо в меньшей степени. В большинстве исследований рТМС описываются только случаи возникновения серьезных НЭ, приводящих к прекращению рТМС, и не характеризуются подробно остальные НЭ. Изучение их частоты и основных характеристик с помощью стандартизированных опросников, а также разработка способов предотвращения являются важными, поскольку они определяют переносимость стимуляции и, как следствие, приверженность пациентов терапии. В ряде случаев НЭ данной группы могут стать при- чиной отказа пациентов от лечения или диагностики, а здоровых испытуемых – от участия в исследовании.

Цель исследования. Детальное изучение всего спектра НЭ, возникающих во время и после сеансов рТМС, в ходе проспективного открытого наблюдения за пациентами и здоровыми добровольцами в ФГБНУ «Научный центр неврологии» (г. Москва).

Материалы и методы. В исследование был включен 51 пациент (возраст 18–85 лет, средний возраст 52,0±15,5 года, 23 мужчины, 28 женщин) и 11 здоровых добровольцев (возраст 30,5±9,2 года, 7 мужчин, 4 женщины). У пациентов показаниями для проведения рТМС являлись умеренные когнитивные нарушения сосудистого генеза (УКН) (n=26; 50,9 %), депрессия (n=12; 23,5 %), центральный постинсультный болевой синдром (ЦПИБС) (n=7; 13,7 %), рассеянный склероз (РС) (n=4; 7,8 %), невралгия тройничного нерва (n=1; 1,9 %) и лицевая боль (n=1; 1,9 %). В исследование не включались пациенты, имевшие противопоказания к проведению рТМС, в т.ч. эпилептиформную активность на ЭЭГ.

После получения письменного информированного согласия проводился курс рТМС с последующим сбором данных о состоянии пациента или здорового испытуемого с помощью заполнения после каждой сессии рТМС двух опросников, описывающих возникновение НЭ во время проведения процедуры и в течение 24 ч после предыдущей процедуры.

НЭ во время проведения процедуры были разделены в опроснике на 3 подгруппы: головная боль с описанием ее интенсивности по числовой шкале боли (ЧШБ), а также локализации и характера; неприятные ощущения неболевого характера (например, сокращение мышц лица, жжение, зуд) и другие симптомы (тошнота, головокружение, сонливость, трудность концентрации внимания). В завершении данной анкеты пациент подтверждал желание или отказ от дальнейшего продолжения процедур. Описание НЭ в течение 24 ч после проведения рТМС также состояло из 3 частей: возникновение НЭ, описание характеристик ГБ (интенсивность, время возникновения, время максимальной интенсивности, продолжительность, локализация, характер) и описание характеристик остальных НЭ.

Стимуляция проводилась с помощью магнитных стимуляторов Magstim Rapid 2 (UK) и NBSEximiaNexStim (Finland). Интенсивность стимуляции составляла в зависимости от протокола 80–100 % от индивидуального моторного порога (МП) (94,6±6,4 %). В зависимости от диагноза пациентам проводилось от 4 до 20 процедур (9,5±3,5 процедуры). У 37 участников исследования (59,7 %) проводилась стимуляция дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПФК), у 13 (21 %) – первичной моторной коры (ПМК) и у 12 (19,3 %) – области вертекса. Протоколы стимуляции приведены в табл. 1.

Протоколы рТМС

Таблица 1

Параметры протокола	Депрессия	ЦПИБС	УКН	РС	Здоровые
Область стимуляции	ДЛПФК слева	Контрлатеральная ПМК	ДЛПФК слева/вертекс	ПМК билатерально	ДЛПФК слева/вертекс
Интенсивность, % от МП	100	80	100	80	80–100
Частота, Гц	20	10	20	внутри вспышки – 35, частота вспышек – 5	10
Длительность трейна, с	2	4	2	2	4
Межтрейновый интервал, с	28	26	28	6	26
Количество трейнов	60	40	60	40	40
Количество стимулов	2400	1600	2400	1200	1600
Количество сессий	20–30	10	10	10	4

Статистическая обработка выполнена с использованием пакета программ MS Office и Statistica 12.5 (Statsoft Inc., США). Качественные показатели описаны в виде количества возникающих явлений и частот встречаемости. Сравнение независимых групп проведено при помощи критерия Манна–Уитни, критерия χ2 и точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Возникновение НЭ во время рТМС. Всего проанализировано 550 сессий рТМС. Эпилептических приступов зарегистрировано не было. Прекращение терапии из-за НЭ зафиксировано в 3 случаях (5 % от всех участников исследования). В одном случае оно было связано с развитием синкопального состояния у пациента 60 лет с диагнозом УКН, которому проводилась высокочастотная рТМС левой ДЛПФК (табл. 1). Через 6 мин после начала первого сеанса стимуляции пациент пожаловался на потемнение в глазах и слабость в конечностях. Через 20 с возникла потеря сознания продолжительностью около 10 с без судорожных сокращений и непроизвольного мочеиспускания. Процедура рТМС была немедленно прекращена, пациент переведен в горизонтальное положение. Артериальное давление (АД) составляло 85/60 мм рт. ст., через 10 мин АД восстановилось до уровня 110/75 мм рт. ст. Последующие процедуры были отменены, при обследовании были исключены кардиогенные причины развития синкопе.

Два других случая досрочного прекращения терапии были связаны с развитием интенсивной ГБ. У пациентки 28 лет, получавшей терапию рТМС левой ДЛПФК в связи с депрессией (табл. 1), после первой процедуры возникла давящая ГБ в левой лобной области средней интенсивности (5 баллов по ЧШБ), продолжительностью до 60 мин, не купируемая приемом анальгетиков. После 2-й и 3-й сессий отмечалась ГБ легкой интенсивности (2 балла по ЧШБ), длительностью 30 мин и 3 ч, регрессировавшая без приема анальгетиков, однако после 4-й сессии ГБ усилилась до 7 баллов по ЧШБ и сохранялась в течение 3–4 ч. В связи с развитием интенсивной ГБ пациентка отказалась от продол- жения курса рТМС. В другом случае проведение рТМС левой ДЛПФК было прекращено в связи с развитием у здорового добровольца 26 лет после второй сессии интенсивной пульсирующей ГБ (7 баллов по ЧШБ), сопровождающейся тошнотой, продолжительностью 4 ч, при этом испытуемая отметила, что ранее подобная ГБ возникала с частотой 1 раз в 1–2 мес., но имела меньшую интенсивность.

Кроме того, в одном случае отмечено развитие липотимии (головокружение, слабость без последующей потери сознания) во время 4-й сессии стимуляции у пациентки 67 лет с УКН, которой проводилась высокочастотная рТМС области вертекса (табл. 1). Проведение рТМС было немедленно прекращено, симптомы полностью регрессировали после принятия горизонтального положения. Последующие сессии прошли без осложнений.

Общая частота НЭ составила 59,5 % от проанализированного количества сессий (327 из 550). Среди НЭ наиболее часто встречались сонливость (30,4 %), ГБ (25,8 %), сокращение мышц лица (14,7 %) и трудности концентрации внимания (7,3 %). Остальные НЭ зафиксированы в единичных случаях (табл. 2).

Возникновение НЭ в течение 24 ч после проведения рТМС. Проанализировано 490 опросников по возникновению НЭ в течение 24 ч после проведения рТМС. Общее количество НЭ составило 246 (50,2 %). Наиболее распространенным НЭ, возникшим в течение 24 ч после проведения рТМС, оказалась ГБ (15,7 %), реже встречались изменения настроения (10,2 %), трудности концентрации внимания (9,4 %), боль в шее (7,8 %) (табл. 3).

Характеристики ГБ, возникшей во время стимуляции и в течение 24 ч после процедуры. Поскольку ГБ является одним из наиболее часто встречающихся НЭ, возникающим как во время проведения рТМС, так и в течение 24 ч после нее, ее характеристики были рассмотрены более детально. Было выявлено, что как во время стимуляции, так и в течение 24 ч после нее ГБ статистически значимо чаще возникает в первой половине курса рТМС (1–5-я сессии) по сравнению со второй половиной (р<0,05).

НЭ, возникающие во время проведения рТМС

Таблица 2

Нежелательный эффект	Количество случаев	Частота, %
Головная боль	142	25,8
Неприятные ощущения неболевого характера
Сокращение мышц лица	81	14,7
Жжение в области стимуляции	11	2,0
Напряжение мышц шеи	13	2,4
Зуд	5	0,9
Другие симптомы
Сонливость	167	30,4
Трудности концентрации внимания	40	7,3
Тошнота	7	1,3
Головокружение	5	0,9

НЭ, возникшие в течение 24 ч после проведения рТМС

Таблица 3

Нежелательный эффект	Количество случаев	Частота, %
Головная боль	77	15,7
Изменения настроения	50	10,2
Трудности концентрации внимания	46	9,4
Боль в шее	38	7,8
Снижение слуха / шум в ушах	16	3,3
Другое	19	8,9

При анализе времени появления ГБ после стимуляции обнаружено, что она возникает преимущественно в первые 30 мин (48,1 % от всех случаев) или через несколько (>4) часов (27,3 %) после окончания рТМС. Продолжительность ГБ составляла более 4 ч в 51,9 % случаев. В 18,2 % случаев ГБ прекращалась в течение часа, в 11,7 % – в течение 1–2 ч.

Интенсивность ГБ во время проведения рТМС в большинстве случаев была низкой и составляла 1 или 2 балла по ЧШБ (64,1 %). В 30,3 % случаев интенсивность ГБ составляла 3–5 баллов по ЧШБ, в 5,6 % – превышала 5 баллов. В течение 24 ч после стимуляции чаще всего (46,8 %) отмечалась ГБ умерен- ной интенсивности (4–6 баллов по ЧШБ). ГБ легкой интенсивности (1–2 балла) встречалась в 23,4 % случаев.

У большинства исследуемых ГБ была локализована в нескольких анатомических областях. Во время рТМС исследуемые чаще всего отмечали возникновение ГБ в лобной области (39 % от всех случаев ГБ). В теменной, лицевой и височной областях ГБ во время стимуляции локализовалась в 11–17 % случаев. В течение 24 ч после процедуры ГБ также возникала чаще в лобных областях (до 79 %), но имела более диффузное распространение, отмечаясь в теменной области в 49 % случаев, в височной – в 39 %, в заты- лочной – в 25 % и в 36 % случаев распространяясь на шейную область.

Исследуемые наиболее часто характеризовали ГБ, возникающую во время стимуляции, как пульсирующую (43,9 %), колотящую (35 %) и дергающую (30,1 %). В течение 24 ч после стимуляции наиболее часто встречались давящая (58,4 %) и тупая (42,9 %) ГБ.

Различия НЭ в зависимости от области стимуляции. При исследовании зависимости возникновения ГБ, неприятных ощущений неболевого характера и других симптомов от диагноза и возраста статистически значимых различий выявлено не было. При стимуляции вертекса ГБ возникала статистически значимо реже, чем при стимуляции ПМК и ДЛПФК (р=0,002). Статистически значимых различий частоты возникновения ГБ при стимуляции ДЛПФК и ПМК выявлено не было (р=0,17). Сокращения мышц лица возникали только в группе исследуемых, которым проводилась стимуляция ДЛПФК. Кроме того, при стимуляции ДЛПФК по сравнению со стимуляцией вертекса или ПМК статистически значимо чаще возникали сонливость (p=0,003) и трудности концентрации внимания (p<0,001).

Обсуждение. Несмотря на то что НЭ возникают достаточно часто как во время рТМС (59,5 %), так и в течение 24 ч после процедуры (50,2 %), чаще всего они имеют слабую или умеренную выраженность и не приводят к отказу от продолжения терапии. Кроме того, возникновение НЭ во время стимуляции не имеет статистически значимых различий в зависимости от индивидуальных особенностей пациента (диагноза и возраста).

В проведенном исследовании прекращение терапии из-за НЭ зарегистрировано в 3 случаях вследствие возникновения выраженной ГБ (2 случая) и синкопального состояния (1 случай). Кроме того, зафиксирован 1 случай развития липотимии. При обследовании пациентов с синкопе и липотимией были исключены кардиогенные причины. Учитывая отсутствие у этих пациентов факторов риска развития синкопальных состояний, их можно рассматривать как рефлекторные (вазовагальные), что напоминает другие случаи, описанные в литературе [16, 19]. Считается, что раз- витие синкопальных состояний при проведении рТМС связано не с биологическими эффектами стимуляции, а с психическим или физическим дискомфортом (в т.ч. необходимостью поддерживать неудобное положение тела в течение длительного времени) либо тревожностью пациента [14]. С другой стороны, нельзя полностью исключить возможность влияния рТМС на вегетативную нервную систему, в частности регуляцию гемодинамики. По данным метаанализа, рТМС может приводить к снижению частоты сердечных сокращений и незначительному снижению АД, в особенности при стимуляции ДЛПФК [20]. Напротив, у пациентов с инсультом высокочастотная рТМС приводит к статистически значимому повышению систолического АД (на 7 мм рт. ст.) [21]. Кроме того, есть данные о влиянии рТМС на вазомоторную реактивность, зависящем от частоты стимуляции [22, 23]. Учитывая расширение показаний к рТМС и ее использование в ряде случаев у пациентов с повышенным риском развития синкопальных состояний (например, при болезни Паркинсона и приёме гипотензивных препаратов), необходимо дальнейшее изучение влияния рТМС на системную и церебральную гемодинамику.

Нами показано, что ГБ является одним из наиболее частых НЭ, возникающих как во время рТМС (25,8 %), так и в течение 24 ч после стимуляции (15,7 %), что согласуется с данными литературы [18, 24]. Частота возникновения ГБ снижается с увеличением количества дней стимуляции, что согласуется с данными исследований по переносимости терапевтических протоколов рТМС при стимуляции ПФК [25]. В связи с тем что наиболее выраженная ГБ наблюдается в первые дни, может быть рекомендовано постепенное увеличение интенсивности стимуляции в течение нескольких сессий (титрация интенсивности) [14]. Соблюдение данной рекомендации может улучшить переносимость рТМС и уменьшить вероятность отказа от дальнейшей стимуляции после первых процедур.

ГБ, возникающая во время стимуляции, имеет существенные отличия от ГБ, развивающейся в течение суток после процедуры. Во время стимуляции ГБ в большинстве слу- чаев имела низкую интенсивность (1–2 балла по ЧШБ), пульсирующий, колотящий или дергающий характер с локализацией в области стимуляции (лобная область). Эта боль может быть связана с раздражением волокон тройничного нерва, сокращением мимических и жевательных мышц, а её характер, вероятно, определяется ритмическим воздействием магнитного поля. Меньшая частота возникновения ГБ при стимуляции вертекса может быть связана с анатомически более удаленным положением катушки от области иннервации тройничного нерва и локализации мимической и жевательной мускулатуры, чем при стимуляции лобной области.

В течение суток после рТМС ГБ в подавляющем большинстве случаев имела умеренную интенсивность (4–6 баллов по ЧШБ), давящий и тупой характер с более диффузной локализацией и относительно частым распространением на затылочную или шейную область. По своим характеристикам эта боль сходна с головной болью напряжения, что согласуется с данными литературы [12]. Дополнительно сходство с ГБ напряжения подтверждается отсутствием сопутствующих симптомов (таких как тошнота, фотофобия и др.). Однако необходимо отметить, что патогенез данной ГБ до конца не выяснен. В настоящее время она чаще рассматривается как вторичная (симптоматическая) ГБ [14], но для окончательного подтверждения необходимо проведение дальнейших исследований с учетом предшествующей ГБ в анамнезе.

В большинстве случаев ГБ, возникающая после стимуляции, купировалась самостоятельно. В отдельных случаях для купирования ГБ исследуемые принимали НПВС с положительным эффектом, что согласуется с рекомендациями применять препараты данной группы при возникновении ГБ в течение 24 ч после процедуры [12].

Среди неболевых НЭ, возникающих во время стимуляции, следует отдельно отметить сокращение лицевых мышц, возникающее в 14,7 % случаев у исследуемых, которым проводилась стимуляция ДЛПФК. Кроме того, во время стимуляции пациенты часто испытывали сонливость (30,4 %) и трудности концентрации внимания (7,3 %), кото- рые статистически значимо чаще отмечались при стимуляции ДЛПФК. В течение 24 ч после стимуляции трудности концентрации внимания наблюдались в 9,4 % случаев. Несмотря на то что субъективные когнитивные изменения являются достаточно частым НЭ рТМС [18], их связь с биологическими эффектами стимуляции остается спорной. Согласно результатам исследований, рТМС не оказывает статистически значимого негативного влияния на когнитивные функции при объективной оценке с помощью специальных шкал как у пациентов, так и у здоровых лиц [26–28]. Таким образом, применяемые терапевтические протоколы рТМС можно считать безопасными в отношении долговременного влияния на когнитивные функции. Применение нейропсихологических когнитивных тестов может быть рекомендовано в случае исследования новых протоколов рТМС [12]. Требуют дальнейшего изучения также возникающие после рТМС изменения настроения, отмеченные нами в 10,2 % случаев при стимуляции ДЛПФК у пациентов с депрессией и УКН, а также у здоровых добровольцев. Имеющиеся литературные данные о влиянии рТМС на настроение противоречивы, что может быть связано с использованием различных подходов к определению мишени для стимуляции и различиями в методах оценки [29].

Заключение. Ритмическая ТМС является активно развивающейся методикой неинвазивной стимуляции головного мозга, широко используемой как в клинической практике, так и в проведении научных исследований. При соблюдении рекомендаций по безопасности стимуляции серьезные НЭ, приводящие к отказу от продолжения рТМС, наблюдаются крайне редко. В то же время достаточно часто отмечаются более легкие по выраженности НЭ, определяющие переносимость процедуры. Использование стандартизированных опросников позволяет регистрировать все случаи возникновения НЭ, детально их анализировать и исследовать зависимость от параметров стимуляции, что необходимо для лучшего понимания механизмов их развития и совершенствования рекомендаций по профилактике и купированию. В проведенном исследовании оценена часто- та возникающих НЭ, охарактеризованы особенности ГБ как наиболее частого НЭ, а также зависимость НЭ от области стимуляции. Для изучения зависимости НЭ от других параметров рТМС, а также связи НЭ с биологическими эффектами стимуляции необходимо проведение дальнейших исследований. Кроме того, важным вопросом остается влияние рТМС на регуляцию гемодинамики, особенно у пациентов с сердечно-сосудистой патологией или патологией вегетативной нервной системы, что требует дальнейшего изучения.