Биохимические и иммунологические маркеры почечной дисфункции при гипотиреозе (обзор литературы)

В последние годы наметилась явная тенденция к увеличению частоты заболеваний щитовидной железы, которые занимают одну из ведущих позиций в клинической эндокринологии. По данным проведенных эпидемиологических исследований, распространенность клинически выраженного гипотиреоза в общей популяции составляет порядка 2% [3, 8, 12], а среди пациентов с хроническим заболеванием почек (без необходимости в заместительной почечной терапии) этот показатель достигает 18–20%. Распространенность гипотиреоза увеличивается по мере нарастания степени тяжести нарушения почечной функции [2]. Дефицит тиреоидных гормонов вызывает значительные изменения почечной функции, которые проявляются снижением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, нарушением концентрационной функции дистальных канальцев, уменьшением экскреции мочевой кислоты, снижением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации [10, 13, 26, 28, 35]. В настоящее время сведения о характере и механизмах возникновения почечных дисфункций, их клинической значимости у больных гипотиреозом недостаточны и противоречивы. Кроме того, неизвестна роль иммуно-регуляторных цитокинов в формировании и прогрессировании почечной дисфункции у пациентов с манифестным гипотиреозом. Цель обзора: дать современное представление о маркерах почечной дисфункции у больных с манифестным гипотиреозом.

Особенности почечной функции в условиях дефици- та тиреоидных гормонов. По мнению ряда авторов, у больных с гипотиреозом существует так называемая гипотиреоидная тубулопатия, характеризующаяся нарушением осморегулирующей и кислотовыделительной функции почек [2, 4]. Сообщается о снижении почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, экскреции титруемых кислот и аммония, аммонийного коэффициента [5]. Однако обратимость данных нарушений на фоне заместительной терапии оказалась неполной. Так, в фазе клинического эутиреоза отмечена нормализация экскреции титруемых кислот и ацидификации мочи, в то время как сниженная экскреция аммония и аммонийного коэффициента сохранялись [2, 4, 5].

По данным исследования А.В. Николаевой и соавт. (2000), у пациентов с манифестным гипотиреозом выявлено значительное сокращение функционального почечного резерва (ФПР) [5]. По мнению исследователей, снижение ФПР является клиническим маркером гиперфильтрации и позволяет предположить формирование гломерулопатии, связанной, вероятно, с физико-химическими процессами в эндотелии почечных клубочков [5]. Следует отметить, что при заболеваниях почек канальцевая реабсорбция уменьшается позже, чем клубочковая фильтрация, поэтому у пациентов с манифестным гипотиреозом (МГ) не наблюдается снижения канальцевой реабсорбции [28, 34]. Почечная функция на фоне гипотиреоза ухудшается вторично, вовлекая гетерогенные механизмы, среди которых доминируют гемодинамические на- рушения: отрицательный инотропный эффект на сердце, уменьшение объема циркулирующей крови, повышение общего периферического сопротивления сосудов, сопровождающегося почечной вазоконстрикцией [15, 27, 36].

У больных гипотиреозом обнаружено изменение структуры биологических ритмов экскреторной функции почек. Сообщается о возникновении новых акрофаз суточного ритма диуреза, экскреции натрия, калия, креатинина с уменьшением их амплитуды, что свидетельствует о его инверсии [6]. Кроме того, наблюдается повышение секреции вазопрессина днем и, вероятно, компенсаторное уменьшение ночью, в то время как у здоровых лиц секреция вазопрессина выше ночью. Эти изменения сопровождаются соответствующими изменениями активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в функции клубочко-тубулярной системы и перераспределением кровотока в отдельных нефронах [2, 29]. В исследованиях C.W. Park, Y.S. Shin et al. (2001) было установлено, что лечение больных с первичным гипотиреозом тироксином вызывает повышенную активацию ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы из-за уменьшения эффективного объема плазмы [32]. При этом снижалась способность к задержке натрия в условиях его ограниченного поступления в организм, что сопровождалось ухудшением концентрационной функции почек и максимального разведения мочи [32, 35].

По данным некоторых исследователей, при оценке состояния канальцевого транспорта выявлено значительное повреждающее действие мочевой кислоты на почки [2, 4]. У 30% пациентов с декомпенсированным гипотиреозом обнаружена гиперурикемия, при этом средние значения концентрации мочевой кислоты достоверно превышали таковые у здоровых лиц и у пациентов с компенсацией заболевания. Процессы канальцевого транспорта мочевой кислоты восстанавливались при достижении состояния эутиреоза [4]. Показано, что снижение клиренса мочевой кислоты связано с дефицитом тиреоидных гормонов, а также со снижением активности гормонозависимых ферментов, приводящих к нарушению канальцевой секреции мочевой кислоты в среднем отделе проксимального канальца нефрона. Кроме того, у больных гипотиреозом с гиперурикемией наблюдаются более выраженные липидные и микроциркуляторные нарушения, снижение почечного транспорта мочевой кислоты, что подтверждает повреждающее влияние мочевой кислоты на почки [2, 4, 5].

Большинство исследователей отмечают повышение уровня креатинина сыворотки крови у пациентов с МГ [16, 29, 30]. Однако, согласно результатам D.L. Panciera, H.P. Lefebvre et al. (2009), изучавших влияние экспериментального гипотиреоза на уровень креатинина сыворотки крови у собак, существенного отличия между уровнем креатинина сыворотки крови у животных с гипотиреозом по сравнению с группой контроля обнаружено не было [31].

В литературе неоднократно описывались случаи нарушения функции почек вследствие гипотиреоза, которые на фоне заместительной терапии тиреоидными гормонами оказались практически полностью обратимы [13,

29]. Однако большинство данных, где описывается гипотиреоз в комбинации с нарушением почечной функции, касается пациентов с ухудшением уже имеющегося заболевания почек другой этиологии [2, 5].

Первичный гипотиреоз и нарушение клубочковой фильтрации. При первичном гипотиреозе отмечено нарушение клубочковой фильтрации, которое на фоне заместительной гормональной терапии является обратимым примерно в 55% случаев [34]. В исследовании B.O. Asvold, T. Bjoro et al. (2011), включавшем 29480 пациентов старше 40 лет, не имевших в анамнезе тиреоидной патологии, выявлено снижение функции щитовидной железы, значимо ассоциированное со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [10].

В литературе приводятся многочисленные описания клинических случаев, подтверждающих частую связь между манифестным гипотиреозом и снижением скорости клубочковой фильтрации как у лиц с прогрессирующей хронической болезнью почек (ХБП), так и при сохраненной функции почек. ХБП может вызвать отклонения в суточном цикле секреции тиреотропного гормона (ТТГ), снижение периферической конверсии тироксина (Т4) и почечной секреции йода с пролонгацией эффекта Вольфа–Чайкова. В серии работ сообщается об обратимом снижении СКФ и повышении уровня креатинина сыворотки крови у взрослых пациентов с ХБП в сочетании с первичным гипотиреозом [13, 16, 28, 34] или перенесших тиреоидэктомию [17], которые имели тенденцию к восстановлению к 6–24-й неделе после гормональной коррекции гипотиреоза.

В исследовании R. Merla et al. (2010) оценивалась функция почек у 75 пациентов в возрасте старше 18 лет, страдавших гипотиреозом и сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка <40%) [27]. При этом у 45 пациентов установлена нормальная функция щитовидной железы (уровень ТТГ составил 0,35–5,5 мМЕд/л), а у 30 человек выявлен гипотиреоз. Из этих последних 17 больным назначалась заместительная терапия L-тироксином, 13 пациентов лечение тиреоидными препаратами не получали. В обеих подгруппах – с управляемым гипотиреозом и у пациентов с нормальной функцией щитовидной железы – СКФ значимо на различалась и составляла 66,89±24,18 и 75,45±31,48 мЛ/мин/1,73 м2 соответственно (p=0,131). У больных с бесконтрольным гипотиреозом СКФ была значительно ниже (60,2±17,4 мЛ/мин/1,73 м2), чем у пациентов с нормальной функцией щитовидной железы (p=0,015).

Гистологические изменения в почках у пациентов с МГ характеризуются утолщением базальной мембраны клубочков и канальцев, расширением мезангиального матрикса, наличием включений эпителиальных и интерстициальных клеток [30]. Сообщается, что эти изменения могут быть как обратимыми на фоне лечения, так и необратимыми [33].

Некоторые исследователи указывают на взаимосвязь между раком щитовидной железы и опухолями почек, имея в виду высокую частоту сочетанной встречаемости онкологического процесса в этих органах [16]. Наконец, некоторые исследователи предполагают, что тиреоидные гормоны, особенно трийодтиронин, можно рассматри- вать как маркер выживаемости больных с заболеваниями почек [2, 14].

Роль некоторых цитокинов в патогенезе манифестного гипотиреоза . В патогенезе хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ) участвуют и клеточный, и гуморальный компоненты иммунного ответа. В литературе описаны значительные изменения концентрации некоторых цитокинов при ХАИТ [7, 22, 24, 25]. Важным классом провоспалительных цитокинов являются хемо-кины (хемотаксические цитокины). Хемокины представляют собой растворимые низкомолекулярные гормоноподобные иммуномодуляторы, контролирующие миграцию различных видов лейкоцитов из кровяного русла в ткани, очаги воспаления и аутоиммунного процесса. Источником этих небольших белков служат эндотелиальные и эпителиальные клетки, фибробласты, нейтрофилы и моноциты. Хемокин CCL5 (второе название RANTES – Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted/Регулятор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток) принадлежит к b-семейству СС-хе-мокинов, является хемоаттрактантом, регулирует активность и секрецию Т-лимфоцитов. RANTES – неотъемлемый модулятор иммунологических реакций при ХАИТ, участвует в миграции и накоплении лимфоцитов, моноцитов и эозинофильных гранулоцитов в тканях щитовидной железы [22]. Имеются публикации о повышении уровня RANTES в сыворотке крови и моче при хроническом аутоиммунном тиреоидите, когда в условиях оксидатив-ного стресса и влияния других факторов происходит нарушение фильтрационной способности почек, возникает микроальбуминурия [21]. Одновременно с этим происходит повышение плотности рецепторов хемокинов, а затем и продукция самих хемокинов, в том числе и RANTES, в почечных канальцах и мезенхимальных элементах почек. В результате повышения продукции хемо-кинов в воспаленные участки почек мигрирует большое количество лейкоцитов, преимущественно моноцитов/ макрофагов, которые секретируют ряд провоспалитель-ных цитокинов, вызывающих деструкцию клеток канальцев и окружающих их соединительнотканных элементов, приводя к склерозу гломерул и фиброзу интерстициальной ткани [7, 20]. Исследование мочевой экскреции RANTES может иметь диагностическую значимость для оценки выраженности почечных изменений при манифестном гипотиреозе аутоиммунной этиологии.

Представляет интерес участие хемоаттрактивного белка-1 моноцитов (MCP-1) в формировании почечной дисфункции при гипотиреозе [18, 24, 25]. Как показали исследования A. Antonelli, M. Rotondi et al. (2005), содержание MCP-1 в сыворотке крови статистически значимо повышается у больных с ХАИТ [9]. В почках MCP-1 вырабатывается тубулоэпителиальными клетками не только в ответ на протеинурию, но и на провоспалительные цитокины, в частности, интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). MCP-1 активирует цистеин-цистеин-хемокиновые рецепторы подоцитов (CCR-2), стимулируя их подвижность, в результате чего повышается проницаемость гломерулярного барьера для альбумина [25]. Интерлейкин-8 (ИЛ-8) или хемокин CXCL8 – один из основных провоспалительных хемокинов, обра- зуемый макрофагами, эпителиальными и эндотелиальными клетками. ИЛ-8 появляется в местах воспаления после ИЛ-1β и ФНО-α, усиливая альбуминурию [9]. При этом у пациентов с МГ отмечается умеренное повышение уровня противовоспалительного интерлейкина-10 (ИЛ-10), который подавляет продукцию ФНО-α T-хелперами I типа, тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и подавляет секрецию активированными моноцитами ИЛ-1β и ИЛ-6 [11, 19, 23]. Как сообщается в некоторых исследованиях, для больных ХАИТ характерно развитие дисбаланса цитокинов с перераспределением в сторону Th2-хелперной активности, который проявляется увеличением содержания провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) [7, 9, 20].

Таким образом, при манифестном гипотиреозе функциональное состояние почек характеризуется целым рядом особенностей, включая снижение почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и реабсорбции натрия в проксимальных канальцах; гипонатриемию; нарушение концентрационной способности дистальных канальцев; снижение экскреции мочевой кислоты и ги-перурикемию; гипоальдостеронизм; снижение экскреции аммония и аммонийного коэффициента; альбуминурию; увеличение концентрации β ₂-микроглобулина, а также повышение мочевой экскреции цитокинов RANTES и MCP-1. Столь тесная взаимосвязь функциональных состояний между этими органами позволяет, по нашему мнению, рекомендовать исследование функции щитовидной железы как одного из ранних этапов диагностического процесса у пациентов с нарушением деятельности почек неясной этиологии, рассматривая манифестный гипотиреоз как одну из возможных его причин.