Биомаркеры системного воспаления у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца, ассоциированной с синдромом обструктивного апноэ сна

Введение. Доказано участие системного воспаления в развитии атеросклероза и ате-ротромбоза [1–3]. В связи с увеличением объема коронарных вмешательств особенно актуальным становится изучение цитокиновых механизмов развития рестенозов и ретромбозов, возникающих после коронарного шунтирования и стентирования [4]. По мне- нию ряда авторов, после коронарных реваскуляризаций наблюдается локальная секреция провоспалительных цитокинов, являющаяся предиктором формирования рестеноза [5] и осложненного течения болезни [6–8]. Одновременно с этим установлена корреляция эффекта антиагрегантной терапии с уровнем маркеров системного воспаления

• [9]. Увеличение содержания маркеров системного воспаления и снижение противовоспалительных цитокинов свидетельствуют о дестабилизации атеросклеротической бляшки на фоне персистирующего воспаления даже при стабильном клиническом течении ИБС [10], запуская каскад тромботических механизмов при чрескожных коронарных вмешательствах [11]. По мнению Н.В. Церетели (2009), воспалительные реакции, связанные с коронарным стентированием, характеризуются длительной (до 1 года) динамикой специфических маркеров воспаления [12].

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) относят к факторам риска раннего возникновения и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний [13–15], что позволяет предположить наличие общих патогенетических механизмов. Значение системного воспаления в патогенезе коморбидного течения ИБС и СОАС является недостаточно изученным, а имеющиеся данные – фрагментарны.

Цель исследования. Изучить активность цитокинового воспаления у пациентов со стабильным течением ИБС, ассоциированной с СОАС.

Материалы и методы. Обследовано 90 больных ИБС с разной формой тяжести СОАС, перенесших в течение предшествующих 2 лет коронарные вмешательства (аортокоронарное шунтирование (АКШ) – 32 пациента, стентирование – 58 пациентов). Легкая форма СОАС встречалась у 44 пациентов (76 %), среднетяжелая и тяжелая – у 14 (24 %). Средний возраст обследуемых составил 57,9±7,8 года. Все пациенты находились на базисной антиишемической (β-блокаторы, иАПФ, статины) и антиагрегантной терапии. Монотерапию аспирином получали 68 % больных, двойную – 32 %. Двойная антиагрегантная терапия пациентам назначена при выписке из стационара по поводу проведения коронарной реваскуляризации (АКШ или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)). Статины получали 87 % пациентов (средняя терапевтическая дозировка (20–40 мг)), остальные 13 % принимали статины нерегулярно.

У всех пациентов наблюдалось стабильное клиническое течение заболевания (отсутствие эпизодов острого коронарного синдро- ма за 2 года наблюдений), уровни IL-1β, IL-6, IL-10 находились в пределах лабораторных референсных величин. Уровни про- и противовоспалительных интерлейкинов подразделялись условно на «низкие» и «высокие»: значения IL-1β менее 1,0 пг/мл относили к «низким», более 1,0 пг/мг – к «высоким»; IL-6 – менее 6,4 и более 6,4 пг/мл соответственно; IL-10 – менее 9,1 и более 9,1 пг/мл соответственно.

Количественное определение интерлейкинов в сыворотке крови осуществлялось с помощью твердофазного иммуноферментно-го метода и отечественных тест-систем («Вектор-Бест», Новосибирск). Чувствительность метода составляла 5–30 пг/мл. Диагноз СОАС верифицировался с использованием аппарата кардиореспираторного мониторинга («Кардиотехника-04-3Р (М)»). Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0. Для анализа различий применялись параметрические и непараметрические методы статистики.

Результаты. Оценка цитокинового статуса у больных ИБС с сопутствующим СОАС показала, что «высокие» значения провоспа-лительного цитокина IL-1β в 3 раза чаще (61 vs 22 %) встречались в группе монотерапии аспирином по сравнению с получающими двойную антиагрегантную терапию (χ²=4,01; р=0,04). «Высокие» значения про-воспалительного IL-6 встречались практически с одинаковой частотой (11 vs 18 %) при моно- и двойной антиагрегантной терапии (χ²=0,28; р=0,5). Аналогичная ситуация наблюдалась и по значениям противовоспалительного IL-10: 13 % при моно- и 14 % – при двойной терапии (χ²=0,1; р=0,9).

Изучение активности цитокинов в зависимости от степени выраженности СОАС у пациентов с ИБС показало однонаправленную динамику на фоне моно- и двойной антиагрегантной терапии, которая характеризовалась отсутствием достоверных различий по изучаемым показателям при легкой степени СОАС (табл. 1). Однако следует отметить, что при сочетанном применении аспирина с клопидогрелем в стандартных дозировках у пациентов с легкой степенью синдрома отме- чалась тенденция к меньшим значениям уровня провоспалительного ИЛ-1 по сравнению группой пациентов, получающих только аспирин.

Изучение цитокинового статуса у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой СОАС (табл. 1) выявило достоверные различия по сравнению с пациентами, имеющими легкую степень синдрома. В ходе сравнительной оценки провоспалительного статуса в зависимости от вида антитромбоцитарной терапии установлены более высокие значения провоспалительного цитокина IL-lβ на фоне монотерапии аспирином по сравнению с пациентами на фоне сочетанного приема аспирина и клопидогреля (р=0,02). При этом «высокие» значения IL-1β ассоциировались и с более «низкими» значениями противовоспалительного IL-10. Аналогичная ситуация наблюдалась и по значениям IL-6 в группе монотерапии аспирином по сравнению с группой двойной антиагрегантной терапии.

Таблица 1

Примечание. * – различие между моно- и двойной антиагрегантной терапией при легкой форме СОАС; ** – различие между моно- и двойной антиагрегантной терапией при среднетяжелой форме СОАС.

Сравнительная оценка содержания цитокинов при СОАС, пг/мл

Оценка связи тяжести сопутствующего СОАС с активностью цитокинового воспаления показала, что у пациентов, получающих аспирин, среднетяжелая и тяжелая формы ассоциированы с более высокими значениями IL-1β на фоне более низких значений IL-10.

Обсуждение. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что активированные тромбоциты синтезируют и секретируют провоспалительные цитокины, которые при коронарных вмешательствах детерминируют развитие рестеноза и ретромбоза [16–18], что объясняет необходимость подавления их активности антиагрегантами. Вместе с тем появление «ретикулярных» тромбоцитов снижает эффективность терапии аспирином вследствие увеличения в них содержания СОХ-1 и СОХ-2. В связи с этим изучение противовоспалительных эффектов антитром- боцитарных препаратов представляет значительный теоретический и практический интерес. Установленный рядом исследователей противовоспалительный эффект известных антиишемических препаратов и статинов предполагает его взаимное синергетическое действие [19–22], что должно найти отражение и при лабораторной оценке антиагрегантного и противовоспалительного эффектов. Стабильное клиническое течение ИБС в нашем исследовании характеризовалось нормальными, не выходящими за пределы референсных значений, уровнями провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов. Изучение вклада СОАС в поддержание активности цитокинового воспаления у пациентов с ИБС показало наличие более высоких уровней провоспалительного интерлейки-на-1β на монотерапии аспирином, что свиде- тельствует о недостаточном противовоспалительном эффекте последнего.

Выявленные в ходе исследования более низкие значения противовоспалительного IL-10 и отсутствие влияний низких доз на плазменный уровень IL-6 при монотерапии аспирином находят свое подтверждение в ранее проведенных работах [23, 24].

Имеющиеся в литературе данные [25] о механизме противовоспалительного эффекта аспирина через активацию противоспали-тельных цитокинов не нашло своего подтверждения в нашем исследовании, о чем свидетельствуют «высокие» значения IL-1β на фоне «низких» значений противовоспалительного IL-10. Возможным объяснением данного факта является наличие сопутствующего СОАС, обусловливающего низкий уровень противовоспалительного IL-10. В ходе исследования подтвержден факт более выраженного противовоспалительного эффекта сочетанного применения аспирина с клопи-догрелем. Более низкие значения провоспа-лительного IL-1β подтверждают данные ряда исследователей об ингибировании экспрессии маркеров воспаления и усилении противовоспалительного действия при двойной антиагрегантной терапии [26]. Отсутствие существенных различий по уровням IL-6 у пациентов на фоне моно- и двойной антиагрегантной терапии подтверждает его дуальную роль в цитокиновом статусе [27].

Выявленные «низкие» значения провоспа-лительных интерлейкинов у пациентов, не принимающих статины регулярно, косвенно свидетельствуют о детерминировании противовоспалительного эффекта антиагрегантами. Практическое значение проведенного исследования по выявлению различий уровней цитокинов на фоне моно- и двойной антиагрегантной терапии у пациентов с сопутствующим СОАС заключается в осознании необходимости дифференцированного терапевтического подхода при коморбидности ИБС и СОАС.

Очевидно, что для принятия клинических решений требуются дальнейшие исследования по уточнению значений конкретных цитокинов, отражающих активацию, затухание или ремиссию системного воспаления у пациентов с кардиальной коморбидностью.

Выводы:

• 1.    Стабильное течение ИБС у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна характеризуется отсутствием активации цито-кинового воспаления, о чем свидетельствует наличие референсных лабораторных значений провоспалительных интерлейкинов.

• 2.    Среднетяжелая и тяжелая формы СОАС у пациентов с ИБС сопровождаются более высокими значениями провоспали-тельного интерлейкина-1β.

• 3.    Сочетанное применение аспирина и клопидогреля в комплексной терапии ИБС, ассоциированной с СОАС, сопровождается более низкими значениями провоспалительного интерлейкина-1β на фоне более высоких значений противовоспалительного интерлейкина-10 по сравнению с монотерапией аспирином.