Чувствительность основных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы к новому антибиотику тигециклину

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №4 2011

Таблица 1. Чувствительность возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы к тигециклину

Возбудитель S I R Enterococcus spp. 512 (100%) 0 (0%) 0 (0%) Staphylococcus spp. 392 (100%) 0 (0%) 0 (0%) Streptococcus spp. 89 (100%) 0 (0%) 0 (0%) Corinebacterium spp. 3 (100%) 0 (0%) 0 (0%) E. coli 125 (99,2%) 0 (0%) 1 (0,8%) Klebsiella spp. 43 (87,8%) 0 (0%) 6 (12,2%) Enterobacter spp. 8 (88,9%) 0 (0%) 1 (11,1%) Proteus spp. 21 (95,5%) 0 (0%) 1 (4,5%) Providencia spp. 3 (66,7%) 0 (0%) 1 (33,3%) Morganella spp. 3 (66,7%) 0 (0%) 1 (33,3%) Citrobacter spp. 1 (50,0%) 0 (0%) 1 (50,0%) терминальный T1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч., однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

Препарат назначается в виде внутривенной капельной инфузии продолжительностью 30-60 минут. Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов. По мнению производителя курс лечения должен составлять 5-14 дней [1].

Цель исследования – определить активность тигециклина в отношении основных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование основано на результатах 1210 бактериологических анализов мочи, выполненных в НИИ урологии Минздравсоцразвития РФ за октябрь 2010 – июль 2011 гг. Критерием включения было выделение из биоматериала потенциально чувствительных к тигеци-клину штаммов микроорганизмов [1]. Из исследования исключались микроорганизмы, обладающие природной резистентностью к тигеци-клину, например, Pseudomonas spp.

Биоматериал забирался у пациентов, страдающих рецидиви- рующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы: вторичным хроническим пиелонефритом на фоне мочекаменной болезни, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, аномалий развития органов мочеполовой системы (965 чел. – 79,8%), хроническим простатитом (154 чел. – 12,7%), вторичным хроническим циститом (91 чел. – 7,5%).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Enterococcus spp. были выявлены у 512 пациентов, при этом 67 (13,1%) штаммов демонстрировали устойчивость к аминопенициллинам, 2 (0,4%) – к гликопептидам (штамм VRE). Все выделенные штаммы Enterococcus spp . (100%) оказались чувствительными к тигециклину.

Staphylococcus spp. выделены у 392 больных, из них 179 (45,7%) были устойчивыми к метициллину (штаммы MRSA и MRSE ), 2 (0,5%) – к гликопептидам (штамм VRSA ). В отношении выделенных штаммов Staphylococcus spp. тигециклин продемонстрировал 100%-ю активность.

Streptococcus spp . отмечен у 89 пациентов. Все выделенные штаммы Streptococcus spp. (100%) оказались чувствительными к тигециклину.

Таким образом, на сегодняшний день тигециклин демонстрирует высокую, практически абсолютную эффективность в отношении основных грамположительных возбудителей неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваний, встречающихся в урологической практике (таблица 1).

Среди редко встречающихся в урологической клинике грампо-ложительных микроорганизмов, в нашем исследовании отмечены 3 штамма Corynebacterium amycola-tum , также оказавшиеся чувствительными к тигециклину. Наиболее известный представитель рода Co-rynebacterium spp . – C. Diphtheria – является облигатным патогеном для человека и вызывает острое инфекционное заболевание – дифтерию, лечение которой относится к компетенции инфекционистов. Другие представители этого рода сравнительно маловирулентны, многие из них входят в состав нормального микробиоценоза кожи, слизистой дыхательных путей и т.д., а при сниженной иммунологической резистентности организма они же могут выступать возбудителями различных инфекционных процессов, в том числе и локализованных в мочевых путях [3].

Среди грамотрицательных возбудителей, потенциально чув-

ствительных к тигециклину, наибольшего внимания заслуживают E. coli и Klebsiella spp .

Среди 126 выделенных штаммов E. coli только в одном наблюдении отмечена устойчивость к тигеци-клину, что составило 0,8%.

Klebsiella spp . в урологической клинике нередко выступает в роли госпитальной инфекции и имеет множественную лекарственную устойчивость. Из 49 штаммов Klebsiella spp . 43 (87,8%) оказались чувствительными к тигециклину, 6 (12,2%) – резистентными к нему.

Также нами были выделены отдельные штаммы других грам-отрицательных микроорганизмов – Enterobacter spp., Citrobacter spp., Proneus spp . и др., большая часть из которых продемонстрировала чувствительность к тигециклину (таблица 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно полученным результатам резистентность микрофлоры, выделенной у хронических урологических больных, к тигециклину на сегодняшний день невысока. При первичных инфекциях она должна быть еще ниже. Однако тигециклин, который является препаратом резерва, должен применяться только у осложненных пациентов, имеющих полирезистентную флору.

На основании полученных микробиологических данных необходимо определить место тигецикли-на в системе антибактериальной терапии в урологии. Прежде всего, коротко сформулированы основные свойства этого нового лекарственного средства. Тигециклин – антибактериальный препарат с высокой активностью в отношении грампо-ложительных кокков, в том числе и полирезистентных, с клинически значимой антиграмотрицательной активностью, но не действующей на P. aeruginosa , имеющий преимущественно печеночный путь выведения и лишенный нефротоксичности.

Представляется очевидным, что тигециклин особо показан при микст-инфекциях, включающих по-лирезистентного грамположитель-ного возбудителя и грамотрицатель-ную палочку с умеренным уровнем резистентности. Такое сочетание для урологической клиники не является ни характерным, ни казуистически редким [4,5]. Назначение тигециклина в этой клинической ситуации позволяет уйти от полипрагмазии и лучше контролировать лекарственную терапию.

Второе абсолютное показание к назначению этого препарата – выделение у пациента ванкомицинре-зистентных штаммов грамположи-тельных возбудителей ( VRSA, VRE ). На сегодняшний день такие штаммы в урологических стационарах встречаются редко [5, 6].

Особый интерес представляет возможность использования тиге-циклина в эмпирическом режиме. Этот препарат полностью перекрывает спектр активности гликопептидов, однако существенно безопаснее них и имеет лучшую субъективную переносимость. Поэтому все показания к эмпирическому назначению гликопептидов в урологической практике могут быть применены и к тигециклину. Это, главным образом, антибактериальная профилактика при протезировании полового члена, лечение перипротезной инфекции, острого кавернита, а также гематогенных абсцессов почек и предстательной железы на фоне внутривенной наркомании, ВИЧ-инфекции, хронического остеомиелита и других заболеваний преимущественно стафилококковой этиологии. Единственное, что сегодня позволяет гликопептидам удерживать позиции на рынке – это экономические преимущества, что во многих случаях оказывается решающим аргументом.

Исследована возможность применения тигециклина для лечения пневмонии, которую иногда приходится наблюдать у наиболее тя- желых урологических пациентов, особенно после травматичных оперативных вмешательств по поводу новообразований органов мочеполовой системы. Российский опыт применения тигециклина пока отсутствует. Зарубежные исследователи сообщают о высокой эффективности этого препарата для лечения пневмонии [7].

Что касается возможностей эмпирического использования ти-гециклина для подавления грам-отрицательных инфекций мочевых путей, то на наш взгляд, они весьма ограничены. Лимитирующим фактором выступает отсутствие антисинегнойной активности. P. aeruginosa является одним из наиболее часто встречающихся грамо-трицательных возбудителей нозокомиальной инфекции в урологии, поэтому антибактериальный препарат резерва, ориентированный на полирезистентную грамотрица-тельную флору должен обязательно иметь высокую антисинегнойную активность [3,4]. Остальные госпитальные грамотрицательные палочки в разной степени чувствительны к антисинегнойным средствам [3]. Эмпирическое применение тиге-циклина в клинических ситуациях, предполагающих наличие грамо-трицательной флоры с низким и умеренным уровнем резистентности (то есть у неосложненных пациентов), не отвечает требованиям эпидемической безопасности, так как создает условия для селекции устойчивых штаммов Staphylococcus spp. и Enterococcus spp., а также чрезмерно затратно с экономической точки зрения.

Благоприятный профиль безопасности и отсутствие нефротоксичности тигециклина приобретает особое значение при наличии у пациента почечной недостаточности. Большинство антибактериальных средств, применяющихся в урологической практике, имеют почечный путь выведения, что затрудняет их использование в условиях по- a

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №4 2011 чечной недостаточности. Особенно большие сложности появляются при наличии у препарата нефротоксичности, как, например, у ванкомицина. Применение тигециклина должно существенно упростить и обезопасить оказание урологической помощи таким пациентам.

В настоящее время у нас имеется лишь незначительный опыт клинического применения тигециклина. Представляем описание клинического наблюдения успешного применения этого препарата для лечения инфекции, осложнившей протезирование полового члена.

Пациент Х., 45 лет поступил в Городскую клиническую урологическую больницу № 47 Департамента здравоохранения г. Москвы с диагнозом «эректильная дисфункция смешанного генеза». 6 месяцев назад выполнена радикальная простатэктомия по поводу рака простаты pT2aN0M0, после чего пациент отметил полное отсутствие эрекций. Консервативная терапия, в том числе с использованием препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, оказалась неэффективна. Уровень тестостерона составил 22 нмоль/л (норма 13-33 нмоль/л), что позволило исключить гипогонадизм как причину эректильной дисфункции.

Учитывая отсутствие рецидива новообразования и бесперспективность дальнейшей консервативной терапии эректильной дисфункции, пациенту было предложено протезирование полового члена.

Установлен управляемый надувной трехкомпонентный фаллопро- тез Alfa I (Mentor, USA) по стандартной методике. Антибактериальная профилактика: ванкомицин в дозе 1,0 г внутривенно капельно 2 раза в сутки.

На вторые сутки после операции отмечена гиперемия кожи у корня полового члена, отек и напряжение кавернозных тел, болезненность при пальпации полового члена, субфебрильная лихорадка. При лабораторных исследованиях отмечен лейкоцитоз 15,0 тыс./мл с умеренным сдвигом лейкоцитарной формулы влево (палочкоядерных лейкоцитов 7%).

Данная ситуация была расценена как перипротезная инфекция.

В связи с подозрением на по-лирезистентную грамотрицатель-ную флору назначен имипенем/ циластатин (Тиенам) в дозе 500 мг 3 раза в сутки внутривенно. Однако данная терапия оказалась неэффективной. Отмечено усиление отека и болезненности полового члена, гиперемия кожи, эпизоды фебрильной лихорадки. Лабораторные показатели подтверждали высокую активность воспалительного процесса. Отмечено увеличение лейкоцитоза до 17,0 тыс./мл с усилением сдвига лейкоцитарной формулы влево (палочкоядерных лейкоцитов 11%).

Пациенту было предложено хирургическое вмешательство : оперативное удаление имплантата с ревизией и дренированием его ложа, от чего пациент воздержался, настаивая на продолжении консервативной терапии.

Учитывая неэффективность ванкомицина и имипенема/цила-статина, возбудителем данного осложнения был предположен поли-резистентный штамм Staphylococcus spp., например, VRSA. Для подавления последнего в эмпирическом режиме был назначен тигециклин (Тигацил) в стартовой дозировке 100 мг, далее 50 мг 2 раза в сутки внутривенно.

На фоне применения данного препарата через 2 суток отмечена положительная динамика в виде уменьшения отека кавернозных тел, гиперемии кожи полового члена, снижения выраженности лейкоцитоза до 10,0 тыс./мл (палочкоядерных лейкоцитов 7%).

Лечение было продолжено до 10 суток, в результате чего воспалительный процесс был полностью купирован. Протез функционирует адекватно. Никаких побочных действий при применении препарата тигециклин (Тигацил) не отмечалось.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Новый антибактериальный препарат тигециклин (Тигацил) продемонстрировал высокую активность в отношении грамположительных кокков ( Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp. ), в том числе и обладающих множественной лекарственной устойчивостью (штаммы MRSA, VRSA, VR E), а также в отношении отдельных актуальных для урологической клиники грамотрицательных палочек ( E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp .). □