COVID-19: известные препараты, новые возможности

Появление SARS-CoV-2, начиная с тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса (SARS-CoV) в 2002 г. и ближневосточного респираторного синдрома коронавируса (MERS-CoV) в 2012 г., ознаменовало третье внедрение высокопатогенной и крупномасштабной эпидемии коронавируса в человеческую популяцию в XXI в. 30 января 2020 г. Всемирная организация здравоохранения

(ВОЗ) официально объявила эпидемию COVID-19 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [1, 2].

Установлено, что вспышка была вызвана новым вирусом, который отличается как от коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), так и от тяжелого острого респира-

Аширметов Абдурашид Хамидович – доктор медицинских наук, профессор, главный специалист (e-mail: ; тел.: +9 (98974) 40-47-56; ORCID: .

Мавлянов Искандар Рахимович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии (e-mail: ; тел.: +9 (98946) 08-78-95; ORCID: .

Мавлянов Зафар Искандарович – доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии (e-mail: ; тел.: +9 (98951) 69-08-70; ORCID: .

Жарылкасынова Гавхар Жанузаковна – кандидат медицинских наук, проректор по учебной работе, доцент кафедры повышения квалификации врачей общей практики (e-mail: ; тел.: +9 (98914) 48-48-26; ORCID: .

торного синдрома коронавируса (SARS-CoV) [3, 4]. Этот вирус, принадлежащий семейству РНК вирусов Coronaviridiae , вероятно, рекомбинантного типа, распространяется от летучих мышей [5]. Переком-бинация произошла в области гликопротеина шипов поверхности вируса, который узнает рецептор эндо-цитоза на поверхности клеток, а именно ангиотен-зинконвертирующего рецептора 2 (ACE2) [6, 7].

Накопленные данные свидетельствуют, что инфекция SARS-CoV-2 способна вызывать острый респираторный синдром, значительно напоминающий картину, характерную для пневмонии при аутоиммунных заболеваниях (например ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), системный склероз и эозинофильный грануломатоз с поливаскулитом), и аутовоспалительные заболевания (например системный идиопатический артрит и др.) [8–10].

Развитие заболевания COVID-19 было связано с резко выраженным провоспалительным статусом, подобным синдрому цитокинового шторма, характеризующегося выбросом и поддержанием высокого уровня различных цитокинов, включая интерлейкины (IL)-1β, IL-1Rα, IL-2, IL-10, фактор роста фибробластов (FGF), колонию стимулирующего фактора грану-лоцит-макрофагов (GM-CSF), колонию стимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF), интерферон-гамма-индуцибельного белка (IP10), хемоаттрактантного белка моноцитов (MCP1), 1 альфа провос-палительного белка макрофагов (MIP1A), фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора некроза опухоли (TNF-α) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [11, 12]. У больных в критическом состоянии резко повышается концентрация этих факторов, причем уровни IL-6 коррелируют с увеличением смертности [13, 14].

В настоящее время стандартного лечения против COVID-19 не существует. Учитывая уникальную вирусную структуру и различный патогенез, возникла насущная необходимость в разработке COVID-19-специфичных методов лечения, особенно вакцин и противовирусных средств. Однако для разработки новых вакцин по международным стандартам требуется не менее 18 месяцев. Что же касается новых противовирусных средств, несмотря на перспективные возможности, сроки их создания и испытания остаются непредсказуемыми. Учитывая это, становится ясно, что в период разгара пандемии необходимо искать другие выходы. Поэтому было высказано мнение, что исследования, которые могли бы реально способствовать решению данной проблемы, должны быть направлены на разработку и предложение лекарственных средств, о терапевтических возможностях которых известно из ранее проведенных как традиционных, так и нетрадиционных исследований других заболеваний, имеющих сходные патогенетические механизмы. Принимая во внимание распространение и тяжесть осложнений, врачам, участвующим в лечении инфицированных пациентов, сегодня необходимо как можно больше терапевтических альтернатив. Чрезвычайная ситуация, стоящая перед научным сообществом в поиске путей выхода из пандемии от COVID-19, формирует необходимость использования лекарств, которые еще не были одобрены, и обладают все еще предварительным научным доказательством.

Относительно противовирусных средств научные исследования пошли по направлению использования предыдущего опыта в преодолении SARS и MERS, и сейчас продолжаются серии клинических испытаний, оценивающие эффективность и безопасность существующих лекарств при COVID-19 [15]. В частности, учитывая определенное сходство между SARS-CoV-2 и другим бета-коронавирусом, связанным с такими предшествующими эпидемиями, как SARS-CoV и MERS-Cov, такие же лекарства, которые были использованы для тех условий с противоречивыми результатами (интерферон, рибавирин и лопинавир / ритонавир), рассматривались также и для COVID-19 [16, 17]. При этом оказалось, что противовирусные препараты и системное лечение кортикостероидами, обычно используемое в клинической практике ранее, включая ингибиторы нейраминидазы (осель-тамивир, перамивир, занамивир и др.), а также ганцикловир, ацикловир и рибавирин против вируса гриппа были недостаточно эффективны для COVID-19 и не рекомендованы [18, 19].

Используемые для лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) MERS-CoV и SARS-CoV ингибиторы протеаз лопинавир и ритонавир проявили достаточную эффективность и в отношении COVID-19 в Корее [20, 21].

Кроме того, ремдесивир, разрабатываемый в настоящее время как аденозиновый аналог для лечения инфекции против вируса Эбола, был недавно признан многообещающей противовирусной терапией против широкого спектра вирусов РНК и показал хорошие предварительные результаты при инфекции SARS-CoV-2 [22]. Показано, что ремдесивир оказывает действие против вирусной РНК зависимой РНК полимеразы (RdRp), эффективно уклоняясь от корректуры вирусной экзорибонуклеазой и предотвращая завершение транскрипции вирусной РНК [23]. После оценки его эффективности у пациентов с SARS-CoV-2-инфекцией в марте 2020 г. препарат рекомендуется назначать в однократной пероральной дозе 200 мг в первый день с последующей поддерживающей дозой по 100 мг один раз в день в течение 3–5 дней [24].

Другой аналог нуклеотида для разрушения RdRp-зависимой вирусной репликации – фавипира-вир, у которого есть исследовательское одобрение для использования в нескольких странах, также доказал способность улучшить исход для пациентов с COVID-19 [25]. По предварительным результатам на 80 больных установлена превосходящая эффективность фавипиравира относительно комбинации лопинавир / ритонавир без значительных неблагоприятных реакций [26].

Показано также, что сильное ингибирующее действие на размножение SARS-CoV оказывают арбидол и мезилат арбидола [27]. На этом основании, объединив лечение соответственно по «китайской» и «западной» медицине, включающее лопина-вир / ритонавир (Kaletra®), арбидол и капсулу Шуфэн Цзиду (SFJDC, традиционная китайская медицина), клиницисты добились значительного улучшения симптомов, связанных с пневмонией, вызванной COVID-19, в Шанхайском клиническом центре общественного здравоохранения Китая [28]. В настоящее время продолжается испытания при COVID-19 широкого ряда противовирусных препаратов, таких как нитазоксанид, нафамостат, дарунавир, кобицистат, эмтрицитабин / тенофовир и др. [29, 30].

Помимо использования определенных противовирусных продуктов, многие из лекарственных веществ, обычно используемых в лечении различных заболеваний, были предложены как возможные методы лечения COVID-19 в результате накопления знаний о патофизиологии инфекции.

Среди наиболее часто используемых лекарственных препаратов в ревматологической клинической практике (ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ), васкулит и др.) существенное место занимают глюкокортикоиды за счет своего иммунодепрессивного действия [31, 32]. Однако высокие дозы кортикостероидов тесно связаны с такими неблагоприятными явлениями, как вторичные инфекции и возникновение вирусной резистентности. В соответствии с Руководящими принципами диагностики и лечения COVID-19 (7-е издание) в Китае1, только разумные низко-умеренные дозы кортикостероидов могут дать потенциальную терапевтическую пользу для группы тяжелобольных пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19. Рекомендации в соответствии с промежуточным руководством по клиническому управлению для COVID-19, опубликованным Всемирной организацией здравоохранения, советуют не использовать кортикостероиды, за исключением таких клинических показаний, как обострение хронической обструктивной болезни легких и септический шок [33].

Хлорохин и его производное гидроксихлорохин являются аминохинолиновыми комплексами, зарегистрированными в настоящее время для лечения и профилактики малярии и многих других аутоиммунных болезней [34]. Использование хлорохина в качестве противомалярийного средства теперь очень ограничено из-за широко распространенного сопротивления малярийного плазмодия, но гидроксихлорохин в настоящее время считается частью первичного лечения для РА и СКВ из-за его выраженного иммуномодулирующего эффекта [35].

Хлорохин может ингибировать рН-зависимые стадии репликации ряда вирусов, оказывая, в том числе, сильное влияние на SARS-CoV-инфекцию. Кроме того, он обладает иммуномодулирующим эффектом, подавляя выработку / высвобождение TNF-α и IL-6, а также действует как новый класс ингибиторов аутофагии, которые могут мешать вирусной репликации [36]. Несколько исследований показали, что хлорохин обладает способностью блокировать процесс гликозилирования ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE2), который может способствовать ингибированию вхождения вируса SARS-CoV в клетки. Предварительные результаты подтверждают, что препарат может подавлять развитие COVID-19-связанной пневмонии, приводя к улучшению рентген-картины легких и сокращению продолжительности заболевания. На основании этих доказательств хлорохин и гидроксихлорохин были включены в ряд протоколов лечения в Китае и Италии, а также в большинстве стран мира [37, 38].

Однако опыт использования этих препаратов в реальной эпидемиологической ситуации выявил и риск развития неблагоприятных эффектов [39, 40]. В практике ревматологии хлорохин и гидроксихлорохин обнаруживаются среди наиболее прописываемых лекарств и потенциальными неблагоприятными эффектами считаются ретинопатия, кардиотоксичность и миелотоксичность, которые при длительном периоде лечения угрожают больным с ревматоидным артритом и коллагенозами [41]. При острой инфекции COVID-19 эти препараты могут использоваться в течение очень короткого времени (5–20 дней согласно рекомендуемому протоколу), вероятно, с незначительным риском неблагоприятных событий [37, 38]. Тем не менее следует иметь в виду, что такие острые побочные эффекты, как гиперчувствительность и желудочно-кишечная нетерпимость, требуют особого внимания, особенно у больных COVID-19, находящихся в критическом состоянии.

Скоро должны стать доступными результаты клинических испытаний с использованием нагрузочной дозы гидроксихлорохина 400 мг в первый день и поддерживающей по 200 мг в следующие четыре дня, чтобы выяснить, оказывает ли теоретически сильный эффект препарат – реальное ли влияние на выживание и восстановление больных COVID-19 [42]. До этого времени из-за превосходного профиля безопасности и обширного опыта их использование остается основой текущих протоколов лечения.

Согласно одному недавнему исследованию, добавление в курс лечения тяжелого течения инфекции COVID-19 антибиотика азитромицина (500 мг один раз в день, с последующим переходом на 250 мг в день в течение 2–5 дней) привело к значительному увеличению эффективности гидроксихлорохина (200 мг три раза в день в течение 10 дней) [43]. И сейчас проводятся несколько рандомизированных клинических исследований такой комбинации в отношении различной степени тяжести COVID-19 (NCT04321278, NCT04322396, NCT04322123, NCT04324463).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) широкодоступны и предписаны для лечения проявлений боли, лихорадки и воспаления при многих заболеваниях и, особенно, в ревматологии. Несколько лет назад было показано, что белковая часть шипа SARS-CoV активировала экспрессию ЦOГ-2, а напроксен продемонстрировал противодействующий эффект, к тому же у ибупрофена выявлено ингибирующее действие на ACE2 [44, 45]. Сейчас продолжается 3-я фаза клинического испытания по исследованию эффективности напроксена в составе стандартного лечения у больных COVID-19 в критическом состоянии [46]. Вместе с тем регулярное симптоматическое использование НПВС пока еще не рекомендуется как первый вариант основного лечения COVID-19, поскольку у таких больных существует более высокий риск госпитализации, критического состояния и смертности, коррелируемой с возрастом и наличием сопутствующих заболеваний, особенно гипертонии [47].

Недавно сообщили об эффективности ингибитора интерлейкина-6 тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора IL-6, используемый в терапии ревматоидного артрита) у пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19 [48]. Рандомизированное клиническое исследование, оценивающее безопасность и эффективность тоци-лизумаба при COVID-19, все еще продолжается (ChiCTR2000029765). Китайские рекомендации представили применение тоцилизумаба как возможность лечения пациентов с обширным и двусторонним заболеванием легких или тяжелобольных с высокими уровнями IL-6 [48].

Интересным противовоспалительным препаратом оказался ингибитор выброса цитокинов – бари-цитиниб. Это ингибитор JAK-киназы, лицензируемый для лечения ревматоидного артрита, с хорошими отчетами эффективности и безопасности. Использование барицитиниба в терапии COVID-19 может быть более полезным, поскольку он действует против широкого спектра цитокинов. Наконец, минимальное взаимодействие барицитиниба с соответствующими метаболизирующими препарат ферментами CYP Р-450 делает его возможным кандидатом на включение в протоколы лечения в комбинации с противовирусными препаратами, такими как лопинавир / ритонавир и ремдесивир [49].

Известно, что SARS-CoV-2 входит в целевые клетки через рецептор ACE2 и трансмембранную протеазу, серин 2 (TMPRSS2). При этом ингибиторы TMPRSS2 могут нарушать клеточный вход вируса за счет блокирования белка шипа SARS-CoV-2 [50]. Такое действие оказывает камостат – ингибитор протеазы, используемый для лечения хронического панкреатита [51]. В настоящее время идет полным ходом рандомизированное, плацебо-контроли-руемое исследование этого агента при COVID-19 (NCT04321096).

Для блокирования проявлений цитокинового шторма при COVID-19 многообещающие результаты были выявлены со стороны дапсона – сульфонового препарата с противовоспалительным действием, и доксициклина – антибиотика группы тетрациклинов, а также нейролептика – промазина, используемого в психиатрической практике [52–54]. В этом отношении проводятся рандомизированные клинические исследования на амбулаторных больных с COVID-19 (NCT04322682), и с колхицином – противоонкологическим и противовоспалительным препаратом, вызывающим ингибицию полимеризации микроканальцев клетки [53]. И, наконец, на основе данных механизма действия в настоящее время исследуют эффективность терапии лозартаном при амбулаторном (NCT04311177) и госпитальном (NCT04312009) течении COVID-19.

Как известно, витамин D модулирует врожденную и адаптивную иммунную систему, и его дефицит связан с возрастанием аутоиммунных реакций и увеличенной восприимчивостью к инфекции, что может играть роль в снижении риска COVID-19 [55, 56]. Поскольку дефицит витамина D глобально распространен, особенно в старших возрастных группах [57, 58], а также увеличивается при дефиците солнечного света, возможно, неслучайно это способствовало первой вспышке SARS-CoV в зимнем периоде и высокой смертности среди пожилых людей [59, 60]. С целью уменьшить темп вирусной репликации и воспрепятствовать выбросу провоспалительных цитокинов сейчас проводятся несколько клинических испытаний витамина D 3 в дозе 10 000 ед/сут в течение нескольких недель на больных COVID-19 (NCT04334005, NCT04344041) [61].

Кроме того, на основании результатов клинических исследований в очаге эпидемии COVID-19 в Китае было высказано предположение, что симптомы потери запаха и вкуса, выявленные у больных, могут быть связаны с дефицитом цинка, так как это характерные симптомы для данного состояния [62, 63]. Поскольку предварительные исследования выявили ингибирующее действие цинка в репликации коронавируса, считается, что потребление 50 мг цинка в день может обеспечить защитную роль против пандемии COVID-19 за счет улучшения сопротивления организма против вирусной инфекции. Первое клиническое испытание внутривенного введения цинка больным COVID-19 осуществляется в Австралии (ACTRN12620000454976). Кроме того, проводятся несколько клинических испытаний использования комбинации цинка с другими препаратами (т.е. гидроксихлорохин, вита- мин D, витамин C) при COVID-19 (NCT04326725, NCT04351490, NCT04342728).

Выводы. Таким образом, мир столкнулся с новым опасным вирусом с более высокой патогенностью, чем известные инфекции. Всего за несколько коротких месяцев SARS-CoV2 распространился во всем мире с огромной скоростью, угрожая экономическому благополучию и здоровью человека в целом и отдельной личности в частности. В настоящее время нет никакой вакцины и не зарегистрирована какая-либо определенная схема приема препаратов против SARS-CoV-2. Ввиду чрезвычайной ситуации большинство потенциальных лекарственных средств для лечения COVID-19 допускаются к использованию пока на основании информации о безопасности и эффективности против SARS-CoV-2. Сейчас только лопина-вир / ритонавир и ремдесивир являются единственными противовирусными препаратами, включенными в серьезные менеджмент-протоколы лечения COVID-19, а приемлемой альтернативой, возможно, является комбинированная терапия гидроксихлорохина с азитромицином. В сложившейся ситуации как возможные методы лечения COVID-19 с учетом имеющихся знаний о патофизиологии инфекции стали предлагаться многие лекарственные вещества, обычно используемые в терапии различных заболеваний. Надеемся, что клинические испытания этих препаратов должны дать высококачественные данные, которые могут быть использованы для объективной оценки возможностей терапии как для лечения, так и для профилактики этой глобальной чрезвычайной ситуации. Расширение международного сотрудничества и глобализация клинических исследований с большим числом пациентов должны стать способом достижения серьезных и окончательных результатов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.