Диагностика, терапия и профилактика тромботических осложнений у больных Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями (лекция)

Миелопролиферативные новообразования (МПН) – это группа клональных заболеваний, возникающих на уровне стволовой кроветворной клетки и характеризующихся пролиферацией одной или более клеточных линий гемопоэза костного мозга (КМ) с признаками сохранной терминальной дифференцировки, что сопровождается изменениями показателей периферической крови, высоким риском тромботических и/или геморрагических осложнений [1, 2]. МПН – это обширная группа заболеваний, которая представлена: 1) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), 2) хроническим нейтрофильным лейкозом, 3) хроническим эозинофильным лейкозом, 4) истинной полицитемией (ИП), 5) эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), 6) первичным миелофиброзом (ПМФ), 7) миелопролиферативным новообразованием неклассифицированным и 8) ювенильным миеломоноци-тарным лейкозом. Однако традиционно в группу «классических» МПН включают Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, имеющие «драйверные» мутации в генах JAK2 (Janus kinase), CALR (Calreticulin), MPL (Myeloproliferative leukemia virus oncogene) [3].

Важно подчеркнуть, что, например, при ИП мутация в гене JAK2V617F в 14 экзоне выявляется у более 98% больных, при ПМФ – у 31,3–72,1%, при ЭТ – у 25,0–85,7%. В то же время мутация CALR при ИП практически не выявляется, но при ПМФ ее обнаруживают в 25–33% случаев, при ЭТ – в 15–25%. Реже обнаруживается драйверная мутация в гене MPL в 10 экзоне (мутация W515U/K) при ПМФ – 8%, при ЭТ – 4%, и почти не встречается при ИП, в то время как мутация JAK2 в 12 экзоне при ИП выявляется у 2–3% больных, но не наблюдается при ЭТ и ПМФ. Выявление «драйверных» мутаций для постановки диагноза крайне важно, однако помимо их роли в диагностике они играют роль в прогнозе заболевания. В частности, при эссенциальной тромбоцитемии с наличием мутации в гене JAK2 имеет место высокий риск тромбозов, но при этом – низкий риск прогрессирования в миелофиброз. Для больных с мутацией в гене CALR характерен низкий риск тромбозов, а в гене MPL – более высокий риск прогрессирования в миелофиброз [3–8]. Однако встречаются случаи «тринегативных» МПН, в диагностике которых может помочь обнаружение эпигенетических мутаций, например, ASXL1, EZH2, TET2, CBL, SF3B1 и др., но диагноз устанавливают при наличии других характерных критериев для МПН.

Основной целью лечения больных МПН явля- ruxolitinib, interferon alpha, hydroxyurea, antiplatelet agents, anticoagulants, JAK2, CALR, MPL ется контроль опухоли, снижение вероятности трансформации в острый лейкоз и риска развития кардиоваскулярных осложнений, прежде всего тромбозов. Для воздействия на опухолевый клон при всех классических Ph-негативных МПН применяются различные цитостатические препараты (гидроксикарбамид, меркаптопурин, реже цитарабин, бусульфан), интерферон альфа, анагрелид, таргетные препараты – ингибиторы янус-киназы JAK2 (руксолитиниб), а при высоком риске – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Кроме того, применяются и симптоматические препараты – антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), антикоагулянты (варфарин, ривароксабан), а при ПМФ и вторичном миелофиброзе из предшествующей ИП или ЭТ могут использоваться препараты, стимулирующие эритропоэз (рекомбинантный эритропоэтин альфа, дарбэпоэтин), глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон), анаболические стероиды – андрогены (даназол), гемокомпонентная терапия. С симптоматической целью при ИП применяют также эксфузии эритроцитов или кровопускания [8–10].

При прогрессировании заболевания у пациентов могут наблюдаться характерные осложнения для Ph-негативных МПН, такие, как микроциркуля-торные расстройства с развитием эритромелалгии, транзиторной ишемической атаки с нарушением зрения, слуха, периферической нейропатии (парестезии), артериальные или венозные тромбозы, кровотечения, а также бластная трансформация в острый миелоидный лейкоз [3, 7]. Это ставит перед врачом определенные задачи, включающие не только контроль над опухолевой прогрессией и ее трансформацией в острый лейкоз, но и не допустить сосудистых осложнений (особенно тромбозов), которые могут приводить как к инвалидизации пациента, так и его гибели.

ЧАСТОТА ТРОМБОТИЧЕСКИХ И ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ МПН

Тромботические осложнения при Ph-негативных МПН наблюдаются до 30% случаев и это зависит от: 1) конкретного заболевания (чаще при истиной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, чем при ПМФ); 2) конкретного мутированного драйверного гена (чаще при мутации в гене JAK2, чем в MPL или CALR); 3) уровня гематокрита, числа лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови; 4) возраста пациента (чаще после 60-65 лет); 5) ряда провоцирующих факторов, сопутствующей патологии (наличие наследственной или приобретенной тромбофилии, артериальной гипертензии, ожирения, курения, портальной гипертензии и др.); 6) проводимого лечения, включая циторедуктивную или таргетную терапию [11–16]. Например, при ЭТ у пациентов с мутацией JAK2 тромбозы наблюдаются в 2,5 раза чаще, чем с мутацией CALR [17], назначение циторедуктивной терапии (гидроксимочевина) повышает прокоагулянтную активность плазмы, увеличивая риск тромбоэмболических осложнений [11]. В то же время назначение таргетно-го препарата руксолитиниба снижает активность микрочастиц плазмы, уменьшает продукцию про-воспалительных цитокинов, что редуцирует риск тромбообразования и, напротив, даже увеличивает риск кровотечений [12, 16]. При ИП артериальные тромбозы в отличие от ЭТ наблюдаются чаще, чем венозные, особенно часто – в цереброваскулярном бассейне, коронарных и абдоминальных артериях, в то время как при ЭТ – чаще нарушения в микроциркуляции [18]. Важно отметить, что риск повторных тромбозов при МПН сохраняется даже на фоне лекарственной терапии антикоагулянтами и анти-агрегантами, составляя 4,2–6,5%, но удваивается, если терапию прекращают [3].

Среди наиболее значимых факторов, играющих роль в патогенезе тромбозов при ИП и других Ph-негативных МПН считаются эритроцитоз, тромбоцитоз, нарушения структуры и функции тромбоцитов, активация лейкоцитов с выбросом цитокинов воспаления и повреждением стенки сосудов. При МПН имеются признаки активации тромбоцитов, о чем свидетельствует повышение концентрации метаболитов арахидоновой кислоты в плазме, протеинов α-гранул, маркеров активации на мембране тромбоцитов. Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты при МПН приводит к постоянному повышению концентрации тромбоксана А2 – вазоконстриктора и стимулятора агрегации тромбоцитов, что эффективно ингибируется ацетилсалициловой кислотой [13, 19]. Кроме того, важная роль в развитии тромбозов при МПН отводится активации патологических (опухолевых) лейкоцитов, что доказано высоким уровнем маркеров повреждения эндотелия и активации плазменных факторов свертывания крови, что косвенным образом подтверждается при назначении циторедуктивной терапии и снижения тромботических событий [20]. Тем не менее, проведение циторедуктивной терапии, особенно на начальных этапах с высокой опухолевой массой, или прекращение приема антиагрегантов и/или антикоагулянтов вероятность тромбозов увеличивает [3, 21].

Важно подчеркнуть, что тромботические события чаще наблюдаются при диагностике, чем на фоне терапии. Например, при истинной полицитемии на момент установления диагноза заболевания частота всех тромботических событий может отмечаться у 12–39%, на фоне течения – до

10–25%; а вероятность развития клинически значимых тромбозов в год – достигать 1,8–10,9%, при этом у молодых пациентов кумулятивный риск в течение 10 лет наблюдения достигает 14% [13]. По данным Casini A. и соавторов, при истинной полицитемии на момент установления диагноза заболевания частота диагностированных клинически значимых тромботических событий достигала 4–11%, снижаясь на фоне проводимой терапии до 2%, при эссенциальной тромбоцитемии – с 2–8% до 0,6%, при первичном миелофиброзе – с 3–7% до 0,6% [21].

Помимо тромбозов у больных МПН могут наблюдаться и кровотечения, причина которых обусловлена нарушением структуры и функции тромбоцитов (нарушение экспрессии белков и рецепторов на мембране, дефицит гранул хранения, связанный с их истощением на фоне перманентной активации тромбоцитов), а также приобретенным синдромом Виллебранда, обусловленным связыванием фактора Виллебранда с избыточным количеством тромбоцитов [13, 19]. Однако геморрагический синдром при МПН – это менее значимое клиническое событие по сравнению с тромбоэмболическими осложнениями, так как оно реже приводит к угрожающим жизни состояниям, а частота его значительно реже даже на фоне приема антиагрегантной терапии, чем тромбозы, что и делает последние актуальной проблемой курации пациентов с ИП, ЭТ и ПМФ.

В целом, среди сосудистых осложнений у больных МПН порядка 1/3 занимают венозные тромбозы, которые могут наблюдаться в обычных локализациях с вовлечением поверхностных и глубоких вен нижних конечностей (подвздошной, бедренной, подколенной вен, связанных с риском тромбоэмболии легочной артерии), и с вовлечением необычных локализаций (тромбозы синусов, церебральных и абдоминальных вен, с поражением вне- и внутрипеченочных, мезентериальных вен, селезеночной вене, в воротной вене). Последние нередко сложны в диагностике и с момента возникновения осложнения до постановки диагноза проходит несколько дней, что задерживает своевременное назначение адекватного лечения и ухудшает прогноз. Так, при тромбозе печеночных вен с развитием синдрома Бадда-Киари смертность может достигать 45% [22]. Иногда тромбоз предшествует постановке диагноза МПН, так как в ходе диагностического поиска данных за наследственную тромбофилию не обнаруживается, поэтому исследуют на драйверную мутацию JAK2 V617F, CALR или MPL позволяющую заподозрить МПН. Помимо венозных могут быть и артериальные тромбозы, проявляющиеся инсультом головного мозга, инфарктом миокарда, тромбозом мезентериальных артерий и др., а возникновение артериального и/ или венозного тромбоза особенно в молодом возрасте является поводом обследования пациента на

Ph-негативное МПН.

Таким образом, учитывая, что Ph-негативные МПН, прежде всего ИП, ЭТ, ПМФ, являются теми заболеваниями, которые сопровождаются частыми тромботическими осложнениями, приводящие к инвалидизации или смерти, необходимо проведение обследования на наследственную и приобретенную тромбофилию, исследование коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, а также раннее назначение эффективной антиагрегантной и антикоагулянтной терапии. При возникновении тромбозов необходим более детальный контроль за системой гемостаза и возможно раннее назначение таргетных препаратов, позволяющих эффективно контролировать рост опухоли и проводить профилактику тромбозов.

ДИАГНОСТИКА МПН И ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Верификация диагноза Ph-негативного МПН может быть осуществлена лишь при комплексном обследовании пациента, представленном в руководствах по гематологии и в клинических рекомендациях [1, 9, 10, 13, 18, 23]. Особое внимание необходимо уделять методам обследования, позволяющим выявить неблагоприятные факторы тромбоза.

Опрос больного. Выясняют были ли у пациента ранее любые тромботические события, включая инфаркт миокарда, транзиторное нарушение мозгового кровообращения, инсульты головного мозга, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбозы глубоких и/или поверхностных вен нижних конечностей, тромбоз абдоминальных вен (печеночной или портальной вены), селезеночной вены и др. и устанавливают связь тромбоза с приемом лекарственных препаратов, прежде всего, оральных контрацептивов, кортикостероидов, иммуномодуляторов, наличия у больного артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии (атеросклероз артерий), курения. Необходимо принимать во внимание возраст пациента старше 60 лет, являющийся риском тромбозов. Также необходимо подробно выяснять в семейном анамнезе о наличии тромботических осложнений у родственников. При установлении факта тромбоза у больного или его прямых родственников врач может заподозрить наследственную тромбофилию, высокий риск рецидива тромбоза.

Клинический анализ крови. В лабораторное обследование пациента с МПН необходимо включать исследование клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, гемоглобина и гематокрита, тромбоцитов. Важно подчеркнуть, что высокие значения тромбоцитов могут приводить к тромбозам, однако и могут приводить к повышенной кровоточивости в связи с развитием вторичного синдрома Виллебранда.

Высокий уровень гемоглобина и гематокрита, превышающий 50%, лейкоцитоз более 11× 10⁹/л еще в большей мере приводят к риску тромбозов.

Цитогенетическое исследование. Среди цитогенетических методов, используемых для диагностики МПН, важными являются метод флюоресцентной гибридизации in situ (Fluorescent In Situ Hybridization – FISH), позволяющий выявить слитный ген BCR::ABL при ХМЛ, и полимеразной цепной реакции (ПЦР) – молекулярно-биологический метод диагностики, позволяющий выявить определенный транскрипт мутированного гена. Диагностическая ценность данного метода велика, так как определяет одну патологическую клетку на 1 000 – 100 000 немутированных (записывают в log или lg, например, log4 соответствует 1×10-4 или 1 опухолевая клетка на 10 000 исследуемых). Метод ПЦР используется при диагностике драйверных мутаций JAK2 в 14 и 12 экзонах, CALR, MPL, а при их отсутствии исследуют также TET2, IDH1/2, ASXL1, DNMT3A, EZH2 и др. Выявление у конкретного пациента определенной мутации гена позволяет врачу отчетливо понимать риск повышенной тромбоопасности или кровоточивости. Выявление мутации JAK2V617F при ИП, ПМФ и ЭТ свидетельствует о более высоком риске тромбоэмболических осложнений, в то время как выявление мутации в гене CALR – о риске кровоточивости [1, 17, 23, 24].

Методом ПЦР можно обнаружить также мутации генов наследственной тромбофилии – мутации генов протромбина (G20210A), фактора V Лейдена, PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена) и др.

Коагулограмма. Если ранее у пациента с МПН был эпизод венозного или артериального тромбоза, то больному необходимо исследовать развернутую коагулограмму с определением концентрации фибриногена, протромбинового теста по Квику, АЧТВ, тромбинового времени, а также активности фактора VIII, антитромбина III, протеина С, оценить уровень свободного протеина S, активность фактора Виллебранда, уровень D-димера. Кроме того, ценную информацию может нести исследование на наличие антител к волчаночному антикоагулянту, кардиолипину, β2-гликопротеину, для исключения антифосфолипидного синдрома [3].

Агрегатограмма позволяет оценить функцию тромбоцитов, что важно особенно у больных, получающих циторедуктивную, таргетную и антиагрегантную терапию, так как позволяет установить, нужна ли в конкретном случае и насколько эффективна антиагрегантная терапия, а также имеется ли риск развития кровотечений у больного. Для изучения функции тромбоцитов обычно определяют агрегацию тромбоцитов с коллагеном, арахидоновой кислотой, АДФ, адреналином, а также с ристоцетином; выявление нарушений позволяет заподозрить тромбоцитопатию или синдром Виллебранда.

Исследования развернутой коагулограммы, агрегатограммы, генов наследственной тромбофилии важны для определения дополнительных факторов риска неблагоприятного прогноза тромбозов у пациентов с МПН.

Ультразвуковое исследование у больных МПН позволяет не только оценить размеры и структуру внутренних органов (печени, селезенки, почек, лимфатических узлов), но и определить наличие тромба в венах или артериях конечностей, внутренних органов, определить их размер, подвижность, формирование, площадь перекрытия сосуда. Данный метод зарекомендовал себя особенно для диагностики тромбозов в экстренных ситуациях. Однако он не дает информации при тромбозах сосудов головного мозга, тромбоэмболии легочной артерии, при инфаркте миокарда, кишечника.

Магнитно-резонансная томография имеет вы- сокую разрешающую способность. В сосудистом режиме МРТ позволяет оценить кровообращение, степень его нарушения (стеноз) при тромбозах артерий и/или вен. Особую ценность имеет при тромбозах цереброваскулярных, коронарных сосудов, легочной артерий и абдоминальных сосудов.

ОЦЕНКА РИСКА ТРОМБОЗОВ ПРИ МПН

Для определения риска тромбозов у пациентов существуют различные прогностические шкалы в зависимости от варианта МПН. Прогностическая шкала риска развития тромбозов при ИП разработана R. Marchioli и соавторами, она проста и основывается на двух показателях: возраст пациента старше 65 лет и наличие или отсутствие тромбозов в анамнезе [13, 18]. При ИП вероятность тромбоза в год может определяться от 2,5% до 10,9% (Таблица 1).

Таблица 1Прогностическая шкала риска развития тромбозов при истинной полицитемии [22]

Факторы	Риск развития тромбозов	Частота развития тромбозов в год (%)
Возраст моложе 65 лет Отсутствие тромбозов в анамнезе	Низкий	2,5
Возраст 65 лет и старше Отсутствие тромбозов в анамнезе	Промежуточный	4,9
Возраст моложе 65 лет Тромбозы в анамнезе	Промежуточный	5,0
Возраст 65 лет и старше Тромбозы в анамнезе	Высокий	10,9

Использование данной шкалы позволяет врачу выбрать адекватную терапию для профилактики тромбозов, являющихся основной причиной инвалидизации и гибели пациентов с истинной полицитемией [18].

Риск развития тромбозов при ЭТ можно оценить с помощью шкалы IPSET-thrombosis (International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia), разработанной в ходе проведения международных многоцентровых исследований экспертами ВОЗ в 2012 году (Таблица 2).

Таблица 2Международная прогностическая шкала риска развития тромбозов ВОЗ (2012) при эссенциальной тромбоцитемии (IPSET) [25]

Признак	ОР	Баллы по шкале
Возраст старше 60 лет	1,50	1
Факторы риска по ССЗ1	1,59	1
Тромбозы в анамнезе	1,93	2
Наличие мутации гена JAK2V617F	2,04	2

Примечание: 1 - ССЗ риск по сердечно-сосудистым заболеваниям (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение)

Степень риска тромбоза определяется следующим образом:

• -    низкий риск – 0-1 балл, вероятность тромбоза в года 1,04%,

• -    промежуточный – 2 балла, вероятность тромбо-

• за в года 2,35%,

• -    высокий – 3 и более баллов, вероятность тромбоза в года 3,41%.

Например, при низком риске лишь у 13% больных констатированы тромботические события в те- чение 15 лет наблюдения, в то время как при высоком – тромбозы наблюдались в течение 7 лет почти у половины больных.

Существует также модифицированная в 2019

году шкала риска, которая предназначена для выбора терапии при эссенциальной тромбоцитемии (Таблица 3).

Таблица 3

Модифицированная шкала риска тромбозов при эссенциальной тромбоцитемии [8]

Признак	Риск развития тромбозов
Возраст <60 лет Нет тромбозов в анамнезе Нет мутации гена JAK2V617F	Очень низкий
Возраст <60 лет Нет тромбозов в анамнезе Есть мутация гена JAK2V617F	Низкий
Возраст ≥60 лет Нет тромбозов в анамнезе Нет мутации гена JAK2V617F	Промежуточный
Тромбозы в анамнезе или возраст ≥ 60 лет с наличием мутации в гене JAK2V617F	Высокий

Для оценки вероятности тромбозов у больных ПМФ специальной шкалы не разработано, поэтому принято рассчитывать риск тромбозов по шкале IPSET-thrombosis, а степень риска подразделять на низкий, промежуточный и высокий (Таблица 2).

Так, по данным Tefferi A., Barbui T. (2019), у пациентов с ИП, ЭТ на основании проведенного ранее анализа с медианой наблюдения 6,2 года частота тромботических событий отмечена у 12%, среди которых артериальные тромбозы превалировали над венозными в 2 раза. Среди основных предикторов артериальных тромбозов выделены возраст старше 60 лет, наличие тромбоза в анамнезе, сердечно-сосудистый риск (курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия), лейкоцитоз более 11× 10⁹/л , наличие мутации гена JAK2. В то же время венозным тромбозам более часто подвержены пациенты женского пола, что также входит в группу риска. Более того, лица с мутацией CALR имели значительно более низкий риск тромбозов, чем лица с мутацией JAK2, а повышение числа тромбоцитов даже выше 1000× 10⁹/л не увеличивало частоту артериальных тромбозов, что может быть негативным аргументом в отношении назначения аспирина [8].

МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГНОЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ МИЕЛОФИБРОЗЕ

В процессе эволюции МПН заболевание может трансформироваться в острый лейкоз (бластный криз) либо в миелофиброз. Для оценки прогноза как при первичном, так и при вторичном миелофиброзе разработаны специальные шкалы, позволяющие предсказать общую выживаемость, оценить риск прогрессирования в острый миелоидный лейкоз, риск летального исхода. Важность опреде- ления группы риска при первичном миелофиброзе обусловлена правильностью и своевременностью принятия решения, в том числе для алло-ТГСК.

Учитывая важность определения вероятной продолжительности жизни пациентов с ПМФ для выработки стратегии лечения разработаны шкалы. В 2009 году предложена шкала IPSS (International Prognostic Score System), прогнозирующая выживаемость на момент постановки диагноза и учитывающая: 1) возраст >65 лет, 2) уровень гемоглобина <100 г/л, 3) лейкоцитоз >25× 10⁹/л , 4) бластные элементы в крови ≥1%, 5) симптомы опухолевой интоксикации. В ней пациентов разделили на группы риска: 1) низкий риск – 0 баллов (продолжительность жизни 11,3 года), 2) промежуточный-1 риск – 1 балл (7,9 лет), промежуточный-2 риск – 2 балла (4 года), 4) высокий риск – 3 балла и более (2,3 года). В 2010 г. предложена «Динамическая международная прогностическая шкала» DIPSS, позволяющая предсказать вероятность трансформации в лейкоз в любой момент подсчета [13]. Эта шкала схожа с IPSS, но уровень гемоглобина менее 100 г/л взят сразу за 2 балла.

С 2011 г. используется шкала DIPSS+, в которую включены те же показатели, что и в DIPSS, но добавлены показатели «зависимость от гемотрансфузий», «количество тромбоцитов», «неблагоприятный кариотип» (Таблица 4).

Подсчет риска по системе стратификации DIPSS+ [13, 26]

Таблица 4

Показатель	Количество баллов
Группа риска по DIPSS
Низкий риск	0
Промежуточный-1	1
Промежуточный-2	2
Высокий риск	3
Зависимость от гемотрансфузий (наличие анемии, требующей переливания эритроцитов)	1
Количество тромбоцитов < 100×109/л	1
Неблагоприятный кариотип: изолированные или 2 аберрации +8, 7/7q, i(17q), inv(3), -5/5q, 12p или перестройка 11q23, комплексный кариотип	1

Расчет выживаемости и степень риска по DIPSS+ проводят следующим образом: а) низкий риск – 0 баллов, прогнозируемая выживаемость 15,4 года; б) промежуточный-1 – 1 балл, выживаемость 6,5 лет; в) промежуточный-2 – 2–3 балла, выживаемость 2,9 года; г) высокий риск – ≥4 баллов, выживаемость 1,3 года.

Еще большей прогнозирующей способностью обладает шкала MIPSS, разработанная в 2014 г., учитывающая ряд важных для прогноза генетических аберраций (Таблица 5). С помощью данной шкалы возможно предсказывать общую медиану выживаемости и относительный риск [13].

Таблица 5

Показатель			Количество баллов
Возраст >60 лет			1,5
Конституциональные симптомы			0,5
Гемоглобин <100 г/л			0,5
Тромбоциты <200×109/л			1,0
Тройной негативный статус (отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL)			1,5
Мутации в генах JAK2 или MPL			0,5
Мутации в генах ASXL1 или SRSF2			0,5
Риск по шкале MIPSS	Количество баллов	Медиана общей выживаемости, лет	Относительный риск смерти по отношению к группе низкого риска
Низкий	0–0,5	26,4	1,0
Промежуточный-1	1,0–1,5	9,7	4,7
Промежуточный-2	2,0–3,5	6,4	9,9
Высокий	4,0 и более	1,9	36,5

Подсчет риска по системе стратификации MIPSS для больных ПМФ [13, 27]

Есть также шкала MYSEC-PM для определения прогноза риска и выживаемости у больных вторичным миелофиброзом (исход в миелофиброз из полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии) [13].

ПРИЧИНЫ И ПАТОГЕНЕЗ ТРОМБОТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ ПРИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Пациенты с МПН относятся к группе повышенного риска тромбообразования по сравнению с популяцией соматических больных или популяцией здоровых лиц. К факторам, увеличивающим риск тромбозов, относятся: 1) не связанные с основным заболеванием, но обусловленные индивидуальны- ми особенностями, включающими возраст, пол, образ жизни, наличие сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета, свидетельство о ранее перенесенном тромботическом событии у пациента и его ближайших родственников, а также наследственная или приобретенная тромбофилия; 2) связанные с Ph-негативным МПН, включая эритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышенная активация клеток крови и межклеточного взаимодействия между лейкоцитами и тромбоцитами, структурные и функциональные нарушения тромбоцитов, резкая активация факторов плазменного гемостаза, наличие мутации JAK2V617F с высокой аллельной нагрузкой [13, 18]. Для проведения эффективных мероприя- тий по предотвращению тромбозов при МПН важно учитывать основные их патогенетические звенья и прицельно воздействовать на них.

Большое значение в развитии тромбозов при МПН имеет высокая пролиферативная активность миелоидного ростка гемопоэза (прежде всего эритроцитов), что приводит к существенному увеличению уровня гематокрита с изменением характера кровотока и реологических свойств крови – увеличение ее вязкости. Более того, происходит сужение зоны кровотока, увеличение площади взаимодействия тромбоцитов между собой и с интимой сосудов, а также с другими клетками крови, дополнительно провоцируя активацию тромбоцитов с образованием агрегатов и повреждение эндотелия [15].

Увеличение числа клеток крови при МПН сопровождается и их качественными изменениями, в частности, клональная пролиферация миелоидных элементов обуславливает рост пула клеток со структурными и функциональными дефектами, обладающими способностью спонтанно переходить из состояния покоя в состояние активации, проявляя прокоагулянтные свойства. Активированные тромбоциты, кроме образования агрегатов, обеспечивают каталитическую поверхность для образования тромбина, дополнительно усиливающего их собственную активацию [14, 15]. Более того, на самом эндотелии происходит повышенная экспрессия молекул адгезии, способствующих прикреплению тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке с последующим тромбообразованием. Усугубляет процесс формирования тромба снижение работы естественных антикоагулянтов (антитромбина, системы протеина С) и повышение образования микрочастиц, активированными клетками крови [16, 28].

Нейтрофилы играют основную роль в воспалительной реакции и, как следствие, в активации системы гемостаза. Так, высвобождение нейтрофилами протеолитических ферментов (катепсина G, эластазы, миелопероксидазы), активных форм кислорода, а также повышенная экспрессия CD11b на поверхности тромбоцитов обуславливают активацию нейтрофилов и повреждение эндотелиальных клеток с последующей активацией белков коагуляции [15, 28].

Еще одним важным фактором в развитии тромбозов является конкретная генетическая мутация при Ph-негативных МПН. Известно, что драйверная мутация в гене JAK2V617F – это независимый фактор тромботических событий. Мутация CALR ассоциирована с более высоким уровнем тромбоцитов, но, несмотря на это, у таких пациентов редко наблюдаются случаи тромбозов [8]. Среди мутаций генов, участвующих в эпигенетической регуляции и выявляемых при МПН, в развитии тромботических осложнений участвует и аберрация в гене TET2 [15].

Таким образом, учитывая ведущие звенья патогенеза тромбозов при МПН, включающие: 1) изменение состава крови (лейкоцитоз, эритроцитоз, тромбоцитоз); 2) повышенную экспрессию провос-палительных цитокинов и адгезивных молекул; 3) нарушение функций эндотелия; 4) дефект нормального гемостаза (активация тромбоцитов и прокоагулянтов со снижением антикоагулянтных свойств крови), для снижения риска тромбоза у таких пациентов необходимо параллельно с изменением образа жизни (отказ от курения, умеренное питание, подвижность) проведение лечения. К основным видам терапии относятся: 1) антиагрегантная и/или антикоагулянтная, 2) гемоэксфузионная (кровопускания или эритроцитаферез), 3) циторедуктивная, 4) таргетная.

ГЕМОЭКСФУЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИЕЙ

При ИП, особенно в более молодом возрасте, больным наряду с антиагрегантами назначают сеансы гемоэксфузий эритроцитов (кровопускания) или эритроцитафереза путем механического удаления избыточной клеточной массы, снижая уровень гематокрита ниже 45%. В исследовании Marchioli R. показано, что у пациентов с ИП гемоэксфузии, позволяющие удерживать уровень гематокрита в пределах 40–45%, приводят к уменьшению тромбозов со смертельным исходом в 4 раза, по сравнению с теми больными, у которых гематокрит был более 45–50% [29].

Гемоэксфузии показаны при гематокрите более 48% у мужчин и 47% у женщин. Целевой гематокрит составляет 45% для мужчин, 42% для женщин. Обычно с помощью кровопусканий или эритроцита-фереза уровень гематокрита поддерживают в пределах 40–45%.

Гемоэксфузии проводятся на фоне антиагрегантной терапии для снижения вероятности тромбоза. Непосредственно перед процедурой внутривенно (в/в) вводится 400 мл раствора декстрана (реопо-лиглюкин) или физиологический раствор натрия хлорида и 5000 МЕ гепарина натрия в/в. После этого удаляют 500 мл (при первой процедуре – до 250 мл) крови. Количество удаляемой крови подбирает врач индивидуально в зависимости от массы тела пациента, сопутствующих заболеваний, возраста, индивидуальных особенностей. Чаще проводят сеансы через 1–2 дня (2–3 в неделю). После одной процедуры гематокрит снижается на 3–5%. Обычно курса эксфузии эритроцитов (2–4 процедуры) хватает большинству больных на 3–6 месяцев. Учитывая, что после кровопускания или эритроцитафереза может возникать реактивный тромбоцитоз, для его снижения может назначаться гидроксимочевина (по 10–30 мг/сут.) или, реже, анагрелид (2 мг/сут) [18]. При увеличении потребности в гемоэксфузиях более 3–4 раз в год и/или нарастании лейкоцитоза, что может свидетельствовать о прогрессировании заболевания, необходимо назначить пациенту циторедуктивную терапию.

ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МПН

Циторедуктивная терапия с одной стороны позволяет контролировать опухолевую прогрессию, с другой – показатели периферической крови, прежде всего уровень гематокрита, число лейкоцитов и тромбоцитов, играющих важную роль в тромбо-образовании. Применение циторедуктивных препаратов (гидроксимочевина, интерферон-альфа, пэгинтерферон, анагрелид) позволяет существенно снизить частоту возникновения тромботических событий у пациентов с МПН, даже по сравнению с эксфузией эритроцитов, но не решает полностью проблему тромбозов [18]. Так, в исследовании Barbui T. и соавторов показано, что частота артериальных тромбозов при ИП на фоне приема гидроксикарбамида была ниже в три раза чем после лишь одних кровопусканий [30].

Показанием для циторедуктивной терапии служит: 1) высокий риск тромбоза (Таблица 1–3), 2) эритроцитоз, 3) лейкоцитоз, 4) тромбоцитоз, 5) прогрессирование и/ или симптоматическая спленомегалия, 6) конституциональные симптомы (опухолевой интоксикации) и другие признаки прогрессирования МПН [31, 32]. В частности, для больных ИП из группы низкого риска тромботических осложнений (Таблица 1) циторедуктивная терапия показана в случаях плохой переносимости гемоэксфузий или высокой потребности в кровопусканиях (чаще 1 раза в 3 мес. или более 4 циклов в год). Для промежуточного и высокого риска – циторедуктивная терапия показана всем пациентам [10]. Назначение циторедуктивных препаратов позволяет добиться снижения уровня гематокрита, количества лейкоцитов и тромбоцитов, что снижает риск тромботических событий. Однако надо учитывать, что эти же препараты, за исключением руксолитиниба, зачастую приводят к дисфункции сосудов с последующей активацией плазменных факторов, увеличению образования тромбоцитарных микрочастиц, что может усиливать тромбогенность [11–16].

В первой линии терапии при Ph-негативных МПН назначают гидроксимочевину или интерферон аль- фа. Оба препарата по эффективности сопоставимы, хотя имеют различный механизм действия. Интерферон альфа все же предпочтительнее назначать пациентам более молодого возраста, а гидроксимочевину –больным старшего возраста благодаря лучшей ее переносимости и более редкими побочными эффектами.

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид, гидреа) назначается в дозе 10–30 мг/кг. Чаще начальная доза составляет 500–1000 мг (10–20 мг/кг), реже при высоких цифрах лейкоцитов - более 15х 10⁹/л -дозу увеличивают, начиная с 1500 мг; дозу препарата также повышают при недостаточном эффекте от терапии, в редких случаях доводя до 2500 мг. Принимают утром натощак в один прием, запивая стаканом воды. Терапию проводят длительно, снижая уровень гематокрита до нормы и количество лейкоцитов - не ниже 3-4х 10⁹/л . При снижении лейкоцитов менее 3х 10⁹/л терапию временно отменяют (обычно на 1–2 недели) до повышения числа лейкоцитов более 3х 10⁹/л . Контроль уровня гематокрита, лейкоцитов, тромбоцитов необходимо проводить не менее 1 раза в 2 недели в течение первых 2-х месяцев (до стабилизации форменных элементов в клиническом анализе крови), затем – ежемесячно или даже реже (1 раз в 2–3 мес.) при стабилизации показателей периферической крови. Параллельно с назначением гидроксимочевины для снижения риска развития гиперурикемии рекомендуют употреблять адекватный объем жидкости (2,0–2,5 л/м²) и аллопуринол (или милурит) в дозе 300–600 мг/сут., особенно в первые 2–3 месяца терапии, пока уровень гематокрита не стабилизируется на целевых значениях.

Среди осложнений терапии гидроксимочевиной наиболее частым является лейкопения, которая поддается коррекции путем временной отмены препарата и последующего назначения его в редуцированной дозе. Трудно корригировать такие осложнения как язвы голени и полости рта, изменения кожи, пульмонит [18]. Их возникновение требует отмены препарата и переход на лечение 2-й линии терапии (интерферон-альфа, руксолитиниб), для чего были разработаны критерии определения неэффективности (резистентности) и непереносимости гидроксимочевины у пациентов с ИП (Таблица 6).

Таблица 6Критерии неэффективности (резистентности) и непереносимости (токсичности) гидроксимочевины у пациентов с истинной полицитемией [33]

№	Критерии
1	Необходимость проведения гемоэксфузий (кровопускания, эритроцитафереза) для поддержания уровня гематокрита <45% после 3-х месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе >2000 мг/сут или
2	неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты >400х109/л, лейкоциты >10х109/л) после терапии гирдоксимочевиной в дозе >2000 мг/сут или

3	невозможность уменьшения массивной спленомегалии более чем на 50% при пальпаторном измерении или невозможность полного купирования симптомов, связанных со спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе ≥2000 мг/сут или
4	снижение АЧН <0,5×109/л, или тромбоцитов <100×109/л, или гемоглобина <100 г/л при приеме наименьшей дозы гидроксимочевины, позволяющей достичь полного клинико-гематологического ответа или
5	наличие язв голеней или другой непереносимой негематологической токсичности, связанной с гидроксимочевиной (поражения кожи и слизистых, гастроэнтерологических симптомов, пневмонита), или лихорадки при любой дозе гидроксимочевины

В последние годы рекомендации по циторедуктивной терапии при ИП пересмотрены и представлена новая версия ELN 2022 г. по рекомендациям второй линии терапии со сменой гидроксимочеви- ны вследствие непереносимости и резистентности [31].

При эссенциальной тромбоцитемии критерии резистентности определены ELN 2009 (Таблица 7).

Таблица 7Критерии резистентности и/или непереносимости к гидроксимочевине у больных эссенциальной тромбоцитемией [9,13]

№	Критерии
1	Количество тромбоцитов >600×109/л после 3 мес. терапии гидроксимочевиной в дозе ≥2000 мг/сут (2500 мг/ сут. для пациентов с массой >80 кг) или
2	количество тромбоцитов >400×109/л, количество лейкоцитов <2,5×109/л при любой дозе гидроксимочевины или
3	количество тромбоцитов >400×109/л, уровень гемоглобина <100 г/л при любой дозе гидроксимочевины или
4	лихорадка, вызванная приемом гидроксимочевины или
5	язвы на голенях или другие токсические проявления, обусловленные приемом гидроксимочевины при любой дозе гидроксимочевины

Интерферон альфа (реаферон, интрон, велфе-рон): 1) подавляет пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда; 2) ингибирует деление фибробластов в костном мозге; 3) является антагонистом цитокинов (факторов роста, продуцирующихся тромбоцитами) и трансформирующего фактора роста β (TGF-β), участвующих в формировании фиброза костного мозга и др. [18]. Применяется в дозе 1–5 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю. Начинают терапию с дозы по 1 млн МЕ 3 раза в неделю, затем повышают на 1 млн МЕ в неделю и доводят чаще до 3 млн МЕ 3 раза в неделю. При недостаточном ответе и хорошей переносимости дозу можно увеличивать до 5 млн МЕ. Данный препарат целесообразно использовать у лиц моложе 60 лет с промежуточным риском тромбозов при ЭТ, а у пациентов моложе 40 лет – с высоким. Также данный препарат рекомендован молодым пациентам, так как длительный прием гидроксимочевины может привести к лейкозогенному эффекту. Интерферон следует назначать женщинам фертильного возраста, планирующим беременность.

У интерферона альфа нередко могут проявляться побочные эффекты, включая гриппоподобный синдром, боль в мышцах, снижение веса, выпадение волос, депрессия, желудочно-кишечные, сердечнососудистые расстройства, которые у 1/3 пациентов вынуждают отменить терапию. Также не рекомендовано назначать пациентам с заболеваниями щитовидной железы, с психиатрической патологией

Пегилированный интерферон переносится лучше, но он не получил официального разрешения для применения. Тем не менее, при плохой переносимости простого интерферона альфа может назначаться пэгинтерферон (пегасис) в дозе 0,5 мкг/кг один раз в неделю с последующим повышением при необходимости до 2,0 мкг/кг (45–180 мкг в неделю). При недостаточном эффекте интерферона возможно сочетать его с гидроксикарбамидом [9, 18].

Анагрелид – препарат обладает подавляющим воздействием на тромбоцитопоэз (замедляет созревание тромбоцитов и уменьшает размеры и плоид-ность мегакариоцитов); его назначение приводит к изолированному снижению тромбоцитов. Данное свойство препарата целесообразно использовать при ЭТ, а также при ИП после кровопускания, эри-троцитафереза для подавления реактивного тромбоцитоза. Анагрелид назначается в дозе 0,5 мг 4 раза в день ежедневно или 2 раза в день по 0,5–1,0 мг. Дозу можно увеличить на 0,5 мг на прием еженедельно с повышением до 2,5 мг на прием или 10 мг в день. Эффект в виде снижения тромбоцитов наступает через 4–12 мес. с начала приема. Назначение препарата показано пациентам с ЭТ из группы промежуточного риска в возрасте до 60 лет и с количеством тромбоцитов более 1000× 10⁹/л , или высокого риска в возрасте до 40 лет, а также наличием в анамнезе тромботических осложнений [9].

Из побочных эффектов, которые бывают край- не редко, следует отметить головную боль, тахикардию, аритмию, задержку жидкости. Однако они дозозависимые и при снижении дозы или отмене препарата – купируются. Данный препарат противопоказан детям до 6 лет, при печеночной недостаточности и непереносимости. Не рекомендован при беременности и кормлении грудью.

Алкилирующие агенты (бусульфан, милеран, ми-елосан) – позволяют контролировать течение заболевания. Однако при длительном приеме увеличивается риск прогрессирования с исходом в острый миелоидный лейкоз, поэтому назначают их редко, лишь пациентам пожилого возраста старше 70 лет, которые не переносят гидроксимочевину и интерферон альфа. Доза бусульфана составляет 2–4 мг/ сут., до суммарной дозы 200 мг [10]. Данный препарат в последние годы практически не используют.

У пациентов старше 70 лет в бластной фазе ПМФ возможно назначение при непереносимости интерферона, гидроксикарбамида – 6-меркаптопурин по 50–100 мг/сут. внутрь, цитарабин по 20 мг 2 раза в сутки подкожно 1–14 дни, 5-азацитидин по 75 мг подкожно 1–7 дни каждые 28 дней.

ТАРГЕТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ТЕРАПИИ PH-НЕГАТИВНЫХ МПН

Наряду с циторедуктивной терапией (гидроксимочевиной и интерфероном и др.) пролиферацию опухолевых элементов подавляют ингибиторы JAK2-киназы, относящиеся к таргетным препаратам. Механизм действия ингибиторов JAK2-киназ направлен на ключевое звено патогенеза ИП и ПМФ – сигнальный путь JAK–STAT – путем противодействия приобретенному генетическому дефекту. Учитывая, что ингибиторы JAK2-киназы подавляют не только мутированный ген JAK2V617F, но и дикий тип, эффективность их применения наблюдается и при лечении пациентов с МПН, не имеющих данного вида мутации, что важно учитывать при выборе тактики лечения у данной категории больных [13, 18]. Среди таких препаратов широкое применение в РФ получил руксолитиниб (Жакави).

Руксолитиниб является единственным средством лечения больных МПН, имеющих резистентность или непереносимость к гидроксимочевине и интерферону, в качестве 2-й или 3-й линии. Однако пациентам с ПМФ, имеющих промежуточный-2 или высокий риск по DIPSS или DIPSS+, руксолитиниб может быть назначен и в первой линии, так как он позволяет быстро сократить размеры селезенки, уменьшить симптомы интоксикации, остановить прогрессирование заболевания и снизить риск тромбозов [18]. Последний эффект у препарата обусловлен его «побочным» эффектом в виде нарушения агрегации тромбоцитов.

Начальная терапевтическая доза при ИП составляет 10 мг 2 раза в сутки, при ПМФ – 15 мг 2 раза в сутки с последующей ее коррекцией в зависимости от эффективности и переносимости; максимальная доза – 25 мг 2 раза в сутки [9]. У пациентов с ПМФ при количестве тромбоцитов до 50–100× 10⁹/л препарат назначают по 5 мг 2 раза в день.

Руксолитиниб может вызывать гематологическую токсичность в виде снижения гемоглобина с развитием анемии, снижения нейтрофилов с риском возникновения инфекционных заболеваний, а также тромбоцитопению. При развитии таких осложнений необходимо уменьшить дозу препарата (Таблица 8) или временно прекратить его прием [10]. Также необходимо временно прекратить прием препарата при развитии геморрагического синдрома или снижении тромбоцитов менее 50× 10⁹/л , или нейтропении менее 0,5× 10⁹/л .

Таблица 8

Показатель	Рекомендуемая доза
Содержание гемоглобина ≥120 г/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л	Коррекции дозы не требуется
Содержание гемоглобина 100–119 г/л и/или количество тромбоцитов ≥75–99×109/л (I-я степень гемтологической токсичности /ГТ/)	Следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата во избежание приостановления терапии вследствие развившейся анемии и/или тромбоцитопении
Содержание гемоглобина 80–99 г/л и/или количество тромбоцитов ≥50–74×109/л (II-я ст. ГТ)	Снижение дозы на 5 мг 2 раза в сутки. У пациентов, принимающих 5 мг 2 раза в сутки, рекомендовано снижение дозы до 5 мг 1 раз в сутки
Концентрация гемоглобина <80 г/л или количество тромбоцитов <50×109/л (III-я ст. ГТ)	Временное прекращение приема препарата

Коррекция дозы руксолитиниба у пациентов с истинной полицитемией [9]

После восстановления нейтрофилов и тромбоцитов терапию возобновляют в дозе 5 мг 2 раза в сутки.

Важно подчеркнуть, что в последние годы идут исследования по изучению и других препаратов – ингибиторов янус-киназы, которые на этапе исследовательских протоколов уже демонстрируют свою эффективность у больных ПМФ, ИП. Так, препарат федратиниб, с 16 августа 2019 г. уже был одобрен Управлением по контролю продуктов и лекарств

(FDA) в США. В настоящее время препарат проходит исследования, в том числе, в РФ с вероятностью в скором времени выхода его на регистрацию.

Тем не менее у пациентов, имеющих неблагоприятный прогноз, как показывает опыт, необходимо рассматривать вопрос о возможности проведения алло-ТГСК.

АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА (ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК)

Ингибиторы янус-киназ, циторедуктивные препараты, симптоматическая терапия позволяют добиться значительного улучшения качества жизни, уменьшения симптомов болезни, снижения скорости прогрессирования и рисков тромбозов при МПН, продления жизни пациента, однако радикального излечения заболевания без алло-ТГСК достичь невозможно, поэтому данный метод лечения является единственным для излечения пациентов с ПМФ. Ограничением для алло-ТКМ является пожилой возраст и выраженная коморбидность больного.

В соответствии с Российскими и Международными рекомендациями по диагностике и лечению пациентов с МПН показания для алло-ТГСК имеют больные ПМФ с промежуточным-2 или высоким риском по DIPSS или DIPSS+ с низкой прогнозируемой выживаемостью, а также пациенты с вторичным МФ из предшествующей ИП или ЭТ [34]. Так, по данным Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой 3-х летняя общая выживаемость после алло-ТГСК составила при ПМФ 46%, при вторичном МФ из предшествующей ИП и ЭТ – 48% [10]. Аллогенная трансплантация позволяет получить нормализацию показателей крови, полную ремиссию заболевания, а также не только остановить процесс фиброза костного мозга, но и добиться его регресса. И, как результат эффективного лечения, с восстановлением показателей крови, с эрадикацией опухолевого клона, прежде всего, JAK2 мутации, риск последующих тромбозов также резко сократится, с предполагаемым риском не более, чем в популяции здоровых лиц.

АНТИАГРЕГАНТНАЯ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С PH-НЕГАТИВНЫМИ МПН

Основным методом профилактики тромботических осложнений у пациентов с МПН высокого и промежуточного риска, помимо нормализации показателей крови и сокращения опухолевой нагрузки с помощью гидроксимочевины, интерферона альфа, анагрелида, руксолитиниба, является обязательное назначение антиагрегантной терапии для предотвращения артериальных тромбозов (инсульт, инфаркт миокарда и др.), а для предотвращения венозных тромбозов – терапия низкомолекулярными гепаринами (делтепарин, нодропарин, эноксапа-рин) и/или пероральными антикоагулянтами непрямого действия (варфарин) или прямого (ривароксабан, дабигартран).

Антиагрегантная терапия. Профилактика тромботических событий пациентам с Ph-негативными МПН с применением антиагрегантов, снижающих активность агрегации тромбоцитов, является обязательной опцией при наличии риска тромбозов (Таблица 1–3). Поэтому проведение первичной профилактики тромбозов рекомендовано всем больным ИП и пациентам с ЭТ, в том числе группы низкого риска тромбозов по шкале IPSET-thrombosis (Таблица 2), но с сопровождающимися факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и/или мутацией гена JAK2V617F, а также пациентам старше 60 лет [3, 6]. Антиагреганты позволяют снизить частоту угрожающих жизни тромботических осложнений в 2,5 раза, в то время как риск кровотечений увеличивается лишь в 1,5 раза. A. Tefferi и соавторами при анализе летальных исходов больных ИП показано, что причиной смерти этих пациентов были тромботические осложнения у 9,2%, а тяжелые кровотечения – лишь у 1,5%, что еще раз подчеркивает большую опасность для жизни тромботических осложнений [35].

Среди антиагрегантов широкое применение получила ацетилсалициловая кислота (аспирин-кар-дио, тромбо-АСС, кардиомагнил), используемая по 75–150 мг в сутки. Коррекцию дозы осуществляют с учетом показателей коллаген-индуцированной агрегации или агрегации, индуцированной арахидоновой кислотой. При этом агрегация должна быть менее 50% [36]. При наличии противопоказаний к данному препарату могут назначаться другие анти-агреганты.

Клопидогрел – непрямой ингибитор АДФ-рецептора тромбоцитов; назначается внутрь по 75 мг/сут. В острых случаях тромбоза препарат может быть назначен в дозе 300–600 мг в сутки. Агрегация тромбоцитов с АДФ не должна превышать 50%. Ти-кагрелор – прямой ингибитор АДФ-рецептора тромбоцитов P2Y12. Назначается в дозе 90 мг внутрь 2 раза в сутки как в монорежиме, так и в сочетании с ацетилсалициловой кислотой. Эффективность оценивается по АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которая должна быть в пределах 30–40%. Препарат особенно показан пациентам с ИБС, кому проводится химиотерапия. Прасугрел применяется по 60 мг в 1-й день, с последующим приемом по 10 мг в день. Этот препарат также является прямым антагонистом пуриновых рецепторов класса P2Y12 к АДФ, он нарушает активацию и агрегацию тромбоцитов, поэтому рекомендован при ИБС у больных на фоне ХТ. Тиклопидин назначается в дозе 250 мг в сутки. Максимальный эффект от действия препарата наступает лишь на 5–7 день. Аналогично предыдущим препаратам он подавляет АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов [36].

Важно помнить, что аспирин полностью «выключает» функцию тромбоцитов на весь период его нахождения в кровотоке (на период его жизни – 7–8 дней), что иногда приводит к геморрагическому синдрому с кровотечением. Это важно учитывать особенно при выполнении хирургических манипуляций – постановки центрального венозного катетера, проведении стернальной пункции, трепанобиопсии, люмбальной пункции или любого оперативного вмешательства. Кроме того, у пациентов с ЭТ, ПМФ, имеющих мутацию в гене CALR, с низким риском тромбозов, но высоким риском кровотечений, обусловленным вторичным синдромом Виллебранда, терапию антиагрегантами необходимо проводить с осторожностью, контролируя не только содержание тромбоцитов, но и агрегацию их с коллагеном и АДФ, и при низких значениях в агрегатограмме следует воздержаться от назначения антиагрегантов.

Антикоагулянтная терапия. Лечение с использованием антикоагулянтов следует проводить в основном пациентам с МПН, ранее имевшим венозные тромбозы, включая тромбоз глубоких вен нижних конечностей, портальной системы, печеночных вен, синусов, тромбоэмболии легочной артерии. Среди антикоагулянтов наиболее предпочтительны для профилактики и лечения тромбозов препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) и пероральные антикоагулянты прямого и непрямого действия. Также используются и нефракционированный гепарин (НФГ), особенно при почечной недостаточности [37].

Далтепарин натрия (фрагмин ) - является НМГ; основной механизм действия заключается в ингибировании фактора Xa и активации антитромбина (в меньшей степени). Препарат вводится подкожно (п/к) или внутривенно (в/в) из расчета по 100 МЕ (анти-Xa активности) на 1 кг массы тела 2 раза в сутки в течение 10 дней. В последующем дозу препарата снижают на 25% от исходной, что составляет 150 МЕ 1 раз в сутки на период 3–6 месяцев. В течение этого же срока может быть применен вместо далтепарина натрия оральный антикоагулянт ривароксабан по 20 мг 1 раз в день или апиксабан по 5 мг 2 раза в день. Данная схема терапии в основном предназначена для лечения острого и подострого тромбоза абдоминальных или глубоких вен конечностей. Возможно использовать по аналогичной схеме энокса-парин натрия в дозе по 100 МЕ/кг 2 раза в сутки или 150 МЕ/кг 1 раз в сутки, либо надропарин кальция в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в сутки также в течение острого периода 30 дней. Назначение НМГ при почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин требует снижения дозы либо замены его на нефракционированный гепарин; также необходимо редуцировать дозу в 2 раза при тромбоцитопении менее 50× 10⁹/л , а при уровне тромбоцитов менее 25× 10⁹/л – отменить препарат.

К НФГ относится гепарин натрия, препарат может быть применен при непереносимости НМГ или при его отсутствии. Механизм действия препарата основан на активации антитромбина – протеолитического фермента, тормозящего превращение фибриногена в фибрин, а также под действием антитромбина происходит инактивация факторов свертывания IIa (тромбин), IXa, Xa, что препятствует тромбообразованию, но не растворению тромба (!). Оптимальная доза препарата составляет 1000 МЕ в час, которую вводят в виде суточной инфузии внутривенно (суточная доза составляет 24 000 МЕ препарата). При введении препарата контролируют АЧТВ; целевой уровень АЧТВ при проведении терапии НФГ должен достигать превышения верхней границы нормы в 1,5–2,5 раза. Длительность терапии в острый период должна составлять 1–2 недели. В последующем пациента переводят на пероральный прием одним из препаратов: 1) варфарин – в дозе 2,5–5 мг в день под контролем МНО (поддержание уровня МНО 2–3) или 2) апиксабан по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим снижением дозы до 5 мг 2 раза в сутки в течение 3–6 месяцев, или 3) ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки 21 день со снижением дозы до 20 мг 1 раз в день на протяжении 3–6 месяцев [37].

Терапия НМГ и НФГ может осложняться возникновением гепарин-индуцированной тромбоцитопении. При ее возникновении следует использовать препарат фондапаринукс натрия по 5–10 мг 1 раз в сутки подкожно в острый период в течение 2 недель, с последующим переводом пациента на вар-фарин или апиксабан, или ривароксабан в течение 3–6 месяцев в аналогичных дозах как при использовании НФГ [3]. Фондапаринукс натрия относится к прямым селективным ингибиторам фактора Xa, опосредованного антитромбином. Препарат не инактивирует тромбин (фактор IIa) и не влияет на активность тромбоцитов, что является его преимуществом особенно не в острый период.

При проведении лечения тромбозов глубоких вен, артерий важна диагностика не только локализации тромба, но и проходимости сосуда для своевременного проведения хирургического вмешательства с целью реканализации сосуда. При флотирующем тромбе применяют эндоваскулярную тромбоэкстракцию, хирургическую перевязку сосудов, прошивание полой вены, установку кава-фильтра. Терапия фибринолитиками с целью тромболизиса эффективна при тромбоэмболии легочной артерии, на раннем сроке острого инфаркта миокарда, ишемическом инсульте, тромбозе синусов головного мозга, при венозной окклюзии с формированием гангрены. Для проведения фибринолитической терапии в условиях палаты интенсивной терапии назначают стрептокиназу, урокиназу и другие препараты, обладающие фибринолитическими свойствами [36].

АЛГОРИТМЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЦИТОРЕДУКТИВНОЙ, ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МПН

Профилактику тромботических осложнений подразделяют на первичную (предотвращение тромбозов у пациентов, ранее не имевших тромботических событий в анамнезе) и вторичную (после тромбозов глубоких вен нижней конечности, синусов, абдоми нальных вен, инфарктов, инсультов). Как было ранее сказано, тромбозы чаще наблюдаются при ИП, немного реже при ЭТ и еще реже при ПМФ, однако проведение профилактических мер показано при всех видах Ph-негативных МПН (Таблица 9). Кроме того, протромботическая активность плазмы крови, активация тромбоцитов повышается у пациентов, получающих циторедуктивную терапию, гемоэксфузии эритроцитов, алло-ТГСК [11, 12, 38].

Алгоритм профилактики тромбозов при Ph-негативныхМПН[3, 37]

Таблица 9

Первичная профилактика			Вторичная профилактика
Диагноз	Метод/препарат	Цель		Метод/препарат
1	2	3		4
ИП	1. Гемоэксфузии / Эритроцитаферез	HCT <45%		1. Гемоэксфузии / Эритроцитаферез
	2.    Циторедуктивная терапия: -    Гидроксимочевина (всем пациентам) или -    Интерферон альфа (моложе 65 лет), -    Бусульфан (старше 70 лет)	HCT <45% WBC 4–10×109/л PLT <400×109/л		2.    Циторедуктивная терапия: - Гидроксимочевина (всем пациентам) или - Руксолитиниб (по показаниям)
	3.    Антиагрегантная терапия: -    Аспирин 75–150 мг (всем пациентам) или один из -    Клопидогрел 75 мг/сут -    Тикагрелор 90 мг 2 р./сут -    Прасугрел 60 мг 1 д. и далее по 10 мг/д -    Тиклопидин 250 мг/сут	Агрегация тромбоцитов <50% с коллагеном и/или с арахидоновой кислотой или с АДФ		3.    Антиагрегантная терапия: -    Аспирин 75–150 мг (всем пациентам) или один из -    Клопидогрел 75 мг/сут, - Тикагрелор 2 р./сут, -    Прасугрел 60 мг 1 д. и далее по 10 мг/д -    Тиклопидин 250 мг/сут
	4. Антикоагулянтная терапия: не проводится	Для НМГ уровень АЧТВ >1,5-2,5 верхней границы нормы Для варфарина МНО 2–3		4.    Антикоагулянтная терапия одним из: - НМГ -    Варфарин -    Апиксабан -    Ривароксабан (пациентам с сердечнососудистыми заболеваниями и/или тромбофилией)
ЭТ	1.    Циторедуктивная терапия: -    Гидроксимочевина (всем пациентам высокого риска) или -    Интерферон альфа (моложе 65 лет), -    Анагрелид (моложе 40 лет)	PLT <400×109/л		1.    Циторедуктивная терапия: -    Гидроксимочевина (всем пациентам) или -    Интерферон альфа - Анагрелид (моложе 40 лет)
	2.    Антиагрегантная терапия: -    Аспирин 75–150 мг (промежуточный или высокий риск) или -    Клопидогрел -    Тикагрелор -    Прасугрел -    Тиклопидин	Агрегация тромбоцитов <50% с коллагеном и/или с арахидоновой кислотой или с АДФ		3.    Антиагрегантная терапия: - Аспирин 75–150 мг (с осторожностью при PLT >1000×109/л)
	3. Антикоагулянтная терапия: не проводится	Для НМГ уровень АЧТВ >1,5-2,5 верхней границы нормы Для варфарина МНО 2–3		3.    Антикоагулянтная терапия одним из: -    НМГ -    Варфарин -    Апиксабан -    Ривароксабан (пациентам с сердечнососудистыми заболеваниями и/или тромбофилией)

ПМФ	1.    Циторедуктивная терапия: -    Гидроксимочевина (всем пациентам) или -    Интерферон альфа (моложе 65 лет), -    Руксолитиниб (по показаниям)	WBC 4–10×109/л PLT < 400×109/л	1.    Циторедуктивная терапия: -    Гидроксимочевина (всем пациентам) или -    Интерферон альфа -    Руксолитиниб (по показаниям)
	2. Антиагрегантная терапия: -Аспирин 75–150 мг (всем пациентам) или - Клопидогрел - Тикагрелор -Прасугрел - Тиклопидин	Агрегация тромбоцитов <50% с коллагеном и/или с арахидоновой кислотой или с АДФ	2. Антиагрегантная терапия: - Аспирин 75–150 мг (всем пациентам) или -Клопидогрел - Тикагрелор - Прасугрел -Тиклопидин
	3. Антикоагулянтная терапия: не проводится	Для НМГ уровень АЧТВ > 1,5-2,5 верхней границы нормы Для варфарина МНО 2–3	3.    Антикоагулянтная терапия: -    НМГ или -    Варфарин, -    Апиксабан, -    Ривароксабан (всем пациентам)

Если у больного констатирован тромбоз глубоких вен нижних конечностей, абдоминальных вен, венозных синусов твердой мозговой оболочки или ТЭЛА, то такому пациенту показана терапия острого тромбоза с обязательным назначением антикоагулянтной терапии. Лечение следует начинать с низкомолекулярного гепарина (предпочтительнее при клиренсе креатинина более 30 мл/мин) первые 5–10 суток или нефракционированного гепарина

(гепарина натрия), либо с оральных антикоагулянтов. В рамках этой терапии принято выделять первоначальную терапию – с момента диагностирования тромбоза – и длительную (пролонгированную противорецидивную) терапию (Таблица 10). Специализированную медицинскую помощь таким больным оказывают сосудистые хирурги, а в случае необходимости проводится хирургическое удаление тромба.

Таблица 10Консервативная терапия венозных тромбоэмболических осложнений [37]

Первоначальная терапия				Длительная терапия в течение 6 месяцев
Препарат		Доза препарата, п/к	Длительность
НМГ	Далтепарин натрия	100 МЕ/кг 2 раза в сутки	30 дней	-    НМГ 75–80% от первоначальной (150 МЕ/кг 1 раз в сутки) или - Апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки или -    Ривароксабан по 20 мг 1 раз в сутки
	Надропарин кальция	200 МЕ/кг 1 раз в сутки
	Надропарин кальция форте	86 МЕ/кг 2 раза в сутки или 172 МЕ/кг 1 раз в сутки
	Эноксапарин	150 МЕ/кг 1 раз в сутки
НФГ	Гепарин натрия	Болюсное введение в/в 80 МЕ/кг и инфузия по 18 МЕ/ кг в час до АЧТВ 1,5–2,5 раза выше нормы или Болюсное введение в/в 5000 МЕ, затем 150 МЕ/кг 3 раза в сутки	5–7 дней	-варфарин под контролем МНО на уровне 2–3 или - Апиксабан по 10 мг 2 раза в сутки 7 дней, затем по 5 мг 2 раза в сутки или - Ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки 21 день, затем по 20 мг 1 раз в сутки
Прямой ингибитор фактора Xa	Фондапаринукс натрия	5–10 мг 1 раз в сутки	5–9 дней	-    Варфарин под контролем МНО на уровне 2–3 или -    Апиксабан по 10 мг 2 раза в сутки 7 дней, затем по 5 мг 2 раза в сутки или -    Ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки 21 день, затем по 20 мг 1 раз в сутки

Прямые оральные антикоагулянты	Апиксабан	10 мг 2 раза в сутки внутрь	7 дней	5 мг 2 раза в сутки
	Ривароксабан	15 мг 2 раза в сутки внутрь	21 день	20 мг 1 раз в сутки
	Дабигатран этексилат (после начального введения НМГ/НФГ в течение 5 дней)	150 мг 2 раза в сутки внутрь	21 день	150 мг 2 раза в сутки

Для удобства в практической деятельности ниже приведен алгоритм консервативного лечения тромботических осложнений у больных МПН (Рисунок).

Пациентам с возникшим тромбозом, ассоциированным с центральным венозным катетером (ЦВК), показано лечение низкомолекулярным гепарином с последующим переводом на пероральные антикоагулянты с длительностью лечения не менее 3 месяцев. Продлевают терапию антикоагулянтами в случае сохранения ЦВК. Катетер необходимо удалить, если он не функционирует, при противопоказаниях к назначению антикоагулянтов или при неэффективности антикоагулянтной терапии, а также при тромбозе конечностей или распространенном тромбозе [37].

После разрешения тромбоза пациенты с Ph-негативными МПН должны находиться под наблюдением врача-гематолога с периодическим исследованием уровня D-димера и УЗИ сосудов с интервалом 1 раз в 3 месяца или в зависимости от клинической ситуации, а в последующем пациенту назначают вторичную профилактику тромботических осложнений (Таблица 9).

Заключение. Миелопролиферативные новооб- разования – это группа клональных заболеваний с вовлечением стволовой кроветворной клетки, характеризующихся пролиферацией миелоидных клеток КМ с сохраненной терминальной дифференцировкой и сопровождающихся изменениями показателей периферической крови, высоким риском тромботических и/или геморрагических осложнений. В группу «классических» МПН включают Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, имеющие «драйверные» мутации в генах JAK2, CALR, MPL. Основной особенностью этих заболеваний является исход их в миелофиброз, прогрессирование в острый миелоидный лейкоз (бластный криз) или возникновение тяжелого тромботического события с последующей инвалидизацией пациента или его гибелью.

Лечение пациентов с Ph-негативными МПН на современном этапе направлено на получение контроля над опухолевой прогрессией болезни и трансформацией в острый лейкоз, замедление формирования фиброза костной ткани, а также профилактику развития тромбозов. При лечении ИП, ЭТ, ПМФ (у пациентов низкого и промежуточного риска) для замедления прогрессирования заболевания используется

Рисунок. Алгоритм консервативного лечения венозных тромбозов у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями [37]

циторедуктивная и таргетная терапия. В то же время, у молодых пациентов с ПМФ промежуточного и высокого риска рассматривается вопрос о проведении алло-ТГСК, позволяющей добиться полного излечения заболевания. Тем не менее, на всех этапах курации больного, начиная с момента диагностики и в ходе его терапии при Ph-негативном МПН существует высокий риск тромбозов, предотвращение которых имеет важное значение не только для снижения инвалидизации, но и для продления жизни пациента. Поэтому необходимо всем пациентам оценивать риск и прогноз возникновения тромбоза при различных видах Ph-негативных МПН с последующим назначением профилактики любого тромботического события у этой категории пациентов.