Дифференциальная диагностика негиперваскулярных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и протоковой аденокарциномы по данным МСКТ с внутривенным болюсным контрастированием

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы возникают из APUD-клеток (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) поджелудочной железы [17]. Среди функционирующих опухолей наиболее часто встречаются инсулиномы (60 – 75%) и гастриномы (20 – 30%), остальные опухоли, глюкагономы, VIP-омы, соматостатиномы, АКТГ-омы и др., встречаются значительно реже [2, 132]. Нефункционирующие опухоли часто остаются бессимптомными до тех пор, пока их рост не начинает вызвать компрессию или инвазию окружающих органов, сосудов [1]. В 2010 году Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) была предложена современная классификация нейроэндокринных опухолей [7]. На основании количества митозов в клетках опухоли в 10 репрезентативных полях зрения и значения индекса пролиферации Ki-67 было выделено 3 степени злокачественности (grade) НЭО: высокодифференцированные НЭО (включающие grade 1 и grade 2) и нейроэндокринные карциномы (grade 3).

Использование МСКТ или МРТ с внутривенным болюсным контрастным усилением позволяет определить локализацию и стадию опухоли и является неотъемлемым этапом в диагностическом процессе. Типичным признаком НЭО, ввиду хорошо развитой капиллярной сети, является интенсивное накопление контрастного препарата в артериальную фазу динамического контрастирования, тем не менее, до 41% НЭО поджелудочной железы являются гиповаскулярными [11].

Диагностика нефункционирующих НЭО поджелудочной железы затруднена, так как такие опухоли не имеют специфической клинической симптоматики, и часто они выявляются на более поздней стадии. [5, 20]. В таких ситуациях необходимо проведение дифференциальной диагностики с другими образованиями поджелудочной железы, в частности, с протоковой аденокарциномой [3, 9, 10]. Целью настоящего исследования являеюся изучение признаков, характерных для гиповаскулярных НЭО, и оценка возможностей МСКТ с внутривенным контрастированием в дифференциальной диагностике гиповаскулярных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и протоковых аденокарцином.

Материалы и методы

В ретроспективный анализ включены 74 пациента, оперированных в Институте хирургии им. А.В. Вишневского по поводу НЭО поджелудочной железы в период с сентября 2011 по октябрь 2017 г. Группу сравнения составили 80 пациентов, прошедших хирургическое лечение в связи с удалением протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (с июня 2017 по июнь 2018 г.).

МСКТ проводили на мультидетекторных компьютерных томографах Philips Brilliance CT 64 и Philips Brilliance iCT 256. Были использованы следующие параметры сканирования: ширина среза 1 – 2 мм, питч 1, скорость вращения трубки 0,75 с. Использовалось напряжение на трубке 120 кВт, сила тока- 150 – 500 мАс. Введение контрастного препарата производилось со скоростью 4 – 5 мл/сек. Болюс контрастного препарата сопровождался “преследователем болюса”. Для запуска сканирования использовали программный пакет bolus tracking. Локатор устанавливали на нисходящую аорту на 3 -5 см выше уровня диафрагмы. Для получения артериальной, венозной и отсроченной фаз сканирования начинали исследования на 10-й, 35-й и 180-й секундах после достижения порогового уровня плотности в просвете аорты.

Качественный и количественный анализ полученных изображений

Описывали локализацию патологического очага в ткани поджелудочной железы, наличие в структуре образования кальцинатов и очагов некроза, инвазию в парапанкреатическую жировую клетчатку и окружающие органы (двенадцатиперстную кишку, желудок) и наличие регионарных и отдаленных метастазов. Описывали контуры образования: четкие или нечеткие. По своей структуре все очаги были разделены на 2 группы: солидные и солидно-кистозные. Образования разделяли по характеру накопления контрастного препарата солидным компонентом на гомогенные и негомогенные. Размеры опухоли измеряли по наибольшему диаметру в мм.

На одном и том же уровне сканирования во все фазы контрастного усиления замеряли плотность в ед. Н в очаге и прилежащей ткани поджелудочной железы (ROI не менее 1 см2).

Также измерялось отношение плотности опухоли к плотности паренхимы поджелудочной железы в различные фазы контрастирования, которое рассчитывалось по формуле: k = Xt/Xp, где Xt - плотность опухоли в ед. Н, Хр - плотность прилежащей паренхимы поджелудочной железы в ед. Н.

Все НЭО были разделены на две группы: гиперваскулярные НЭО (плотность которых выше чем плотность прилежащей паренхимы поджелудочной железы как минимум на 10 ед. Н) и негиперваскулярные НЭО.

Методы статистической обработки данных

Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (M), среднеквадратическое отклонение (δ), стандартная ошибка (m), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%). Для сравнения числовых данных использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна Уитни для 2-х независимых выборок. Для оценки соответствия распределений качественных МСКТ-признаков в выборках использовали критерий Хи-квадрат Пирсона с поправкой Йейтса, точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали отличия при p<0,05 (95% уровень значимости).

Результаты

По характеру контрастирования в артериальную фазу контрастного усиления все

НЭО были разделены на две группы:  гиперваскулярные (43/74,  58%) и негиперваскулярные (31/74, 42%) (Рис. 1, 2). В группу сравнения входили пациенты с протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы (n=80). Статистически доказанных различий по полу и возрасту, а также локализации опухоли в поджелудочной железе между группами пациентов выявлено не было.

Рисунок 1 . Пример гиперваскулярной нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы.

Пациентка 40 лет с гистологически верифицированной нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы Grade 1 (Ki-67 - 2%). Серия КТ-изображений полученных в нативную (А), артериальную (Б) и венозную (В) фазы контрастного усиления. В перешейке поджелудочной железы визуализируется гомогенное образование малых размеров с чёткими контурами (черная стрелка), интенсивно накапливающее контрастный препарат, максимально в артериальную фазу контрастного усиления. Г – иммуногистохимическое исследование, экспрессия CD34 в эндотелии сосудов опухоли, увеличение х 200 (белая стрелка). MVD=8,8 %, что свидетельствует о высокой степени васкуляризации опухоли.

Рисунок 2 . Пример негиперваскулярной нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Пациент 36 лет с гистологически верифицированной нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы Grade 3 (Ki-67 более 20%). Серия КТ-изображений полученных в нативную (А), артериальную (Б) и венозную (В) фазы контрастного усиления. В хвосте поджелудочной железы визуализируется образование с нечёткими неровными контурами, гиподенсное в артериальную и венозную фазы контрастирования (черная стрелка). В структуре опухоли в нативную фазу визуализируется гиперденсный кальцинат. В паренхиме печени определяются метастазы нейроэндокринной опухоли

(короткая стрелка). Г – иммуногистохимическое исследование, экспрессия CD34 в эндотелии сосудов опухоли, увеличение х х200 (белая стрелка). MVD=2,0 %, что свидетельствует о низкой степени васкуляризации НЭО.

Большинство гиперваскулярных опухолей имели степени злокачественности Grade 1 (74%), в то время как большинство негиперваскулярных НЭО имели степень злокачественности Grade 2 и Grade 3, p<0.001. Негиперваскулярные опухоли чаще были нефункционирующими и не имели специфической клинической симптоматики (в 58 % случаев), в то время как гиперваскулярные НЭО чаще были функционирующими (в 67% случаев), p=0.029.

Негиперваскулярные НЭО, по сравнению с протоковымиаденокарциномами, чаще имели ровные и четкие контуры и чаще имели кистозный компонент в структуре. Кальцинаты в структуре протоковых аденокарцином отсутствовали и встречались только в структуре негиперваскулярных НЭО (Табл. 1).

Таблица 1. Сравнение МСКТ-признаков гиперваскулярных НЭО, негиперваскулярных НЭО и протоковых аденокарцином поджелудочной железы во все фазы исследования

МСКТ-признак	Негиперваскулярные НЭО (n=31)	Протоковая аденокарцинома (n=80)	Р
Размер (мм)	24.8 ± 11.2	26,1 ± 8.8	0,794
Контур опухоли
Четкий	18	20	0.001
Нечеткий	13	60
Наличие в структуре кальцинатов
Есть	4	0	0.001
Нет	27	80

Расширение панкреатического протока (>3 мм)
нет	25	3	<0.0001
есть	6	77
Структура опухоли
кистозно-солидная	8	2	0.0001
солидная	23	78
Накопление контрастного препарата
гомогенное	18	54	0.350
негомогенное	13	26
Инвазия в окружающую жировую клетчатку
нет	23	15	<0.0001
есть	8	65
Инвазия в сосуды
нет	24	38	0.011
есть	7	42

Протоковые аденокарциномы поджелудочной железы, в свою очередь, чаще вызывали расширение главного панкреатического протока, инвазию в окружающую жировую клетчатку и окружающие сосуды. При сравнении значений относительного контрастного усиления опухолей (отношении плотности образования к плотности паренхимы поджелудочной железы) было выявлено, что среднее значение отношения плотности опухоли к плотности паренхимы поджелудочной железы в венозную фазу у негиперваскулярных НЭО было значительно выше, чем у протоковых аденокарцином поджелудочной железы. (Табл. 2, Рис. 3).

Таблица 2. Сравнение параметров контрастирования гиперваскулярных НЭО, негиперваскулярных НЭО и протоковых аденокарцином поджелудочной железы все фазы исследования

Рисунок 3. Отношение плотности опухоли к плотности паренхимы поджелудочной железы (k) в артериальную, венозную и отсроченные фазы контрастного усиления (график «ящик с усами»).

Таким образом, были определены МСКТ-признаки, обладающие наибольшей чувствительностью в дифференциальной диагностике между негиперваскулярными НЭО и протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы. Были рассчитаны чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата (ppv), прогностическая ценность отрицательного результата (npv) для каждого из выбранных МСКТ-признаков (Табл.3).

Таблица 3. Диагностические возможности МСКТ с в/в контрастированием в дифференциальной диагностике негиперваскулярных НЭО от протоковых аденокарцином поджелудочной железы

МСКТ-критерий	чувствитель ность	специфич ность	ppv	npv	точнос ть
Четкий контур опухоли	58,06%	74,58%	46,95%	82,11%	69,96%
Наличие кальцинатов в структуре опухоли	12,90%	100,00%	100,00%	74,77%	75,68%
Отсутствие   расширения ГПП	80,65%	96,61%	90,21%	92,80%	92,15%
Отсутствие      инвазии сосудов	74,19%	52,54%	37,73%	84,01%	58,59%
Отсутствие инфильтрации парапанкреатической жировой клетчатки	71,88%	81,36%	60,66%	87,85%	79,36%
Наличие      кистозного компонента в опухоли	25,81%	94,92%	66,29%	76,75%	75,61%

(k) вен. более 0,9

75,00%

76,36%

48,00%

91,30%

76,06%

Наибольшей точностью в определении негиперваскулярных нейроэндокринных опухолей обладали: отсутствие расширения панкреатического протока (точность 92%), отсутствие инфильтрации парапанкреатической клетчатки (79%), отношение плотности опухоли к плотности паренхимы поджелудочной железы в венозную фазу более 0,9 (76%). Обсуждение

Типичным признаком нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, ввиду хорошо развитой капиллярной сети, является интенсивное накопление контрастного препарата в артериальную фазу динамического контрастирования. Тем не менее, до 41% НЭО поджелудочной железы являются гиповаскулярными [11]. Низкая степень накопления контрастного препарата некоторыми НЭО объясняется меньшей степенью васкуляризации опухоли, то есть плотностью мелких сосудов на единицу площади – microvascular density (MVD) [8]. Также низкая интенсивность контрастирования может быть обусловлена выраженным фиброзом или наличием некроза в структуре опухоли, которые чаще встречаются в НЭО с более высокой степенью злокачественности (Grade 2 и 3) [6].

По результатам нашего исследования, 42% среди всего числа нейроэндокринных опухолей были изо- или гиподенсными относительно прилегающей паренхимы поджелудочной железы. Наши результаты сходны с результатами других авторов. По данным Rodallec и соавт., 39% нэйроэндокринных опухолей поджелудочной железы были изо- или гиподенсны относительно окружающей паренхимы поджелудочной железы [19].

По данным предыдущих исследований, степень васкуляризации НЭО поджелудочной железы, косвенно определяемая при МСКТ с внутривенным контрастированием, позволяет предсказать на дооперационном этапе степень злокачественности опухоли. Нейроэндокринные опухоли низкой степени злокачественности обычно имеют типичные признаки, такие как ровные четкие контуры, гомогенное контрастное усиление и гиперденсность в артериальную и венозную фазы контрастного усиления [15]. Напротив, опухоли с высокой степенью злокачественности обычно имеют нетипичные признаки, такие как нечеткие контуры, неоднородное контрастное усиление, гиповаскулярность в артериальную и венозную фазы контрастного усиления, расширение главного панкреатического протока.

По результатам нашего исследования также была выявлена корреляция между характером контрастирования нейроэндокринной опухоли и степенью её злокачественности. Среди 43 гиперваскулярных НЭО 32 образования (74%) имели степень злокачественности Grade 1, 10 образований – Grade 2 и всего одно – Grade 3, p=0.0001. При этом среди негиперваскулярных НЭО большинство образований (24, 77%) имели степень злокачественности Grade 2 – 3, и всего 7 образований (23%) имели степень злокачественности Grade 1.

Негиперваскулярные НЭО достаточно сложно отличить от других солидных образований поджелудочной железы, в частности, от протоковых аденокарцином. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы – это злокачественное новообразование, исходящее из эпителия железистой ткани или протоков поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы является самым часто встречаемым злокачественным новообразованием поджелудочной железы (до 90% всех опухолей) [4].

Протоковые аденокарциномы наиболее часто визуализируются как гиповаскулярные (гиподенсные) солидные образования в структуре поджелудочной железы [18]. Наиболее типичный признак протоковой аденокарциномы поджелудочной железы – это расширение главного панкреатического протока и атрофия паренхимы поджелудочной железы проксимальнее уровня блока. Тонкоигольная аспирационная биопсия образования также является неотъемлемым этапом в диагностике рака поджелудочной железы. НЭО поджелудочной железы, по сравнению с протоковой аденокарциномой, имеют лучший прогноз и не требуют столь расширенного оперативного вмешательства [12, 13, 20].

По результатам нашего исследования, расширение главного панкреатического протока являлось признаком, обладающим наибольшей чувствительностью и специфичностью в выявлении протоковой аденокарциномы (p<0.0001). Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, в отличие от протоковых аденокарцином, не произрастают из протокового эпителия и, за исключением крупных опухолей с масс-эффектом, редко вызывают обструкцию панкреатического протока [14].

Также в нашем исследовании негиперваскулярные НЭО чаще, чем протоковые аденокарциномы имели чёткие и ровные контуры (58% vs. 25%, p<0.001) и кистозносолидную структуру (26% vs. 2,5%, p<0.001). Наличие кальцинатов в структуре опухоли являлось признаком, обладающим наибольшей специфичностью (100%) в выявлении НЭО. Относительное контрастное усиление опухоли в венозную фазу у протоковых аденокарцином было значительно ниже (0.78 ± 0.20) чем у негиперваскулярных НЭО (1.02 ± 0.14), p= 0,012. Во многом наши результаты схожи с данными литературы.

Kim и соавт. сравнивали 31 нейроэндокринную опухоль с нетипичными проявлениями на МСКТ и 29 протоковых аденокарцином поджелудочной железы. Было выявлено, что расширение панкреатического протока являлось единственным независимым предиктором протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [16]. Однако было выявлено, что протоковые аденокарциномы чаще характеризовались гомогенным контрастным усилением (p=0.019). Вероятно, различие в наших результатах объясняется различными критериями включения в исследование.

Выводы

По результатам нашего исследования, расширение главного панкреатического протока являлось признаком, обладающим наибольшей чувствительностью и специфичностью в выявлении протоковой аденокарциномы (p<0.0001). Также в нашем исследовании негиперваскулярные НЭО чаще, чем протоковые аденокарциномы имели чёткие и ровные контуры (p<0.001) и кистозно-солидную структуру (p<0.001). Наличие кальцинатов в структуре опухоли являлось признаком, обладающим наибольшей специфичностью (100%) в выявлении НЭО.

Характер накопления контрастного препарата негиперваскулярными НЭО и протоковыми аденокарциномами также существенно различался. Относительное контрастное усиление опухоли в венозную фазу у протоковых аденокарцином было значительно ниже (0.78 ± 0.20) чем у негиперваскулярных НЭО (1.02 ± 0.14), p= 0,012.

Наибольшей точностью в определении негиперваскулярных нейроэндокринных опухолей обладали: отсутствие расширения панкреатического протока (точность 92%), отсутствие инфильтрации парапанкреатической клетчатки, отношение плотности опухоли к плотности паренхимы поджелудочной железы в венозную фазу более 0,9 (76%).

Таким образом, МСКТ с внутривенным контрастированием является достаточно эффективным дополнительным инструментом, позволяющим проводить дооперационную дифференциальную диагностику между негиперваскулярными НЭО и протоковыми аденокарциномами    поджелудочной    железы.    Совместная    интерпретация патоморфологической и рентгенологической картины должна привести к снижению ложной диагностики негиперваскулярных НЭО как протоковых аденокарцином поджелудочной железы и определению более подходящей тактики лечения.