Динамика клинических и биохимических параметров как критерий тяжести течения острого панкреатита

Острый панкреатит является одним из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, характеризующихся высокой частотой развития осложнений и летальности. По данным эпидемиологических исследований, частота возникновения острого панкреатита в экономически развитых странах составляет 13–45 случаев на 100 000 населения в год, при этом в 10–20 % случаев заболевание протекает в тяжелой форме с развитием острой панкреатической недостаточности, септических осложнений и полиорганной дисфункции.

Прогнозирование степени тяжести острого панкреатита на ранних стадиях заболевания имеет важнейшее значение для выбора оптимальной тактики ведения пациентов. Своевременная идентификация больных с высоким риском развития осложнений позволяет осуществлять раннюю интенсивную терапию, направленную на предупреждение прогрессирования деструктивных процессов в поджелудочной железе и предотвращение полиорганной недостаточности. Напротив, недооценка тяжести состояния больного может привести к несвоевременному оказанию необходимой помощи и ухудшению его прогноза [1].

Несмотря на значительные успехи в понимании патофизиологических механизмов острого панкреатита, достигнутые в последние десятилетия, проблема точной и ранней оценки тяжести течения заболевания остается актуальной. Традиционные клинические и лабораторные критерии, такие как выраженность болевого синдрома, уровень амилазы и липазы в крови, не всегда коррелируют с развитием осложнений. Поэтому необходим поиск новых, более информативных прогностических маркеров, которые могли бы служить основой для дифференцированного подхода к интенсивной терапии пациентов с острым панкреатитом.

Таким образом, изучение динамики клинических и биохимических параметров при остром панкреатите, определение их диагностической и прогностической значимости является актуальным направлением современных клинических исследований. Полученные данные могут способствовать совершенствованию алгоритмов ранней стратификации пациентов по риску развития осложнений, а также повышению эффективности и безопасности проводимого лечения [2].

Цель исследования. Оценить динамику клинических и биохимических параметров как критерий тяжести течения острого панкреатита.

Задачи исследования:

• 1.    На основе анализа литературных данных, выделить основные критерии, определяющие степень тяжести острого панкреатита.

• 2.    По данным литературы, оценить, как меняются клинические и биохимические показатели у пациентов с острым панкреатитом в динамике.

• 3.    Сформулировать выводы относительно характера изменения биохимических параметров в динамике, в зависимости от степени тяжести заболевания.

Материалы и методы

Работа носит методологический характер. В работе использовались теоретические и эмпирические методы: анализ литературных источников, обобщение, систематизация, классификация. Был проведен метаанализ имеющихся литературных источников, а также их сопоставление с результатами собственных исследований.

Результаты

Тяжелое течение острого панкреатита характеризуется развитием органной недостаточности, которая сохраняется в течение более 48 часов. Данное состояние является ключевым критерием для диагностики тяжелого острого панкреатита по современным классификациям. Органная недостаточность при тяжелом остром панкреатите может затрагивать как один орган (например, легочная, сердечно-сосудистая, почечная недостаточность), так и проявляться в виде полиорганной дисфункции. Персистирующая органная недостаточность свидетельствует о неэффективности компенсаторных механизмов организма в ответ на массивный воспалительный процесс в поджелудочной железе [3].

Особую клиническую значимость приобретает развитие инфицированного некроза поджелудочной железы у пациентов с продолжающейся органной недостаточностью. Данное осложнение ассоциируется с крайне высокой летальностью, достигающей 30–50 % [4]. Инфицированный панкреонекроз усугубляет системный воспалительный ответ, приводит к нарастанию органной дисфункции и развитию сепсиса. Ранняя диагностика и своевременная коррекция органной недостаточности являются ключевыми задачами интенсивной терапии тяжелого острого панкреатита. Дальнейшее изучение патогенетических механизмов развития полиорганной недостаточности и подходов к профилактике инфицированного некроза поджелудочной железы имеет важное значение для улучшения прогноза данной категории пациентов [1].

Существует ряд факторов, которые могут быть предикторами тяжелого течения заболевания. В настоящее время, большое внимание уделяется исследованию генетических факторов, ассоциированных с развитием как острого, так и хронического панкреатита. Значительный прогресс в области молекулярной генетики позволил выявить ряд ключевых мутаций и однонуклеотидных полиморфизмов, которые играют важную роль в инициации и прогрессировании панкреатической патологии. Согласно данным эпидемиологических исследований, наследственно обусловленные формы панкреатита составляют внушительную долю среди пациентов с рецидивирующим острым и хроническим течением заболевания. Так, генетические факторы определяют этиологию 30–60 % случаев идиопатического рецидивирующего острого панкреатита и 12–43 % случаев идиопатического хронического панкреатита.

Наиболее изученными и клинически значимыми генетическими вариантами, ассоциированными с развитием панкреатита, являются мутации в генах катионного трипсиногена (PRSS1), муковисцидозного трансмембранного регуляторного белка (CFTR), ингибитора панкреатической протеиназы (SPINK1) и химотрипсина C (CTRC) [5].

Мутации в гене PRSS1 приводят к нарушению регуляции активации трипсиногена, что провоцирует преждевременный запуск каскада внутриклеточного пищеварения и, как следствие, развитие острого или хронического панкреатита. Наследственный панкреатит, связанный с мутациями PRSS1, характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с высокой пенетрантностью. В свою очередь, полиморфизмы в генах CFTR и SPINK1 ассоциируются с развитием наслед- ственного панкреатита по аутосомно-рецессивному механизму. Мутации CFTR приводят к нарушению экскреторной функции поджелудочной железы, характерному для муковисцидоза, а полиморфизмы SPINK1 вызывают дисбаланс между активностью трипсиногена и его ингибиторов.

Современные генетические исследования существенно расширили представления об этиологических механизмах наследственных форм острого и хронического панкреатита. Выявленные генетические маркеры не только имеют важное диагностическое значение, но и открывают новые перспективы для разработки персонализированных подходов к профилактике и лечению данной патологии [6].

Среди перспективных генетических маркеров особое внимание привлекают полиморфизмы rs11546155 и rs6119534 в гене GGT7, кодирующем фермент гамма-глутамилтранспептидазу 7. Результаты ряда клинико-молекулярных исследований продемонстрировали, что носительство минорных аллелей данных полиморфных локусов ассоциируется с повышенным риском развития острого панкреатита. Предполагается, что нарушение активности фермента GGT7 вследствие генетических вариаций может приводить к дисбалансу процессов оксидативного стресса и метаболизма глутатиона, что, в свою очередь, запускает каскад патологических изменений в поджелудочной железе.

Кроме того, в развитии острого панкреатита важную роль играют и другие факторы риска, такие как алкоголизм, желчнокаменная болезнь, гипертриглицеридемия и ожирение. Комплексная оценка генетических и средовых предикторов заболевания позволит оптимизировать стратегии профилактики и прогнозирования острого панкреатита на персонализированной основе [7].

Развитие острого панкреатита сопровождается развитием выраженных иммунных нарушений, которые играют важную роль в патогенезе заболевания и его осложнений. Одним из маркеров иммунодефицитного состояния при остром панкреатите является снижение лимфоцитарного индекса. Установлено, что степень снижения лимфоцитарного индекса коррелирует с выраженностью синдрома энтеральной недостаточности – грозного осложнения острого панкреатита, характеризующегося нарушением моторно-эвакуаторной функции желудочнокишечного тракта [8].

Угнетение лимфоцитарного звена иммунитета при остром панкреатите может способствовать развитию кишечной дисфункции и транслокации бактериальной флоры, что, в свою очередь, усугубляет системную воспалительную реакцию и по-лиорганную недостаточность. Изучение взаимосвязи между иммунными нарушениями и клиническими проявлениями острого панкреатита имеет важное значение для разработки патогенетически обоснованных методов иммунокоррекции, направленных на улучшение прогноза заболевания [9].

Острый панкреатит сопровождается каскадом системных патологических процессов, в том числе с вовлечением различных органов и тканей. Современные исследования активно изуча- ют потенциал различных биомаркеров для оценки органного повреждения при данном заболевании. К группе биомаркеров, указывающих на повреждение почек, относятся уровни креатинина, мочевины, цистатина С, NGAL (нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин) в сыворотке крови. Повышение данных показателей свидетельствует о развитии острого почечного повреждения, которое является одним из грозных осложнений тяжелого панкреатита [10].

Маркеры структурного и клеточного повреждения, такие как ферменты CK-18 (цитокератин-18), HMGB1 (высокомобильный белок группы В1), histones, отражают степень деструкции ацинарных клеток поджелудочной железы и других тканей. Их определение может быть полезно для оценки тяжести панкреатического некроза. В качестве факторов, указывающих на окислительное повреждение клеток, рассматриваются маркеры оксидативного стресса – малоновый диальдегид, 8-изопростан, нитроцитруллин. Повышение данных показателей характерно для острого панкреатита и коррелирует с выраженностью системного воспаления [11].

Биомаркеры фиброза, такие как TGF-β (трансформирующий ростовой фактор бета), коллагены, TIMP-1 (тканевой ингибитор металлопротеиназы-1), отражают процессы репарации и структурной перестройки поджелудочной железы на фоне панкреатического повреждения. Иммунно-воспалительный ответ при остром панкреатите характеризуется изменениями уровней цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10), хемокинов, молекул адгезии. Их определение может быть полезно для оценки степени системной воспалительной реакции. Комплексное исследование данного спектра биомаркеров позволяет получить более полную картину патологических процессов при остром панкреатите, что важно для прогнозирования течения заболевания и выбора эффективных стратегий терапевтического воздействия [12].

Развитие тяжелого течения острого панкреатита характеризуется следующими основными клиническими проявлениями:

• 1.    Персистирующая органная недостаточность. Наличие дисфункции одного или нескольких органов (дыхательная, сердечно-сосудистая, почечная, печеночная недостаточность), сохраняющейся более 48 часов, является ключевым критерием для диагностики тяжелого панкреатита [13].

• 2.    Развитие местных осложнений. К ним относятся панкреатический некроз, абсцесс, псевдокиста поджелудочной железы. Данные осложнения свидетельствуют о деструктивном характере воспаления в поджелудочной железе [14].

• 3.    Гиповолемический шок. Выраженная гиповолемия вследствие сосудистой проницаемости и депонирования жидкости в забрюшинной клетчатке приводит к снижению артериального давления, тахикардии, олигурии [15].

• 4.    Системная воспалительная реакция. Массивный выброс медиаторов воспаления сопровождается лихорадкой, лейкоцитозом, повышением уровней С-реактивного белка и прокальцитонина [16].

• 5.    Нарушение микроциркуляции и полиорганная недостаточность. Развитие ишемии и гипоксии тканей, в том числе на фоне гемодинамических расстройств, приводит к дисфункции жизненно важных органов [15].

• 6.    Инфицированный панкреонекроз. Присоединение вторичной инфекции к некротическим изменениям поджелудочной железы значительно ухудшает прогноз пациентов [17].

Своевременная диагностика данных клинических признаков, отражающих тяжесть патологического процесса, имеет важное значение для выбора адекватной лечебной тактики при остром панкреатите.

Обсуждение

Результаты литературного обзора в полной степени согласуются с результатами наших наблюдений. Так, по нашим наблюдениям, основными клиническими показателями тяжелого течения острого панкреатита являются органная недостаточность, структурные и функциональные нарушения сердца, почек, печени, локальные осложнения, системная воспалительная реакция, нарушения микроциркуляции и гемодинамики, развитие инфекционного процесса, сепсиса.

Согласно нашим клиническим наблюдениям, при остром панкреатите развитие тяжелого состояния пациента тесно связано с динамикой ряда ключевых клинических показателей. Органная недостаточность является центральным звеном в определении тяжести течения заболевания. На ранних стадиях панкреатита органная дисфункция, как правило, носит преходящий характер, но при прогрессировании процесса она становится более выраженной и длительной. Так, дыхательная недостаточность проявляется развитием острого респираторного дистресс-синдрома, сердечно-сосудистая - гипотонией, аритмиями, почечная – острым почечным повреждением. Нарастание органной дисфункции и переход в полиорганную недостаточность служит предиктором крайне тяжелого состояния пациента.

Структурные и функциональные нарушения органов-мишеней также характеризуют степень тяжести панкреатита. При прогрессировании заболевания отмечается усугубление кардиальных (снижение фракции выброса, дилатация камер сердца), ренальных (повышение уровней креатинина, мочевины) и гепатобилиарных (холестаз, цитолиз) нарушений [18].

Локальные осложнения, такие как панкреонекроз, абсцессы, псевдокисты, свидетельствуют о деструктивных изменениях в поджелудочной железе. По мере нарастания некроза и инфицирования риск развития полиорганной недостаточности резко возрастает. Системная воспалительная реакция, проявляющаяся лихорадкой, лейкоцитозом, повышением уровней маркеров воспаления, коррелирует с тяжестью течения панкреатита. Нарастание интенсивности воспалительного ответа является неблагоприятным прогностическим признаком.

Выраженные нарушения микроциркуляции и гемодинамики, сопровождающиеся гиповолемией, гипотензией, тахикардией, отражают глубину патологических изменений. Их прогрессирование предвещает развитие полиор-ганной недостаточности. Присоединение инфекционных осложнений, таких как инфицированный панкреонекроз и сепсис, резко ухудшает течение и прогноз заболевания. Данные состояния являются критическими для жизни пациента [19, 20, 21].

Таким образом, комплексная оценка динамики органной дисфункции, локальных и системных воспалительных реакций, нарушений гемодинамики и микроциркуляции, а также развития инфекционных осложнений позволяет своевременно выявлять пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода острого панкреатита.

Предикторами тяжелого состояния, по нашим наблюдения, служит также изменение биохимических показателей, условленное такими феноменами, как клеточное и тканевое повреждение, оксидативный стресс, фиброз, иммунно-воспалительный ответ. Согласно нашим наблюдениям, изменения ряда биохимических показателей, отражающих процессы клеточного и тканевого повреждения, оксидативный стресс, фиброз и иммунно-воспалительный ответ, могут служить предикторами развития тяжелого панкреатита [22].

• 1.    Показатели клеточного и тканевого повреждения [23, 24, 25]:

  – Ферменты поджелудочной железы (амилаза, липаза) – их уровни значительно повышаются на ранних этапах панкреатита, достигая максимальных значений при тяжелом течении.

  – Маркеры некроза (лактатдегидрогеназа, аспартатаминотрансфераза) – их концентрации коррелируют с выраженностью деструктивных изменений в поджелудочной железе.

  – Показатели холестаза (билирубин, щелочная фосфатаза) – их рост свидетельствует о нарастании тяжести панкреатита и развитии осложнений.

• 2.    Показатели оксидативного стресса [26, 27, 28, 29]:

  – Продукты перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид) – их уровень повышается при усилении окислительного повреждения тканей.

  – Активность антиоксидантных ферментов (супероксид-дисмутаза, каталаза) – их снижение отражает истощение антиоксидантной защиты.

• 3.    Показатели фиброза [30]:

  – Маркеры коллагенообразования (С-концевой телопептид коллагена I типа) – их рост характеризует развитие фиброзных процессов.

  – Ингибиторы металлопротеиназ (тканевой ингибитор металлопротеиназы-1) – повышение их уровня указывает на активацию фиброгенеза.

• 4.    Показатели иммунно-воспалительного ответа [31, 32, 33, 34, 35]:

• –    Цитокины (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α) – их гиперпродукция отражает интенсивность системного воспаления.

• –    Острофазовые белки (С-реактивный белок, прокальцитонин) – их выраженное повышение является неблагоприятным прогностическим признаком.

Динамика данных биохимических показателей коррелирует со степенью тяжести панкреатита [5, 17, 36, 37, 38]. Их нарастание, особенно при присоединении инфекционных осложнений, свидетельствует о высоком риске развития полиорганной недостаточности и летального исхода [39]. Комплексный мониторинг этих биомаркеров позволяет своевременно выявлять пациентов, нуждающихся в ранней интенсивной терапии [40].

Заключение

• 1.    На основе анализа литературных данных, нами были выделены основные критерии, определяющие степень тяжести острого панкреатита:

  – развитие органной недостаточности;

  – формирование локальных осложнений (некроз, абсцессы, псевдокисты);

  – выраженность системной воспалительной реакции;

  – нарушения микроциркуляции и гемодинамики;

  – присоединение инфекционных осложнений (инфицированный панкреонекроз, сепсис).

• 2.    Оценена динамика клинических и биохимических показателей у пациентов с острым панкреатитом:

• –    органная дисфункция нарастает, переходя в полиорганную недостаточность;

• –    локальные осложнения, отражающие деструктивные изменения в поджелудочной железе, прогрессируют;

• –    системная воспалительная реакция усиливается;

• –    микроциркуляторные и гемодинамические нарушения усугубляются;

• –    развитие инфекционных осложнений значительно ухудшает течение заболевания.

• 3 . Сформулированы выводы относительно характера изменения биохимических параметров в динамике, в зависимости от степени тяжести:

• –    маркеры клеточного/тканевого повреждения (ферменты, некротические показатели) нарастают при прогрессировании заболевания;

• –    биомаркеры оксидативного стресса и фиброза также усиливаются с утяжелением состояния;

• –    показатели иммунно-воспалительной реакции (цитокины, острофазовые белки) значительно повышаются при тяжелом течении, особенно при присоединении инфекции;

  – комплексная оценка динамики этих биохимических параметров позволяет прогнозировать развитие тяжелого панкреатита и своевременно корректировать лечебную тактику.