Динамика клинического течения камней проксимального отдела мочеточника и эффективность силодозина как камнеизгоняющей терапии после дистанционной ударно-волновой литотрипсии

экспериментальная и клиническая урология № 3 2 0 17

Коган М.И. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и ППС Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации. Заслуженный деятель науки РФ

Kogan M. I. – Dr. Sc., professor, head of Department of Urology and Human Reproductive Health with the Course of Pediatric urology-andrology of Faculty of Advanced Training and Staff Retraining. Rostov State Medical University езультаты рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что альфа-блокаторы (АБ) способствуют облегчению самостоятельного отхождения камней мочеточника размером более 5 мм независимо от их локализации [1-4]. В то же время считается, что почти все мелкие камни мочеточника (менее 5 мм) могут легко отходить самостоятельно без медикаментозной поддержки и именно в этой группе больных польза от применения АБ сомнительна или минимальна [5]. В нескольких систематических обзорах и метаанализах, в том числе T. Campshroer и соавт. и J.M. Hollingswotth и соавт. было установлено, что шанс отхождения камней при лечении АБ повышается на 48 – 54% по сравнению с контролем [6,7].

Вместе с тем хорошо известно крупное рандомизированное контролируемое методологически строгое по дизайну исследование, выполненное в Великобритании R. Pickard и соавт. на 1136 пациентах, поставившее под сомнение концепцию камнеизгоняющей лекарственной терапии с помощью АБ [8]. Однако последовавший за этим метаанализ указал на причины расхождения результатов и, опираясь на результаты 55 хорошо спланированных исследований, подтвердил, что АБ, конечно, помогают не всем пациентам, но они эффективны для лечения больных с камнями размером более 5 мм [7].

По данным нескольких метаанализов весьма важная роль придается применению АБ и после дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДУВЛ) с целью ускорения самостоятельного отхождения камней и снижения необходимости в анальгети-ках [9-11]. Практически все селективные АБ были изучены с целью литокинетической терапии после ДУВЛ [12,13], но большинство исследований все же было проведено с тамсулозином [2,14,15]. При этом речь шла о применении АБ непосредственно сразу после ДУВЛ. Кроме того, в большей части исследований анализировались исключительно результаты терапии камней дистального отдела мочеточника [11,16,17].

Вместе с тем клиническая практика показала, что ДУВЛ наиболее целесообразна при камнях проксимального отдела мочеточника [18-20]. Поэтому важно определить значимость терапии АБ после ДУВЛ именно при такой локализации камней. Более того, остается неопределенной целесообразность использования АБ при клинически «скрытных» остаточных камнях мочеточника после ДУВЛ. Не установлена и эффективность суперселективного АБ силодозина с целью литокинетической терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ДУВЛ выполнена 34 пациентам с рентген-позитивными камнями проксимального отдела мочеточника. Лечение проведено в урологическом отделении NMC Spe- cialty Hospital (Дубай, Объединенные Арабские Эмираты) при помощи урологической системы Modu-laris (Siemens), функционирующей на электромагнитном принципе генерации ударных волн. Для локализации конкрементов использовали как рентгеновскую (SIREMOBIL Iso C, Siemens), так и ультразвуковую (G20, Siemens) системы визуализации. Применяли от одного до трех сеансов ДУВЛ с последующим наблюдением за пациентом. Окончательную оценку эффективности ДУВЛ осуществляли через 90 дней. Мультиспираль-ную компьютерную томографию (МСКТ) органов мочевой системы в нативном режиме производили в каждом случае для определения уровня калькулезной обструкции, размера и плотности камня перед ДУВЛ и через три месяца после ее проведения.

По результатам последнего МСКТ 19 пациентам была проведена медикаментозная терапия Силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки ежедневно утром на протяжении 14 суток.

Клиническая характеристика пациентов и камней представлена в таблице 1.

Статистический анализ результатов исследований проведен непараметрическими методами с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft 10). Распределение показателей представлено в виде медианы (Ме), первого (LQ) и третьего (UQ) квартилей, указаны минимальные и максимальные параметры величин (в тексте представлено как Ме [LQ; UQ], мин - макс). Статистическую значимость различий признаков между двумя зависимыми переменными определяли W-тестом Вилкоксона, между независимыми переменными оценивали с помощью U-теста Манна-Уитни. Корреляционные связи признаков рассчитывали методом ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Самостоятельное отхождение камней из проксимального отдела мочеточника после ДУВЛ произошло у 15 (44,1%) пациентов в течение 12,0 [7,5; 16,0] дней. Эти пациенты от тех, что вошли в исследование, отличались более молодым возрастом (34 против 38 лет), более высокой частотой рецидивов мочекаменной болезни (МКБ) (46,7 против 42,1%) и более высокой долей среди них «камневыделителей» (40,0 против 21,1%), меньшей

Таблица 1. Характеристика пациентов и камней

Параметры	Все пациенты (n –34)	Пациенты с самостоятельным отхождением камней (n –15)	Пациенты с отсутствием эффекта от ДУВЛ (n –19)	Пациенты с отхож- Пациенты без дением резидуаль- эффекта после ных камней на фонеприема Силодо-Силодозина (n –13) зина (n –6)
Пол (мужчины / женщины)	79,4% / 20,6%	73,3% / 26,7%	84,2% / 15,8%	92,3% / 7,7%	66,7% / 33,3%
Возраст, лет	36,5 [28,0; 45,0] 24 – 52	34,0 [27,0; 47,0] 24 – 49	38,0 [28,0; 45,0] 28 – 52	38,0 [34,0; 42,0] 28 – 52	35,0 [28,0; 46,0] 28 – 47
Камень справа / слева	47,1% / 52,9%	26,7% / 73,3%	63,2% / 36,8%	69,2% / 30,8%	50,0% / 50,0%
Частота рецидива МКБ	44,1%	46,7%	42,1%	46,2%	33,3%
Частота «камневыделителей»	29,4%	40,0%	21,1%	30,8%	0%
Длительность текущего эпизода МКБ до ДУВЛ, дни	21,0 [15,0; 30,0] 5 – 120	21,0 [16,0; 30,0] 5 – 120	21,0 [10,0; 30,0] 5 – 90	21,0 [10,0; 30,0] 5 – 90	24,5 [15,0; 28,0] 7 – 30
Частота дилятации ВМП	82,4%	80,0%	84,2%	92,3%	66,7%
Частота хронической ИМП	26,5%	13,3%	36,8%	38,5%	33,3%
Частота боли до ДУВЛ	85,3%	100,0%	73,7%	69,2%	83,3%
Боль: постоянная / периодическая до ДУВЛ	27,6% / 72,4%	13,3% / 86,7%	31,6% / 68,4%	55,5% / 44,5%	20,0% / 80,0%
Интенсивность боли по ВАШ до ДУВЛ, баллы	4,0 [3,0; 6,0] 1 – 8	4,0 [3,0; 5,0] 2 - 8	5,0 [4,0; 6,0] 1 - 8	6,0 [5,0; 7,0] 3 - 8	4,0 [3,0; 4,0] 1 - 6
Размер камня до ДУВЛ, мм	12,0 [10,0; 16,0] 7 – 24	11,0 [9,5; 13,0] 7 - 22	14,0 [11,0; 18,0] 8 - 24	11,0 [11,0; 17,0] 8 - 24	17,0 [14,0; 19,0] 10 - 23
Размер камня менее 10 мм	8,0 [8,0; 10,0] 8 – 10	7,5 [7,3; 7,8] 7 - 8	8,0 [8,0; 8,0] 8 - 8	8,0 [8,0; 8,0] 8 - 8	–
Частота камней менее 10 мм	14,7%	13,3%	5,2%	7,7%	0%
Размер камня от 10 до 15 мм	11,0 [10,0; 13,0] 7 – 15	11,0 [10,0; 13,0] 7 - 15	11,0 [11,0; 11,0] 10 - 14	11,0 [11,0; 11,0] 10 - 14	12,0 [11,0; 13,0] 10 - 14
Частота камней от 10 до 15 мм	55,9%	80,0%	47,4%	53,8%	33,3%
Размер камня более 15 мм	18,5 [17,0; 22,0] 16 – 24	22,0 [22,0; 22,0] 22 - 22	18,0 [17,0; 22,0] 16 - 24	18,0 [17,0; 22,0] 16 - 24	18,5 [17,5; 20,0] 16 - 23
Частота камней более 15 мм	29,4%	6,7%	47,4%	38,5%	66,7%
Плотность камня до ДУВЛ, Ед HU	790,0 [460,0; 1000,0] 3241 – 1520	980,0 [798,0; 1158,0] 558 – 1687	1146,0 [896,0; 1270,0] 629 – 1520	1008,0 [896,0; 1150,0] 682 – 1380	1275,0 [1180,0;1420,0] 629,0 – 1520

Примечание: ВМП – верхние мочевые пути, ИМП – инфекция мочевых путей, ЕД HU - единицы Хаунсфилда экспериментальная и клиническая урология № 3 2 0 17 частотой инфекции мочеполовых путей (ИМП) (13,3 против 36,8%), но более высокой частотой почечных колик (100,0 против 73,7%). Камни в этой подгруппе пациентов отличались от камней исходной группы меньшими размерами малых (<10 мм) камней (7,5 [7,3; 7,8] против 8,0 [8,0; 10,0] мм), более низкой частотой камней >15 мм (6,7 против 29,4%), но в то же время камни имели большую плотность в сравнении с медианой исходной плотности (980,0 [798,0; 1158,0] против 790,0 [460,0; 1000,0] ед. HU). Все межгрупповые различия до-стовер-ны (p<0,05).

К концу третьего месяца наблюдения после ДУВЛ судьба камней у 19 больных оставалась неизвестной, не было замечено отхождения камней, не было повторов почечной колики, хотя время от времени 47,4% пациентов испытывали поясничные боли. Контрольные МСКТ у всех 19 больных обнаружили “скрытые”, т.е. резидуальные камни мочеточника.

Пациенты с неотошедшими камнями в течение трех месяцев после ДУВЛ достоверно отличались от пациентов с отошедшими кам- нями большим возрастом (38,0 [28,0; 45,0] против 34,0 [27,0; 47,0] лет), преимущественно правосторонней локализацией камней (63,2 против 26,7%), вдвое меньшей долей “камневыдели-телей” (21,1 против 40,0%), большей частотой ИМП (36,8 против 13,3%), большей интенсивностью боли (5,0 [4,0; 6,0] против 4,0 [3,0; 5,0] баллов), достоверно большими размерами камня (14,0 [11,0; 18,0] против 11,0 [9,5; 13,0] мм), в том числе более высокой частотой камней > 15 мм (47,4 против 6,7%) и большей плотностью камня (1146,0 [896,0; 1270,0] против 980,0 [798,0; 1158,0] ед. HU).

Применение силодозина у 19 больных привело к отхождению камней в течение 8,0 [6,0; 11,0] дней у 13 (68,4%) больных. Среди этих больных доминировали мужчины, имеющие в 92,3% случаев выраженную дилятацию верхних мочевых путей (ВМП), более частую ИМП, чем в исходной группе и испытавшие наиболее высокий уровень боли до ДУВЛ.

Характеристика камней через 3 месяца после ДУВЛ, отошедших и неотошедших на фоне терапии сило-дозином, представлена в таблице 2.

Исходные медианы размеров камней в двух подгруппах достоверно не различаются, хотя неотошедшие камни крупнее отошедших. Рразмеры камней в 2-х подгруппах через 3 месяца после ДУВЛ различаются достоверно ( р =0,006). Имеются и статистически значимые различия в плотности камней как до ДУВЛ, так и через три месяца после неё. Таким образом, камни, отошедшие после терапии АБ, имеют значительно меньшие размеры и меньшую плотность, чем камни неотошедшие.

Нами установлено, что пациенты с отошедшими камнями после ДУВЛ и АБ и сами камни имеют достоверные сильные и очень сильные коррелятивные связи по следующим параметрам:

• 1.    Возраст пациента – количество дней до отхождения камня после терапии АБ (r = - 0,585);

• 2.    Длительность заболевания МКБ до ДУВЛ – количество эпизодов МКБ (r = 0,864);

• 3.    Длительность заболевания МКБ до ДУВЛ – частота камней размером > 15 мм (r = 0,700);

• 4.    Длительность заболевания

• 5.    Количество эпизодов МКБ до ДУВЛ – размер камня через три месяца после ДУВЛ (r = - 0,505);

• 6.    Длительность течения текущего эпизода МКБ до ДУВЛ – сила боли (r = - 0,920);

• 7.    Длительность течения текущего эпизода МКБ до ДУВЛ – плотность камня до ДУВЛ (r = - 0,617);

• 8.    Размер камня до ДУВЛ – размер камня после ДУВЛ (r = 0,864);

• 9.    Размер камня до ДУВЛ – количество дней лечения АБ с отхождением камня (r = 0,925);

• 10.    Плотность камня до ДУВЛ – размер и плотность камня через 3 месяца после ДУВЛ (r = 0,767 и 0,572 соответственно).

Таблица 2. Характеристика камней через 3 месяца после ДУВЛ, отошедших и неотошедших на фоне терапии силодозином

Параметры	Пациенты с отсутствием эффекта от ДУВЛ (n –19)	Пациенты с отхождением резидуальных камней на фоне Силодозина (n –13)	Пациенты без эффекта после приема Силодозина (n–6)	U-критерий Манна-Уитни, р	W-критерий Вилкоксона, р	W-критерий Вилкоксона, р	W-критерий Вилкоксона, р
Подгруппы	1	2	3	1-2 / 1-3 / 2 - 3	1	2	3
Возраст, лет	38,0 [28,0; 45,0] 28 – 52	38,0 [34,0; 42,0] 28 – 52	35,0 [28,0; 46,0] 28 – 47	0,91 / 0,88 / 0,83	–	–	–
Длительность текущего эпизода МКБ до ДУВЛ, дни	21,0 [10,0; 30,0] 5 – 90	21,0 [10,0; 30,0] 5 – 90	24,5 [15,0; 28,0] 7 – 30	0,97 / 0,98 / 0,97	–	–	–
Интенсивность боли по ВАШ до ДУВЛ, баллы	5,0 [4,0; 6,0] 1 - 8	6,0 [5,0; 7,0] 3 - 8	4,0 [3,0; 4,0] 1 - 6	0,40 / 0,22 / 0,04	–	–	–
Размер камня до ДУВЛ, мм	14,0 [11,0; 18,0] 8 - 24	11,0 [11,0; 17,0] 8 - 24	17,0 [14,0; 19,0] 10 - 23	0,65 / 0,48 / 0,32	–	–	–
Размер камня менее 10 мм	8,0 [8,0; 8,0] 8 - 8	8,0 [8,0; 8,0] 8 - 8	–	–	–	–	–
Размер камня от 10 до 15 мм	11,0 [11,0; 11,0] 10 - 14	11,0 [11,0; 11,0] 10 - 14	12,0 [11,0; 13,0] 10 - 14	1,00 / 1,00 / 1,00	–	–	–
Размер камня более 15 мм	18,0 [17,0; 22,0] 16 - 24	18,0 [17,0; 22,0] 16 - 24	18,5 [17,5; 20,0] 16 - 23	1,00 / 1,00 / 1,00	–	–	–
Размер камня через 3 месяца после ДУВЛ	7,0 [6,0; 13,0] 4 - 16	6,0 [6,0; 7,0] 4 - 8	14,5 [11,5; 16,0] 10 - 16	0,21 / 0,08 / 0,01	0,00	0,02	0,11
Плотность камня до ДУВЛ, Ед HU	1146,0 [896,0; 1270,0] 629 – 1520	1008 [896; 1150] 682 – 1380	1275 [1180; 1420] 629 – 1520	0,40 / 0,18 / 0,05	–	–	–
Плотность камня через 3 месяца после ДУВЛ	790,0 [460,0; 1000,0] 324 – 1520	500,0 [460,0; 830,0] 324 -900	1115,0 [1000,0; 1300,0] 480 - 1520	0,24 / 0,04 / 0,01	0,00	0,00	0,04

МКБ до ДУВЛ – размер камня через три месяца после ДУВЛ (r = - 0,661);

Среди пациентов с камнями, не отошедших после терапии АБ, обнаруживаются статистически значимые очень сильные и высокие позитивные коррелятивные связи:

• 1.    Длительность заболевания МКБ до ДУВЛ – количество эпизодов МКБ до ДУВЛ (r = 0,853);

• 2.    Сила боли до ДУВЛ – размер камня до ДУВЛ (r = 0,975);

• 3.    Плотность камня до ДУВЛ – плотность камня через 3 месяца после ДУВЛ (r = 0,829).

ОБСУЖДЕНИЕ

Важнейший результат настоящего исследования заключается в том, что использование экспульсив-ной терапии с силодозином при “скрытных” резидуальных камнях через три месяца после ДУВЛ камней проксимального отдела мочеточника способствует спонтанному, т.е. без инвазии, отхождению их у 68,4% больных в течение 14 дней терапии. Таким образом, можно с уверенностью предположить, что 3-х месячное пребывание камней в мочеточнике у большинства больных не сопровождается развитием обструкции в зоне камня. Конечно, следует обратить внимание на то, что ДУВЛ привела к уменьшению размеров и плотности камней. При этом все камни из проксимального отдела мигрировали в средний (23,1%) и дистальный (76,9%) отделы мочеточника. Так или иначе, но инвазивное лечение в виде уре-тероскопии было применено только в случаях, когда экспульсивная терапия не дала эффекта.

Наши данные по эффективности экспульсивной терапии АБ подтверждают результаты исследования J.S. Furyk и соавт., доказавших, что именно у больных с размерами камней 5-10 мм имеется целесообразность использования АБ [21]. При этом мы полагаем, что неотошедшие камни размерами 14,5 [11,5; 16,0] мм следовало бы изначально подвергать уретероскопии без использования экспульсивной терапии. Что касается выбора АБ для такой терапии, то подавляющее большинство исследований были проведены с тамсулозином [22-24], с использованием силодозина имеются лишь единичные работы [25-27], показавшие более высокую частоту отхождения камней мочеточника по сравнению с плацебо.

Как известно, эффекты АБ при экспульсивной терапии связаны с расслаблением гладких мышц мочеточника в результате соединения АБ с α-адренергическими рецепторами в области камня. Хотя указанные рецепторы в основном сконцентрированы в дистальном отделе мочеточника [28], рядом других исследователей показано, что они присутствуют по всей длине мочеточника [29,30].

Итак, использованный в нашем исследовании силодозин, оказывая свое действие по всей протяженности мочеточника, может быть применен и при камнях среднего отдела мочеточника. Таким образом, наше исследование показывает, что при клинически “скрытных” резидуальных камнях мочеточника после ДУВЛ немедленное применение уре-тероскопии может оказаться чрезмерной реакцией, так как попытка применения АБ в значительной части случаев при камнях 5-10 мм приведет к спонтанному отхожде- нию камня и позволит избежать хирургического удаления и связанных с ним рисков.

Наши данные по использованию ДУВЛ при камнях проксимального отдела мочеточника позволяют предположить, что факторы, связанные с состоянием пациента, могут влиять на эффекты ДУВЛ и литокинетической терапии. Так, чем старше возраст пациента, тем быстрее происходит спонтанное отхождение камней после старта терапии АБ. Чем длительнее страдает пациент МКБ до применения ДУВЛ и чем больше у него было эпизодов почечных колик, тем меньше у него размер камня через три месяца после ДУВЛ. Чем длительнее текущий эпизод камня мочеточника, тем слабее боль. В то же время сила боли прямо коррелирует с размером камня. Прямая корреляция имеется между исходными размерами камней и размером камня после ДУВЛ, а также со сроками отхождения камня при терапии АБ.

Кроме того, на наш взгляд, могут иметь значения для результатов ДУВЛ и терапии АБ такие факторы, как пол, этническое происхождение пациента, его интересы и предпочтения в отношении оценки рисков задержки камня в мочеточнике после ДУВЛ в сравнении с неотложной уретероскопией, прямыми и косвенными затратами на повторную визуализацию, но эти вопросы остаются без ответа в нашем исследовании и требуют крупных проспективных исследований.

Вместе с тем, результаты нашего исследования не соответствуют рекомендациям Европейской урологической ассоциации, указывающим что для камней проксимального отдела мочеточника оптимальным выбором и первой линией лечения является ДУВЛ, но в то же время подтверждают практические советы этой организации о необходимости повторной визуализации для контроля положения камня в мочеточнике и оценки гидронефроза после ДУВЛ.

экспериментальная и клиническая урология № 3 2 0 17

ВЫВОДЫ

• 1.    Самостоятельное отхождение камней после ДУВЛ при их локализации в проксимальном отделе мочеточника происходит в ближайшие 12 дней у менее, чем у половины больных при размерах камня 11,0 мм;

• 2.    ДУВЛ во всех случаях приводит к уменьшению размеров и

• плотности камней, однако большая их часть остается в мочеточнике на протяжении трех месяцев, мигрируя в его средний и дистальный отделы;

• 3.    Имеются обширные статистически значимые коррелятивные связи статуса пациента (возраст, пол и др.), клинического течения МКБ, характеристик камня проксимального отдела мочеточника с эф-

• фективностью ДУВЛ и терапией АБ в отдаленном периоде после литотрипсии;

• 4.    При наличии в отдаленном периоде после ДУВЛ проксимального резидуального уретеролитиаза медикаментозная терапия силодо-зином эффективна при их размерах исключительно не больше 8 мм и локализации в среднем и дистальном отделах мочеточника.

Резюме:

Введение: Существующими клиническими рекомендациями Российского общества урологов, а также Европейской и Американской урологическими ассоциациями определено, что проводимая камнеизгоняющая терапия с использованием альфа-блокаторов во время или непосредственно после дистанционной ударноволновой литотрипсии (ДУВЛ) уретеролитиаза способствует достоверному повышению уровня спонтанной элиминации конкремента в сравнении с монотерапией ДУВЛ. В то же время остается нерегла-ментированным ведение больных, перенесших ДУВЛ, у которых не зафиксировано отхождения камней в отдаленном периоде, не имеющих или имеющих минимальные клинические симптомы.

Материалы и методы. Исследовано 34 пациента с проксимальным уретеролитиазом, перенесших ДУВЛ. Окончательная оценка эффективности литотрипсии проведена через 90 дней после завершения лечения. Пациенты разделены на группы по эффективности ДУВЛ. При наличии резидуальных камней больные дополнительно принимали альфа-блокатор силодозин в терапевтической дозировке на протяжении двух недель. Статистический анализ проведен непараметрическими методами с использованием пакета прикладных программ Statistica 10 (StatSoft Inc).

Результаты. Применение ДУВЛ при проксимальном уретеро-литиазе способствовало элиминации конкрементов только у 44,1% пациентов в течение ближайших 12 дней. При этом все проксимальные резидуальные камни были подвержены миграции в средний (23,1%) и дистальный (76,9%) отделы мочеточника. При этом во всех случаях достигнуто уменьшение размеров и плотности конкрементов. У остальных пациентов дополнение ДУВЛ экс-пульсивной терапией силодозином через 3 месяца после основного лечения позволило достичь спонтанного отхождения камней в 68,4% наблюдений. Литокинетическая терапия силодо-зином в отдаленном периоде после ДУВЛ проксимального урете-ролитиаза была эффективна при размерах резидуальных камней не больше 8 мм и при их локализации в среднем и дистальном отделах мочеточника.