Динамика клинико-лабораторных показателей крови при беременности, не осложненной преэклампсией

Введение. В течение последнего десятилетия в РФ преэклампсия (ПЭ) в структуре причин материнской смертности занимает 3–4 место [3, 11]. ПЭ осложняет течение беременности и родов, отрицательно влияет на состояние плода и новорожденного [1, 7–9, 13]. Согласно современным представлениям в патогенезе ПЭ огромное значение придается синдрому системного воспалительного ответа (ССВО) [7–9, 13].

Изменения в организме женщины с наступлением беременности генетически запрограммированы и носят адаптивный характер, а степень их выраженности зависит от гестационного возраста, количества плодов, индивидуальных резервных возможностей матери [9]. Но даже при физиологически протекающей беременности некоторые авторы отмечают наличие признаков ССВО [8, 13].

По данным литературы, по-видимому, существует прямая связь между тяжестью воспалительного ответа и динамикой клинико-лабораторных показателей [1, 2, 7, 8, 11, 13, 15]. В настоящее время выявление возможных предикторов развития ПЭ и нарастания ее тяжести представляет несомненный клинический интерес, однако это невозможно без изучения тех многообразных изменений, которые происходят в организме матери и плода во время физиологически протекающей беременности.

Целью настоящего исследования явилось изучение динамики клинико-лабораторных показателей во время беременности, не осложненной ПЭ.

Материалы и методы исследования. Нами проведено проспективное исследование 74 беременных женщин, состоявших на диспансерном учете в женской консультации Клиники ГБОУ ВПО

ЧелГМА Минздрава России, течение беременности которых не осложнилось развитием ПЭ. Клиниколабораторное обследование проводилось на сроках 8–12, 20–24 и 32–36 недель. Критериями включения беременных в исследование явились: срок гестации 8–12 недель, отсутствие противопоказаний для вынашивания беременности, согласие женщины на участие в исследовании. Критерии исключения: срок гестации 13 недель и более на момент включения в исследование, онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция, туберкулез, тяжелая соматическая патология, психические заболевания, хронический алкоголизм, наркомания, развитие ПЭ в динамике течения беременности. Средний возраст беременных, участвовавших в исследовании, составил 27,00 ± 0,85 лет.

Гематологические исследования включали определение содержания гемоглобина, количества эритроцитов, ретикулоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гематокрита, СОЭ общепринятыми методами. Дополнительно рассчитывались цветовой показатель, средний объем эритроцитов (MCV), среднее содержание (MCH) и средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), индекс Кальф-Калифа (ЛИИ). Время свертывания крови определяли по Сухареву. По простым номограммам рассчитывались интегральный коэффициент ухудшения крови (ИКУК) и энтропия лейкоцитарной формулы крови (ЭЛФК) [7, 11, 12].

Биохимические методы: билирубин общий – колориметрический метод (Вектор – Бест, Россия); АЛТ, АСТ, γ-ГТП, щелочная фосфатаза (ЩФ) – кинетический метод (Human, Германия); белок общий – колориметрический метод (Human, Германия); креатинин – кинетический метод, реакция

Яффе с пикриновой кислотой (Вектор – Бест, Россия); мочевина – кинетический ферментативный уреазный метод (Human, Германия); глюкоза – глю-козоксидазний колориметрический метод (Human, Германия); триглицериды, холестерин общий – колориметрический ферментативный энзиматический метод (Human, Германия); липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – колориметрический ферментативный энзиматический метод с предварительным осаждением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и хиломикронов (Human, Германия); ПТИ – определение времени свертывания плазмы при добавлении тромбопластина и хлорида кальция (Тсоаg, Ирландия); фибриноген – оптический метод, регистрирующий образование сгустка при добавлении тромбина, имидазоловый буфер (Тсоаg, Ирландия); калий и натрий-ионселектив-ные электроды, прямая потенциометрия; hsСРБ – иммунотурбидиметрический метод с латексным усилением (DiaSys, Германия); сывороточное железо (СЖ) – колориметрический метод с хромоге- ном (Randox, United Kingdom), ферритин сыворотки крови (ФС) – иммунотурбидиметрический тест DiaSys (Germany), эритропоэтин сыворотки крови (ЭПО) – твердофазный хемилюминесцентный им-муноферментный анализ (сэндвич) с использованием анализатора IMMULITE 2000 EPO (DPC, Германия); трофобластический β-1-гликопротеин (ТБГ) – твердофазный иммуноферментный анализ с применением поликлональных антител (Вектор – Бест, Россия).

Все статистические расчеты были выполнены с помощью пакетов программ: SPSS 12.1, Statistica for Windows 6.0, STADIA 6.3 prof. Использованы методы описательной статистики с получением оценок математических ожиданий, дисперсий и мод всех переменных. Критерий рангов Уилкоксо-на использовался для выявления динамики переменных.

Результаты исследования и их обсуждение. При изучении показателей красной крови у беременных (табл. 1) со второго триместра отмечено

Таблица 1

Гематологические показатели женщин, беременность которых не осложнилась развитием ПЭ (n = 74), M ± m

Показатель	1-й триместр	2-й триместр	3-й триместр
Эритроциты, ×1012/л	4,05 ± 0,05	3,62 ± 0,04 р 1,1–1,2 = 0,000	3,68 ± 0,05 р 1,1–1,3 = 0,000
Гемоглобин, г/л	124,00 ± 1,40	111,23 ± 1,37 р 1,1–1,2 = 0,000	112,56 ± 1,40 р 1,1–1,3 = 0,000
Цветовой показатель	0,920 ± 0,006	0,922 ± 0,009	0,919 ± 0,009
Гематокрит, %	35,78 ± 0,48	32,38 ± 0,42 р 1,1–1,2 = 0,000	32,11 ± 0,78 р 1,1–1,3 = 0,000
Ретикулоциты, ‰	4,23 ± 0,21	5,30 ± 0,22 р 1,1–1,2 = 0,000	5,40 ± 0,25 р 1,1–1,3 = 0,000
МСV, мкм3,	88,30 ± 0,64	89,44 ± 0,75	89,16 ± 0,66
МСН, пг	30,62 ± 0,21	30,80 ± 0,29	30,62 ± 0,30
МСНС, г/дл	34,72 ± 0,26	34,36 ± 0,23	34,24 ± 0,20
Анизоцитоз	0	0,023 ± 0,023	0,116 ± 0,050
Пойкилоцитоз	0	0	0,023 ± 0,023
Тромбоциты, ×109/л	211,28 ± 4,53	208,33 ± 4,06	202,19 ± 3,90 р 1,1–1,3 = 0,009
Лейкоциты, ×109/л	7,12 ± 0,21	8,03 ± 0,35 р 1,1–1,2 = 0,000	7,66 ± 0,23 р 1,1–1,3 = 0,011
Эозинофилы, %	0,93 ± 0,16	0,88 ± 0,17	0,61 ± 0,13
Палочкоядерные гранулоциты, %	2,05 ± 0,11	2,14 ± 0,10	2,14 ± 0,14
Сегментоядерные гранулоциты, %	67,38 ± 1,05	68,39 ± 0,84	69,98 ± 0,77
Лимфоциты, %	23,53 ± 0,99	22,01 ± 0,69	20,93 ± 0,65 р 1,1–1,3 = 0,044
Моноциты, %	6,13 ± 0,29	6,47 ± 0,26	6,28 ± 0,25
СОЭ, мм/ч	12,33 ± 1,09	15,23 ± 1,16 р 1,1–1,2 = 0,003	14,84 ± 1,33 р 1,1–1,3 = 0,01
Время свертывания, мин	6,15 ± 0,12	6,37 ± 0,11	6,23 ± 0,12
Индекс Кальф-Калифа	2,43 ± 0,29	2,63 ± 0,33	3,29 ± 0,29 р 1,1–1,3 = 0,044
ИКУК, усл. ед.·10–3	928,48 ± 6,33	860,47 ± 6,39 р 1,1–1,2 = 0,000	868,88 ± 7,01 р 1,1–1,3 = 0,000
ЭЛФК, %	49,06 ± 0,83	48,98 ± 0,71	47,37 ± 0,72

Примечание. Критерий рангов Уилкоксона – для выявления динамики переменных в группах (р1,1–1,2; р2,1–2,3; р2,2–2,3); значимость различий при р ≤ 0,05.

достоверное снижение количества эритроцитов, содержания гемоглобина, гематокрита и увеличение числа ретикулоцитов. МСV, МСН, МСНС не изменились, уровень анизо- и пойкилоцитоза оставался стабильным. Выявлено достоверное снижение уровня ФС со второго триместра, СЖ – с третьего триместра (табл. 2). Следует отметить, что уровень СЖ в течение беременности оставался в пределах физиологической нормы, а уровень ФС снизился менее нормы при беременности в третьем триместре, что свидетельствует о развитии пред-латентного дефицита железа без манифестации истинной анемии. Параллельно снижению показателей красной крови и обмена железа увеличивались уровень ЭПО и коэффициент ЭПО (см. табл. 2), оставаясь в пределах нормы, что свидетельствует об адекватной продукции ЭПО и связано с необходимостью увеличения у беременных эритроцитар-

Таблица 2

Биохимические показатели крови женщин, беременность которых не осложнилась развитием ПЭ (n = 74), M ± m

Показатель	1-й триместр	2-й триместр	3-й триместр
Билирубин, мкмоль/л	15,46 ± 0,29	14,56 ± 0,22	14,72 ± 0,26
АСТ, МЕ/л	14,43 ± 1,11	19,38 ± 1,48 р 1,1–1,2 = 0,01	19,12 ± 1,04
АЛТ, МЕ/л	15,43 ± 1,22	21,98 ± 1,68 р 1,1–1,2 = 0,004	17,33 ± 1,04 р 1,2–1,3 = 0,029
ЩФ, Ед.	153,70 ± 6,06	190,47 ± 8,40 р 1,1–1,2 = 0,000	269,06 ± 10,92 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
γ-ГТП, Ед.	18,43 ± 1,13	18,83 ± 1,28	19,12 ± 1,59
Общий белок, г/л	73,09 ± 0,63	69,48 ± 0,58 р 1,1–1,2 = 0,000	68,62 ± 0,61 р 1,2–1,3 = 0,017
Мочевина, мкмоль/л	4,33 ± 0,09	4,34 ± 0,12	4,13 ± 0,13 р1,2–1,3 = 0,013
Креатинин, мкмоль/л	81,51 ± 0,84	82,84 ± 0,87	81,36 ± 0,93
Глюкоза, ммоль/л	3,94 ± 0,07	4,02 ± 0,07	4,03 ± 0,07
Калий, ммоль/л	4,06 ± 0,05	3,98 ± 0,05	3,97 ± 0,05
Натрий, ммоль/л	134,30 ± 0,49	135,07 ± 0,46	135,77 ± 0,48 р1,1–1,3 = 0,018
Кальций, ммоль/л	2,56 ± 0,01	2,51 ± 0,01 р 1,1–1,2 = 0,000	2,51 ± 0,01 р 1,1–1,3 = 0,000
ПТИ, %	90,79 ± 1,12	93,33 ± 0,89	91,47 ± 0,97
Тромботест, ст.	5,21 ± 0,06	5,28 ± 0,07	5,25 ± 0,07
Фибриноген, г/л	4,37 ± 0,11	4,74 ± 0,09 р 1,1–1,2 = 0,000	5,11 ± 0,10 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
СРБ, мг/л	2,48 ± 0,33	3,13 ± 0,32	3,31 ± 0,27 р 1,1–1,3 = 0,045
Триглицериды, ммоль/л	1,04 ± 0,06	1,67 ± 0,09 р 1,1–1,2 = 0,000	2,40 ± 0,06 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
Общий холестерин, ммоль/л	4,75 ± 0,12	6,15 ± 0,17 р 1,1–1,2 = 0,000	6,80 ± 0,17 р 1,1–1,3 =0,000; р 1,2–1,3 =0,000
ЛПВП, ммоль/л	1,55 ± 0,06	1,73 ± 0,07 р 1,1–1,2 = 0,000	1,66 ± 0,06 р1,1–1,3 = 0,003; р1,2–1,3 = 0,010
ЛПНП, ммоль/л	2,71 ± 0,10	3,66±0,14 р 1,1–1,2 = 0,000	4,15 ± 0,17 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
ЛПОНП, ммоль/л	0,48 ± 0,03	0,76 ± 0,04 р 1,1–1,2 = 0,000	1,08 ± 0,03 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
Коэффициент атерогенности	2,20 ± 0,12	2,74 ± 0,16 р 1,1–1,2 =0,001	3,33 ± 0,16 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
Сывороточное железо, мкмоль/л	18,72 ± 1,04	16,08 ± 0,90	14,23 ± 1,06 р1,1–1,3 = 0,000; р1,2–1,3 = 0,000
Ферритин, мкг/л	28,72 ± 3,69	13,13 ± 1,48 р 1,1–1,2 = 0,000	8,43 ± 1,17 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
ЭПО, мМЕ/мл	15,85 ± 1,08	24,85 ± 1,50 р 1,1–1,2 = 0,000	34,08 ± 3,07 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
Коэффициент ЭПО	0,82 ± 0,01	0,85 ± 0,02	0,94 ± 0,02 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000
ТБГ, нг/мл	21140,40 ± 1404,86	39497,91 ± 1372,48 р 1,1–1,2 = 0,000	123485,95 ± 1616,93 р 1,1–1,3 = 0,000; р 1,2–1,3 = 0,000

Примечание. Критерий рангов Уилкоксона – для выявления динамики переменных в группах (р1,1–1,2; р2,1–2,3 ; р2,2–2,3); значимость различий при р ≤ 0,05.

ной массы [16]. По данным Т.И. Колочевой [5], концентрация ЭПО возрастает пропорционально сроку гестации (r = 0,973) с 5,6 до 9,6 и 19,2 мМЕ/мл в I, II и III триместрах, соответственно. По-види-мому, снижение показателей красной крови в пределах нормы при беременности и ретикулоцитарная реакция связаны с развитием физиологической гемодилюции [3, 9].

В третьем триместре у беременных отмечено достоверное уменьшение числа тромбоцитов (см. табл. 1), что может быть связано с усилением их разрушения вследствие снижения средней продолжительности жизни этих клеток [3, 9]. Число лейкоцитов (см. табл. 1) достоверно увеличилось, одновременно с достоверным снижением процентного содержания лимфоцитов в третьем триместре в сравнении с первым. Согласно данным литературы, количество лейкоцитов при беременности повышается в основном за счет нейтрофилов [3, 9], что, вероятно, является проявлением ССВО, который развивается даже при нормально протекающей беременности [8, 13].

Установлено, что у беременных СОЭ (см. табл. 1) увеличилась во втором триместре, а ЛИИ – в третьем. Согласно данным литературы, с ростом срока беременности отмечено повышение степени эндогенной интоксикации, увеличение продукции провоспалительных цитокинов, что свидетельствует об активации ССВО при физиологически протекающей беременности [8, 9, 13].

Со второго триместра ИКУК достоверно уменьшился, динамики показателя ЭЛФК в течение беременности не выявлено (см. табл. 1). Впервые интегральные показатели периферической крови исследованы нами ранее [11] при физиологическом течении беременности в третьем триместре гестации, установлены показатели ИКУК на цифрах 904,89 ± 5,68 усл. ед.·10–3, ЭЛФК – 47,91 ± 0,68 %. Согласно результатам настоящего исследования, показатель ЭЛФК в третьем триместре соответствовал указанному нормативному уровню при физиологической беременности, ИКУК был ниже аналогичного показателя гестационной нормы, что, несомненно, связано с тем, что критерием формирования контрольной группы в настоящем исследовании было не физиологическое течение беременности, а отсутствие ПЭ. Снижение ИКУК свидетельствует об ухудшении морфологического состава крови [12], что, вероятно, обусловлено повышением степени эндогенной интоксикации в динамике беременности [13]. Ранее нами установлено, что низкие величины ИКУК и ЭЛФК являются прогностически неблагоприятными в плане развития акушерских осложнений [7, 11].

При изучении биохимических показателей (см. табл. 2) крови у женщин, течение беременности которых не осложнилось развитием ПЭ, установлено, что со второго триместра достоверно увеличились (в пределах нормы при беременности) показатели функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, ЩФ). В процессе нормальной бере- менности происходит увеличение АСТ и ЩФ, несколько меньшие изменения претерпевают другие ферменты печени [9].

Параллельно отмечалось снижение уровня общего белка крови (см. табл. 2), а с третьего триместра – мочевины. По данным литературы, во время беременности изменяется белковообразующая функция печени [9], со второго триместра общий белок в плазме крови снижается за счет альбуминов. Уровень показателей азотистого обмена (мочевина, креатинин) также снижается [9]. Уровень фибриногена увеличивался в каждом из триместров гестации, однако показатели ПТИ и тром-ботест оставались стабильными. Для нормальной беременности характерно состояние гиперкоагуляции, в том числе выраженное увеличение концентрации фибриногена в плазме крови [9], что и подтверждают наши данные.

Концентрация ионов кальция в плазме крови (см. табл. 2) снизилась во втором триместре, а с третьего триместра увеличилось содержание ионов натрия (в пределах нормы при беременности). Снижение уровня кальция мы связываем с недостаточным его поступлением в организм на фоне повышенного потребления этих ионов фето-плацентарным комплексом. К концу беременности суммарное накопление ионов натрия достигает максимальных значений [9], что согласуется с результатами нашего исследования.

Уровень hsСРБ (см. табл. 2) достоверно увеличился к третьему триместру гестации, его значения были в пределах нормы. Согласно данным современной литературы, даже при физиологически протекающей беременности характерно развитие ССВО [8, 13]. Часть авторов отмечают повышение уровня СРБ уже с первого триместра [6], по данным других авторов – только в третьем триместре [17].

Со второго триместра триглицериды, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, коэффициент атерогенности (см. табл. 2) прогрессивно увеличивались, что согласуется с данными литературы [1, 9, 13]. Изменение липидного спектра крови создает условия для бесперебойного синтеза стероидов, необходимых для формирования тканей плода [1, 9, 13].

У беременных показатель ТБГ (см. табл. 2) статистически значимо увеличивался в течение беременности. ТБГ синтезируется плацентой беременных женщин, его концентрация в сыворотке крови коррелирует со сроком беременности [4, 10]. Количество ТБГ возрастает сообразно росту массы плаценты в I–III триместрах беременности. В конце беременности происходит снижение синтеза ТБГ [14].

Выводы

• 1.    В динамике течения беременности, не осложненной развитием преэклампсии, отмечено снижение показателей красной крови с компенсаторной ретикулоцитарной реакцией, уменьшение содержания показателей обмена железа с разви-

• тием предлатентного дефицита железа на фоне адекватной продукции ЭПО; отмечено уменьшение числа тромбоцитов и увеличение количества лейкоцитов (со снижением процентного содержания лимфоцитов), что сопровождается изменением интегральных показателей крови и повышением степени эндогенной интоксикации.

• 2.    Течение беременности, не осложненное преэклампсией, сопровождается увеличением (в пределах нормы) показателей функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, ЩФ), гиперфибриногенемией, снижением уровня общего белка крови и показателей азотистого обмена (мочевина), изменением электролитного статуса (относительные гипокальциемия и гипернатриемия) и липидного обмена (повышение триглицеридов, общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, коэффициента атероген-ности) с признаками ССВО (повышение уровня hsСРБ).

• 3.    У женщин, течение беременности которых не осложнилось развитием ПЭ, показатель ТБГ статистически значимо увеличивается в течение беременности.