Дискретное адаптивное управление процессом протекания инфекционного заболевания

Современный уровень развития иммунологии позволяет рассматривать различные заболевания с единых позиций – как процесс взаимодействия иммунной системы с возбудителями болезни. Это дает возможность построения математических моделей абстрактного заболевания, в которых учтены закономерности развития определенного класса болезней. В работе рассматривается простейшая математическая модель инфекционного заболевания, предложенная Г.И.Марчуком, которая отражает наиболее существенные характеристики исследуемых процессов [1–3]. Модель позволяет изучать влияние внешних воздействий на динамику патологического процесса, обосновывать рекомендации по выбору наиболее адекватного лечения. Сложность процесса иммунного ответа не позволяет однозначно выбрать критерий управления процессом заболевания непосредственно из содержательных соображений. В настоящей работе предпринята попытка развить подход, при котором целью может являться обеспечение гладкого течения заболевания, заканчивающегося полным клиническим выздоровлением.

• 1.    Постановка задачи

  • 1.1.    Математическая модель инфекционного заболевания с учетом управления

    Простейшая математическая модель инфекционного заболевания, предложенная Г.И.Марчуком в 1975 г. [2, 3], описывает фундаментальные механизмы иммунной защиты, сформулированные в клональноселекционной теории Ф.Бернета. Модель включает следующие переменные, которые являются непрерывными функциями:

• 1.    Концентрация антигенов (патогенов) в пораженной части органа-мишени   V ( t ),

• 2.    Концентрация плазматических клеток C ( t ), клет./мл. Это популяция носителей и продуцентов антител (иммунокомпетентные клетки).

• 3.    Концентрация антител в крови   F ( t ),

• 4.    Относительная характеристика пораженного органа m ( t ).

част./мл.

част./мл. Под антителами понимаются субстраты иммунной системы, нейтрализующие антигены (иммуноглобулины, рецепторы иммунокомпетентных клеток).

Процесс заболевания организма можно рассматривать как управляемый, если понимать под управлением используемые при ле- чении средства, а также вырабатываемые самим организмом различные гормоны и медиаторы, которые регулируют интенсивности процессов иммунного ответа, а также восстановление пораженных органов и тканей [4].

Предположим, что под воздействием используемых при лечении медицинских препаратов коэффициент стимуляции иммунной системы может меняться от а₀ до О тах =а₀(1+ u max ). Соответствующая модель представляет собой систему из четырех обыкновенных дифференциальных уравнений с запаздыванием и описывает инфекционное заболевание как конфликт между патогенным размножающимся возбудителем болезни и иммунной системой:

dV = в V - YFV, dt

у = ^(m)a(1 + u)F(t - TV(t - t) - ц c (c - C *),

— = pC - nYFV - Pz F, dt                    f

dm

— = о V - Ц mm

I dt с начальными условиями при t g [- т, 0] V (t )= V0 0(t),   C (t ) = C *,

F (t ) = pC- = F *,  m (t ) = 0

μf и фазовыми ограничениями

V ( t ) > 0, C ( t ) > 0, F ( t ) > 0, m ( t ) > 0, (3) где 0( t ) - функция Хевисайда, определяемая по формуле

0 ( t ) =

1 при t >  0, 0 при t <  0.

Биологический смысл параметров модели представлен в табл. 1.

Непрерывная невозрастающая неотрицательная функция ξ( m ) учитывает нарушение нормальной работы иммунной системы вследствие значительного поражения органа. Пусть m * - максимальная доля разрушенных клеток, при которой еще возможна нормальная работа иммунной системы. Тогда функция ξ( m ) может быть представлена следующим образом:

- ( m )   ! m - 1

1,   0 <  m <  m *,

*

I m — 1

, m * <  m <  1.

Таблица 1. Параметры простейшей модели инфекционного заболевания

Параметр

Биологический смысл параметра

в Y a P c р П P f п р m C т

Константа скорости размножения антигенов Коэффициент, учитывающий вероятность встречи антигенов с антителами и силу их взаимодействия Коэффициент стимуляции иммунной системы Константа скорости естественного старения лимфоцитов Константа скорости производства антител одной плазмоклеткой Константа расхода антител на нейтрализацию единицы антигена Константа скорости естественного разрушения антител Константа скорости разрушения клеток органа-мишени антигеном Константа скорости регенерации органа-мишени Предсуществующий уровень иммунокомпетентных клеток (плазматических клеток) Время, необходимое для формирования каскада плазмоклеток

Функция управления u = u ( t ) характеризует степень увеличения коэффициента стимуляции иммунной системы и удовлетворяет ограничениям

0 <  u ( t ) < b , 0 <  t <  T , (5) где b > 0 - максимальная степень увеличения коэффициента стимуляции иммунной системы, зависящая от физиологически допустимых доз применения препаратов.

В рамках модели процесс заболевания описывается следующим образом. В момент времени t = 0 в организм проникает начальная популяция антигенов V0, где они начинают размножаться в клетках органа-мишени и тем самым поражать его. Часть антигенов сбрасывается в кровь, где сталкивается с рецепторами иммунокомпетентных клеток (согласно модели с антителами), в результате чего происходит стимуляция иммунной системы. Спустя время τ после стимуляции в организме появляются клоны плазматических клеток, вырабатывающие антитела, специфичные к антигенам. Антитела связывают антигены, и от борьбы между ними зависит исход болезни. Если антигены успевают значительно поразить ткань органа, то ухудшается общее состояние организма и, как следствие, работа иммунной системы. Производство антител падает, и снижается вероятность благоприятного исхода [1].

• 1.2.    Критерий дискретного адаптивного управления

Сложность процесса иммунного ответа не позволяет однозначно выбрать критерий управления процессом заболевания непосредственно из практических соображений. Трудно надеяться, что когда-нибудь удастся из содержательных соображений обосновать критерий управления, который бы отражал цели управления заболеванием, присущие живому организму. Можно попытаться избежать принципиальных затруднений, связанных с обоснованием критерия управления, если воспользоваться идеями о гладком течении заболевания, предложенными в [4]. При таком подходе целью управления может служить обеспечение гладкого течения заболевания, заканчивающегося полным клиническим выздоровлением.

В рамках простейшей модели инфекционного заболевания протекание той или иной формы болезни связано с динамикой антигенов V ( t ). Для построения критерия управления рассматриваемым процессом на отрезке [0, T ] зададим равномерную сетку

.  Г              т^   . Т 1   _

• & = t^ : t, = iAt , i = 1, N , At = — k    (6)

ii на которой зафиксируем значения концентрации антигенов, соответствующие гладкому течению заболевания:

• V* , i = k N.               (7)

Будем считать, что условие

• V ( t i ) = V . *, i = k N           (8)

соответствует достижению гладкого течения заболевания. Таким образом, функция V ( t ), описывающая изменение концентрации антигенов, должна проходить через заданный набор точек. В связи с тем, что лечение заболевания может начинаться в разные сроки, а заканчивается при полном выведении антигенов из организма, условие (8) преобразуем следующим образом:

V У = V i' , i е I = { N ! ,..., N 2 } ,

• 1    <  N <  N <  N .

• 2 . Численное решение задачи адаптивного управления

  • 2.1.    Методика расчета

Условие (9) будем называть критерием дискретного адаптивного управления процессом иммунного ответа. Таким образом, постав- ленная задача заключается в построении управления u(t), t е [0, T, обеспечивающего выполнение условия (9) при ограничениях (3), (5).

Будем считать, что при каждом допустимом управлении u = u ( t ) задача (1)-(2) имеет единственное решение:

V = V ( u ( t ), t ) , C = C ( u ( t ), t ) ,

F = F ( u ( t ), t ) , m = m ( u ( t ), t ) , u ( t ) е U , определенное для всех t е [0, T ] и удовлетворяющее условиям (3), (5).

Функция управления характеризует степень увеличения коэффициента стимуляции иммунной системы. Предположим, что на каждом отрезке [ t_i -1 , t_i ], i = 1,..., N она постоянна и удовлетворяет ограничениям (5). Таким образом, управляющую функцию будем выбирать из множества кусочно-постоянных на отрезке [0, т ] функций:

U = { u ( t ): u ( t ) = u_t е [ 0, b ] , t е [ t^ [, t_t ), i = 1, N , u ( T ) = u_N } .

В соответствии с критерием (9) необходимо построить управление u ( t ) е U при ограничениях (3), (5), удовлетворяющее условию

V ( u i , l/ ) = V- , i е I = { N , ,..., N 2 } ,

• 1    <  N <  N ₂<  N .

Сведем решение задачи к последовательному интегрированию уравнений (1) на отрезках [ t_i -1 , t_i ], i = 1,., N , на каждом из которых при фиксированном значении u_i неизвестными функциями являются только фазовые переменные, значение которых на правом конце отрезка является начальным условием для следующего промежутка времени.

Для построения управляющей функции u ( t ) е U использовался следующий алгоритм. На отрезке [ t_i -1 , t_i ], i е {1,., N } \ I зафиксируем u i = 0.

Обозначим Ф ( u_i ) = V ( u_i , t_i ) - V_i *, где V ( u_i , t_i ) - значение функции V ( u ( t ), t ) в точке t_i при фиксированном значении u ( t_i ) = u_i . Значения (7) задаются так, что V_i * <  V (0, t_i ), i е I . В случае V_i * <  V ( b , t_i ) <  V (0, t_i ), i е I , зафиксируем u_i = b . Нахождение управляющей функции на каждом отрезке [ t_i --1 , t_i -], i е I в случае V ( b , t_i ) <  V_i * <  V (0, t_i ) сводится к решению нелинейного уравнения

Ф (u_i ) = 0, 0 <  u_t <  b . (10)

Поскольку Ф (0) > 0, а Ф ( b ) < 0, то для решения уравнения (10) использовался метод половинного деления.

Таким образом, предложенный алгоритм позволяет найти все непрерывные составляющие функции управления и построить соответствующее решение поставленной задачи. Тогда полученную управляющую функцию можно представить следующим образом:

N

u(t) = ui + Е 0(t - tk-i )(uk - uk-i )• k=2

2.2. Результаты расчетов – программы лечения

Для построения дискретного адаптивного управления необходимо на сетке (6) задать значения (7), соответствующие гладкому течению заболевания. Будем использовать следующий способ их получения. В рамках простейшей модели инфекционного заболевания эффективность иммунного ответа определяется членом ^( m)aF ( t - т) V ( t - т), где а -коэффициент стимуляции иммунной системы, т - время формирования каскада плазматических клеток. Чем больше коэффициент α, тем выше эффективность иммунного ответа и, следовательно, более гладко протекает заболевание. Таким образом, значения (7) можно задавать из решения простейшей модели инфекционного заболевания с коэффициентом а = Za, где Z > 1.

Рассмотрим систему (1) в безразмерном

виде:

' dv

— = ai v — a 2 fv, dt

— = a3 (1 + u )^( m)f (t - т )v (t - t)-a5 (s -1), dt 3                                          5V '

df = a 4 ⁽ s ^{- f )-} a 8 ^f v

dt

dm

— = a6v - a7m, . dt где v = V/ Vm, s = C/ C *, f = F/F, u = u /F, a 1 = p, a2 = YF, a3 = aVmF/C*, a4 = pf, a5 = pc, a6 = = a Vm, a7 = pm, a8 = nY Vm, Vm - некоторый масштабный множитель для концентрации антигенов, например биологически допусти-

Рис. 1 . Динамика иммунного ответа при естественном течении заболевания в зависимости от коэффициента стимуляции иммунной системы: а – антиген, б – плазматические клетки, в – антитела, г - доля разрушенных клеток

мая концентрация антигенов в организме (предполагается, что V ₀<< V_m ). В этом случае начальные условия (2) имеют вид

v ( t ) = v 0 0 ( t ) , s ( t ) = 1, f ( t ) = 1, m ( t ) = 0. (12)

Для иллюстрации данного метода значения (7) зададим из решения простейшей модели инфекционного заболевания с параметром Z = 3. На рис. 1 показана динамика иммунного ответа при естественном течении заболевания (u (t) = 0) в зависимости от коэффициента стимуляции иммунной системы. Сплошными линиями изображены результаты интегрирования задачи (11) – (12) на отрезке времени, равном 30 сут, при следующих значениях параметров: a1 = 2, a2 = 0,8, a3 = 104, a4 = 0,17, a5 = 0,5, a6 = 10, a7 = 0,12, a8 = 8, τ = 0,5, v 0 = 10-6 [3], а штриховыми - с коэффициентом a3 = 3·104 (остальные параметры не менялись). В выражении (4) принималось m * = 0,1. Таким образом, значения (7) будем задавать из решения задачи (11) – (12) при отсутствии управления (u (t) = 0) с коэффициентом стимуляции иммунной системы α1 = 3α.

На рис. 2 представлен вид управляющей функции u ( t ) для различных моментов времени начала лечения. Сетка (6) задавалась с шагом A t = 1 сут.

В качестве критериев сравнения рассматриваемых программ лечения выберем следующие характеристики:

• 1.    Степень повреждения органа-мишени, которая определяется как максимальная доля разрушенных антигеном клеток:

• 2.    Средняя скорость повреждения организма, которая определяется по формуле

• 3.    Время полного выздоровления. Будем считать, следуя [4], что условие

m   = max m ( u ( t ), t ) .

max     t е [ 0, T ]              ’

T

I = — f о V ( u ( t ) , t ) dt .

T ₀

m(u(t),t)<8 Vt>T >0, где 8 > 0 - параметр, выбранный достаточно малым, соответствует практическому выздоровлению с момента T8, который носит название δ-момента выздоровления.

Количественные характеристики рассмотренных программ лечения приведены в табл. 2, где сначала представлены данные для естественного течения заболевания с исходным коэффициентом α и коэффициентом α 1 = 3α, а затем для рассмотренных программ лечения. Смещение вправо момента времени начала лечения приводит к увеличению степени повреждения органа-мишени m _max, средней скорости повреждения организма I и времени, необходимого для полного выздоровления.

а

б

в

Рис. 2. Вид управляющей функции при адаптивном управлении в зависимости от момента времени начала лечения: а – t_α = 3, б – t_α = 4, в – t_α = 5

Таблица 2 . Сравнительные данные программ лечения

Продолжительность иммунотерапии, сут.	m max	I	T 5
0, a 3 = 104	2,4940 - 2	1,03^10 - 3	21,59
0, a 3 = 3·104	8,27-10 - 3	3,41^10 - 4	11,48
t е [3, 7), рис. 2 а	8,2440 - 3	3,42^10 - 4	11,49
t е [4, 7), рис. 2 б	8,60^10 - 3	3,5640 - 4	11,81
t е [5, 7), рис. 2 в	W10 " 2	4,42^10 " 4	13,70

Заключение

Результаты расчетов показали, что рассмотренный в работе способ управления лечением острой формы инфекционных заболе- ваний позволяет снизить максимум концентрации антигенов почти в три раза и уменьшить почти в два раза время, необходимое для полного выведения антигенов из организма. В случае более позднего начала лечения увеличение степени повреждения органа-мишени, средней скорости повреждения организма и времени, необходимого для полного выздоровления, находится в пределах 11% от значений соответствующих характеристик при естественном течении заболевания, что не снижает его эффективности.