Функциональные изменения гепатобилиарной системы у пациентов с хроническим коронарным синдромом на фоне антимикотической терапии

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности во всем мире, причем более половины пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями - это пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) [1, 2]. При этом пациент с ИБС - это, как правило, коморбидный пациент.

В настоящее время коморбидность определяется как одновременное существование двух или более заболеваний (без учета активности каждого из них), которые патогенетически связаны между собой или совпадают по времени у одного пациента. Известно, что ко-морбидность связана с неблагоприятными исходами заболеваний, увеличением рисков нежелательных эффектов от лекарственной терапии и значительным ростом экономических затрат на лечение [3–5]. Коморбидность ИБС с другими заболеваниями значительно отяг- чает клиническое течение заболевания, снижает эффективность терапии и ухудшает прогноз выживаемости.

Основной причиной увеличения комор-бидности является рост продолжительности жизни населения в развитых странах. Более 50 % людей старше 60 лет имеют не менее трех заболеваний, а доля больных старшего возраста с пятью и более коморбидными патологиями постоянно растет. Как правило, в этой возрастной категории одной из патологий является ИБС [6, 7].

Кроме того, онихомикоз является самым распространенным сопутствующим заболеванием у лиц пожилого возраста, обращающихся в многопрофильные клиники. Несмотря на то что эффективность лечения онихомикозов антимикотическими средствами для системного применения повысилась до 80–95 %, распространенность этого заболевания, особенно у лиц пожилого возраста, остается неприемлемо высокой [8]. У лиц старше 61 года она может достигать 40 %, что делает таких пациентов основной категорией в стационарах и поликлиниках [9]. Именно поэтому некоторые ученые называют онихомикозы (грибковые инфекции ногтевых пластинок) болезнью цивилизации [10].

Эффективное лечение пациентов с онихомикозом является сложной задачей [11]. Трудности лечения связаны с устойчивостью грибов к препаратам и развитием резистентности.

Согласно клиническим рекомендациям системные антимикотики применяются для лечения пациентов с обширным или множественным поражением ногтевых пластин [12]. Однако многие антифунгальные препараты метаболизируются через печень с использованием системы цитохрома P450 и CYP3A4, что может вызвать гепатотоксичность [13–16]. Проблема гепатотоксичности системных ан-тимикотиков известна, но малоизучена у пациентов, которые принимают антиангиналь-ные, антитромботические и гиполипидемиче-ские препараты при наличии хронического коронарного синдрома [16–18].

Цель исследования. Изучить функциональные изменения основных показателей гепатобилиарной системы у пациентов с хрони- ческим коронарным синдромом на фоне антимикотической терапии.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 68 пациентов, обратившихся к дерматологу из-за изменений ногтевых пластин на нижних конечностях. Средний возраст всех пациентов составил 62 года. Большинство пациентов – мужчины (66,1 %), средний возраст которых составлял 59 лет. Средний возраст женщин – 67 лет.

Протокол исследования согласован с правилами ICH GCP, Хельсинкской декларацией Международной медицинской ассоциации и действующими нормативными требованиями. У всех включенных в исследование было взято добровольное информированное согласие на участие.

Для решения поставленных задач было проведено клиническое обследование 68 пациентов до начала лечения системными противогрибковыми препаратами (тербинафин).

Всем пациентам в начале исследования проведено общеклиническое обследование, общий анализ крови, биохимический анализ крови с оценкой билирубина, холестерина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), гам-ма-глутамилтрансферазы (гамма-ГТ), а также микологическое исследование ногтевых пластин на стопах и кистях.

Пациенты были разделены на две группы. Первая группа состояла из пациентов со стабильной ИБС (стабильная стенокардия 3–4 ФК, постинфарктный кардиосклероз): 20 чел. среднего возраста (47,78±2,88 года) и 14 пожилых (68,34±4,42 года). Во вторую группу входили пациенты без ИБС: 24 чел. среднего возраста (44,78±2,31 года) и 10 пожилых (66,28±5,49 года). Обе группы получали системную противогрибковую терапию – 250 мг тербинафина в сутки. Пациенты со стабильной ИБС получали следующую терапию: антиагре-гант (ацетилсалициловая кислота), ингибитор ГМГ-КоА (аторвастатин в дозе 40 мг), бета-адреноблокатор (82 % пациентов, бисопролол) и ингибитор АПФ (эналаприл или лизиноприл).

Повторное обследование проводилось через месяц, два и три после начала лечения.

Оценка эффективности проводимой терапии осуществлялась на основе динамики кли- нических проявлений заболевания и результатов микологического исследования ногтевых пластин на стопах и кистях. Контрольные микроскопические исследования материала с ногтевых пластин проводились после достижения клинического выздоровления с трехкратными повторениями и интервалом в 3 мес.

Особое внимание уделялось безопасности терапии. После каждого этапа лечения проводился биохимический мониторинг функции печени: АЛТ, АСТ, ЩФ, гамма-ГТ. Согласно клиническим рекомендациям по лекарственным поражениям печени у взрослых от 11.11.2022 повышение уровня аминотрансфераз в 1,5–3 раза считается биохимическим цитолитическим синдромом, уровень гамма-ГТ больше трех норм и уровень ЩФ больше пяти норм – биохимическим холестатическим синдромом.

Для статистической обработки данных использовалась программа XLSTAT. Результаты представлены в виде средних арифметических значений (М) и среднего квадратичного отклонения (SD). Проверка достоверности различий проводилась с помощью парного и непарного t-критерия Стьюдента, а также критерия χ2. Различия при p<0,05 считались статистически значимыми.

Результаты и обсуждение. Результаты показали, что у пациентов с онихомикозом уровень трансаминаз был повышен во всех группах: при изолированном онихомикозе в 1,5 раза, при совместном течении с ИБС в 3 раза. Таким образом, при онихомикозе в сочетании с хронической стабильной ИБС этот показатель составил 58,7±9,8 Ед/л (в группе сравнения – 34,0±5,3 Ед/л, p<0,01). У пациентов с онихомикозом в сочетании с ИБС уровень общего билирубина повышался до 32,4±5,7 Ед/л (p<0,01), а при изолированном онихомикозе – до 23,4±3,7 Ед/л (p<0,01).

После первого месяца терапии было отмечено статистически значимое повышение уровня ЩФ в крови с 79,79±5,2 до 103,24± ±5,3 Ед/л (p<0,05). В течение дальнейшего применения тербинафина этот показатель продолжал расти. По окончании 3-го мес. средний уровень ЩФ превышал установленную норму и составлял 115,83±7,1 Ед/л. За период наблюдения в первой группе произошло увеличение этого показателя в 1,48 раза. В группе сравнения уровень ЩФ в крови вырос с 76,64±5,2 до 87,34±4,3 Ед/л (p<0,02).

Полученные данные об изменении биохимических показателей крови у пациентов с ИБС и в контрольной группе представлены на рис. 1, 2.

Рис. 1. Средние значения показателей у пациентов с ИБС

Fig. 1. Average ALT, AST, and ALP levels in patients with coronary artery disease

Рис. 2. Средние значения показателей у пациентов без ИБС

Fig. 2. Average ALT, AST, and ALP levels in n patients without coronary artery disease

Было установлено, что на фоне противогрибковой терапии препаратом тербинафин в дозе 250 мг в сутки у всех пациентов наблюдалось статистически значимое повышение уровня печеночных показателей, но при терапии первой группы с применением кардиальных препаратов повышение печеночных показателей было более выраженным.

Динамика ряда биохимических показателей изучена за 3 мес. Особый интерес представляла оценка динамики показателей печеночных проб (билирубина, печеночных энзимов). В группе, получавшей тербинафин и кардиальные препараты, у 3 пациентов (4,16 %) в процессе лечения было отмечено повышение уровня билирубина в 1,1–1,5 раза, что соответствует первой степени гепатотоксичности (согласно Международным критериям токсичности антимикотиков). У всех пациентов 1-й группы был диагностирован хронический холецистит, в т.ч. у 1 чел. – в сочетании с дискинезией желчевыводящих путей. Повышение активности АЛТ выявлено у 9 чел., в т.ч. у 6 – незначительное, у 3 чел. соответствовало первой степени гепатотоксичности (по Международным критериям токсичности – повышение уровня аминотрансфераз в 1,25–2,5 раза). Повышение уровня аспартатаминотрансферазы во время комплексного лечения отмечено у 2 пациентов: в 1 случае не- значительное, в другом соответствовало первой степени гепатотоксичности.

Заключение. Выявленные изменения состояния гепатобилиарной системы, которая подвергается выраженной нагрузке, следует учитывать при назначении антимикотических препаратов. Необходимо разработать алгоритм диагностики и терапии онихомикозов у пациентов с ИБС, так как прием системных препаратов при разных нозологиях приводит к полипрагмазии и существенным нарушениям в работе печени.

Проблема онихомикозов как разновидности поверхностных микозов продолжает оставаться актуальной не только для современной дерматологии, но и для врачей других специальностей. Это касается врачей общей практики, кардиологов, эндокринологов, аллергологов, ревматологов, гнойных и сосудистых хирургов и др. К сожалению, во многих случаях врачи указанных специальностей не связывают особенности течения заболевания у курируемых ими пациентов с сопутствующим грибковым поражением ногтей.

Несмотря на то что грибковые поражения ногтей ухудшают течение некоторых заболеваний, врачи недерматологического профиля в большинстве случаев не имеют возможности лечить онихомикоз у своих пациентов. Это связано с необходимостью длительного

(около 6–12 мес.) специализированного лече-   врач вынужден мириться с высоким риском

ния с приглашением дерматолога, что в усло-   осложнений у пациентов с онихомикозом.

виях стационара невозможно. Таким образом,

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Ермолаева И.Ю., Разин В.А., Нестеров А.С.

Литературный поиск, участие в исследовании, обработка материала:

Ермолаева И.Ю., Разин В.А., Нестеров А.С.

Статистическая обработка данных: Ермолаева И.Ю., Разин В.А., Нестеров А.С.

Анализ и интерпретация данных: Ермолаева И.Ю., Разин В.А., Нестеров А.С.

Написание и редактирование текста: Ермолаева И.Ю., Разин В.А., Нестеров А.С.