Геморрагический синдром и состояние системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом на программной химиотерапии (BFM-90)

Острые лейкозы – самая частая форма опухолевых заболеваний у детей [1]. В структуре злокачественных опухолей острые лейкозы составляют около 32% [4]. Среди острых лейкозов превалируют острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) – до 80% [3]. С начала 90-х годов XX в. в России стандартом в лечении ОЛЛ стал протокол ALL-BFM-90, что позволило кардинально изменить исходы острых лейкозов, еще совсем недавно считавшихся абсолютно фатальными заболеваниями [6, 7]. Так, в настоящее время ремиссия при острых лимфобластных лейкозах достигает 95%. Вместе с тем предусмотренная протоколом ALL-BFM-90 интенсивная химиотерапия, в частности высокие дозы метотрексата, циклофосфана и антра-циклинов, приводят к развитию тяжелых осложнений – инфекционно-септических, органотоксических, требующих высококачественной сопроводительной терапии [5]. В последнее время недостаточное внимание уделяется не менее тяжелому осложнению, сопутствующему ОЛЛ, – геморрагическому синдрому, который наряду с прочими осложнениями препятствует проведению терапии в полном объеме, негативно влияя на результаты лечения больных. Данные литературы свидетельствуют о несвоевременной и недостаточной ди- агностике нарушений системы гемостаза и их коррекции у детей с ОЛЛ на программной химиотерапии [1]. Генез геморрагического синдрома при гемобластозах у детей сложен, поскольку имеет прямую взаимосвязь с основным злокачественным процессом, противоопухолевым лечением и осложнениями. В связи с этим необходимо дальнейшее изучение роли нарушений системы гемостаза в развитии геморрагического синдрома у детей с ОЛЛ.

Материал и методы

Под наблюдением находились 53 ребенка в возрасте от 1 до 14 лет; распределение детей по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Анализ возраста пациентов показал, что ОЛЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще у детей дошкольного возраста (37,6%), различия между группами достоверны χ ²=19,544 (р<0,01). По полу пациенты распределялись следующим образом: девочек – 21 (39,6%), маль-

Таблица 1

Распределение детей с ОЛЛ по возрасту и полу

Пол	Возраст
	До 1 года	1–2 года	3–6 лет	7–11 лет	Старше 12 лет	Всего
Мальчики	3	13	8	4	4	32
Девочки	1	3	12	5	-	21
Всего	4	16	20	9	4	53

чиков – 32 (60,4%), различия между группами недостоверны χ ²=2,28 (р>0,05).

Исследование системы гемостаза пациентам проводилось на высоте клинических проявлений (до начала лечения) и в динамике заболевания. Анализ клинических проявлений в дебюте заболевания представлен на рисунке 1.

Состояние системы гемостаза оценивалось по показателям активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового (ПТВ) по Quick (1935) и тромбинового времени (ТВ), эхитоксово-го времени (ЭВ); уровень растворимого фибрина в плазме оценивали с помощью орто-фенантролинового теста по Елыкомову В.А. и Момоту А.П., концентрацию фибриногена в плазме – по Clauss, активность антитромбина III – амидолитическим методом, скрининг нарушений в системе протеина С – по оценке нормализованного отношения (НО), XII-а зависимого лизиса эуглобулинов – по Еремину Г.Ф. и Архипову А.Г., лизис эуглобулиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой по Gidron et al. (1978) в модификации Лычева В.Г., Дорохова А.Е. с подсчетом индекса резерва плазминогена, уровень плазминогена амидолитическим способом [2].

Результаты проведенных нами ранее исследований системы гемостаза у детей с ОЛЛ на высоте клинических оссалгии геморрагический синдром спленомегалия гепатомегалия лимфаденопатия интоксикационный синдром

Рис. 1. Клинические проявления острого лимфобластного лейкоза

Таблица 2

Исходные показатели гемостаза у больных с ОЛЛ (Х±m)

Методы исследования	Результаты исследования
	Группа 1	Группа 2
Количество тромбоцитов
в крови, х 109/л	55,9±10,3*	52,0±19,3*
АПТВ, с	30,6±1,2*	34,4±1,4*
ПТВ, с	13,9±0,5*	18,0±2,0*
ТВ, с	18,2±0,9*	15,2±0,7*
ЭВ, с	27,3±1,2*	30,0±3,4*
РФМК, мкг/мл	65,0±8,0*	210±13,9*
Фибриноген, г/л	3,4±0,3	3,5±0,4
Антитромбин III, %	95,8±18,7	79,7±14,1*
НО	0,96±0,1	0,61±0,1*
XII-ЗЛЭ, мин	32,6±4,4*	31,6±4,2*
ИРП, %	58,7±4,8*	79,4±14,1*
Плазминоген, %	56,9±5,8*	62,0±8,7*

Примечание: * – достоверность отличий от показателей в группе сравнения.

проявлений с помощью стандартизованных высокоинформативных методов показали наличие разнонаправленных сдвигов по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). В связи с чем пациенты были разделены на две группы. Первую группу (1) составили 26 пациентов, у которых уровень РФМК не превышал 150 мкг/мл, вторую группу (2) – 27 пациентов с уровнем РФМК выше 150 мкг/мл.

Результаты и обсуждение

В дебюте заболевания, до химиотерапии, у больных обеих групп отмечался геморрагический синдром в виде петехий и экхимозов на коже, кровоизлияний на слизистых оболочках и имел одинаковую степень выраженности (2,3±0,1 и 2,3±0,3 балла соответственно, р>0,05).

Анализ показателей гемостаза (табл. 2) до лечения показал, что у больных 1-й группы отмечалась тромбоцитопения, умеренная активация внутрисосудистого свертывания крови по показателям АТПВ и уровню тромбинемии, параллельно регистрировалась гипокоагуляция по ПТВ, ТВ, ЭВ и депрессия фибринолиза со снижением резерва и уровня плазминогена. Исходные показатели у пациентов группы 2 характеризовались также тромбоцитопенией, но у больных данной группы установлена выраженная активация внутрисосудистого свертывания крови по показателям АПТВ и уровню РФМК, снижение физиологических антикоагулянтов, сопровождающиеся, как и у больных группы 1, угнетением фибринолиза, снижением резерва и уровня плазминогена.

В динамике, на фоне терапии, у больных группы 1 отмечается повышение числа тромбоцитов на протоколе I с последующей положительной тенденцией. Показатели АПТВ сменились на гипокоагуляцию, на фоне прироста РФМК в 1,5 раза по сравнению с исходными показателями. По ПТВ, ЭВ гипокоагуляция усиливалась с максимальной выраженностью на протоколе I. Концентрация фибриногена достоверно снижалась по сравнению с исходным уровнем, а затем нормализовалась. Эти изменения сопровождались снижением активности АТ III к окончанию протокола II. Исходная депрессия фибрино-

Группа сравнения

258,2±6,4

37,6±0,4

12,7±0,26

13,6±0,29 24,0±0,66

38,7±0,5

3,0±0,1

116,3±4,1

0,9±0,01

6,2±0,2

100,0±0,1

103,0±0,3

лиза сохранялась на всех этапах химиотерапии в этой группе больных. Динамика показателей гемостаза больных первой группы представлена на рисунке 2. Результаты исследования системы гемостаза у пациентов второй группы представлены на рисунке 3.

На фоне лечения у больных группы 2 показатели АПТВ на протоколе I меняются на гипокоагуляцию, уровень РФМК снижается в 2 раза по сравнению с исходными показателями. В динамике на протоколе II отмечается незначительное повышение свертывающей активности крови. Замедление свертывания крови по ПТВ, ТВ и ЭВ было зарегистрировано до лечения и в динамике достоверно не изменялось. Гипокоагуляция по ПТВ и ЭВ свидетельствуют о снижении синтеза факторов протромбинового комплекса, что обусловлено инфильтрацией печени бластными клетками. Также на протоколе I происходит достоверное снижение концентрации фибриногена с последующей нормализацией. Исходно низкая активность АТ III сочеталась с угнетением фибринолиза не только по внутреннему, но и по внешнему механизмам. Клинически в данной группе больных чаще регистрировались: тромбогеморрагический

Рис. 2. Показатели гемостаза на фоне химиотерапии у больных группы 1. Примечание: * – статистическая значимость отличий от исходных показателей, здесь и далее

Рис. 3. Показатели гемостаза на фоне химиотерапии у больных группы 2

синдром, инфекционно-токсические и полиорганные поражения – печеночная, легочно-сердечная и почечная недостаточность.

Таким образом, у детей с ОЛЛ развиваются сложные нетипичные нарушения в системе гемостаза в дебюте заболевания и усугубляются на фоне проведения химиотерапии. Установлена различная степень нарушений свертывающей активности крови от умеренного до выраженного ее повышения, а у отдельных больных – развитие ДВС-синдрома. В связи с этим диагностика нарушений системы гемостаза у детей с ОЛЛ необходима до программной химиотерапии и в динамике для своевременной коррекции выявленных нарушений с целью предупреждения тромбогеморрагических осложнений.