Гипергликемии на фоне терапии COVID-19-ассоциированной пневмонии глюкокортикоидами

This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Введение. COVID-19 был впервые зарегистрирован в Китае в городе Ухань в декабре 2019 года. По состоянию на 01.03.2021 года на информационной панели Всемирной организации здравоохранения по COVID-19 было зарегистрировано свыше 129 млн подтвержденных во всем мире случаев COVID-19, в том числе свыше 2,8 млн летальных исходов и свыше 104 млн выздоровевших (WHO).

SARS-CoV-2 — это РНК-содержащий вирус, который способен к мутации. В клетках человека основным рецептором проникновения SARS-CoV-2 является ангиотензинпревраща-ющий фермент 2 (АПФ2), который экспрессируется в большом количестве в альвеолярных клетках легких, кардиомиоцитах, эндотелии сосудов и различных других типах клеток [1].

У больных, умерших от осложнений коронавирусной инфекции при патологоанатомическом вскрытии были выявлены диффузное альвеолярное повреждение и инфильтрация воспалительными клетками с образованием гиалиновых мембран в легких, воспаление миокарда, инфильтрация лимфоцитами печени, скопление макрофагов в головном мозге, повреждения аксонов, микротромбы в клубочках и очаговый панкреатит [2]. Эти данные ещё раз подтверждают то, что в организме происходит острый воспалительный процесс. Ретроспективное исследование 317 пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 показало наличие активных воспалительных реакций (повышение уровней интерлейкина-6, IL-6, и лактатдегидрогеназы) в течение 24 часов после госпитализации, которые коррелировали с тяжестью заболевания [3]. Кроме того, уровни IL-6 и лактатдегидрогеназы в крови являются независимыми предикторами тяжести COVID-19. Уровень IL-6, обладающего провоспалительными свойствами, коррелирует как со степенью тяжести заболевания, так и с показателями коагуляции. IL-6, вызывая оксидативный стресс в организме, оказывает повреждающий эффект, и этот эффект может привести к быстрому прогрессированию нарушений метаболических процессов при COVID-19 [4].

Кроме того, при COVID-19 наблюдается повышение таких воспалительных маркеров как D-димер, ферритин, прокальцитонин, СРБ (С-реактивный белок) и СОЭ (скорость оседания эритроцитов), что может увеличить риск микрососудистых и макрососудистых осложнений, возникающих из-за повреждения эндотелия [3].

Известно, что любая вирусная инфекция, в том числе и коронавирусная, действует на организм человека на клеточном уровне и оказывает цитотоксический эффект. Вследствие этого эффекта в организме происходит выделение факторов воспаления (цитокинов), что является триггером аутоиммунного процесса [5].

Поэтому применение глюкокортикоидов при тяжелых формах COVID-19 вполне патогенетически обосновано.

Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) RECOVERY продемонстрировало, что дексаметазон (6 мг в день в течение 10 дней) у госпитализированных пациентов с COVID-19 снижает 28-дневную летальность (отношение шансов (ОШ) 0,83; 95-процентный доверительный интервал [ДИ] 0,75-0,93), длительность госпитализации и необходимость перехода к ИВЛ. Проспективный метаанализ 7 РКИ дополнительно подтвердил пользу кортикостероидной терапии в снижении смертности тяжелобольных пациентов с COVID-19 (суммарное ОШ 0,66, 95%CI, 0,53-0,82) [6].

Таким образом, терапия кортикостероидами эффективна при тяжелой форме COVID-19 [7]. Она направлена на поддержку центральной регуляторной функции активированного глюкокортикоидного рецептора α (GC-GRα). Чем больше экспрессия глюкокортикоидных рецепторов в миелоидных клетках бронхоальвеолярного лаважа, тем менее выражены нейтрофильное воспаление легких, рост уровня нейтрофилов и тяжесть симптомов. Трансляционные исследования у пациентов с ОРДС (острым респираторным дистресс-синдромом), рандомизированных для применения метилпреднизолона, показали восстановление клеточных концентраций и функции активированного GC-GRα на фоне терапии глюкокортикоидами, что приводит к подавлению активности маркеров воспаления, коагуляции и пролиферации фиброцитов [6].

Согласно рекомендациям Китайского торакального общества, терапия глюкокортикоидами [8] короткими курсами в низких и средних дозах у критических больных COVID-19 улучшает исходы, но увеличивает риск гипергликемии. Также было доказано, что низкие дозы дексаметазона снижают смертность госпитализированных пациентов с COVID-19, которым требуется респираторная поддержка [9].

Нарушениям углеводного обмена во время пандемии COVID-19 посвящено несколько ретроспективных исследований. В одно из исследований было включено 39 пациентов без сахарного диабета и терапии стероидными препаратами в анамнезе, госпитализированных по поводу лабораторно подтвержденной коронавирусной пневмонии. У 20 из этих пациентов (51%) отмечалась гипергликемия, сохранявшаяся весь период госпитализации. Уровень гликемии нормализовался к концу лечения. Учитывая механизм действия стероидных противовоспалительных препаратов, можно было бы объяснить возникновение гипергликемии при COVID-ассоциированной пневмонии на фоне терапии глюкокортикоидами именно контринсулярным механизмом действия глюкокортикоидов [10].

Однако при коронавирусной инфекции нарушаются все метаболические процессы в организме, в том числе и углеводный обмен. На фоне воспалительного процесса усиливается инсулинорезистентность, происходит нарушение обмена веществ, что еще больше усиливается при цитокиновом шторме. В моноцитах человека повышенный уровень глюкозы непосредственно увеличивает репликацию SARS-CoV-2, а гликолиз поддерживает репликацию SARS-CoV-2 за счет продукции митохондриальных активных форм кислорода и активации фактора, индуцируемого гипоксией 1α. Следовательно, гипергликемия может способствовать распространению вируса. В соответствии с этим было сделано предположение, что гипергликемия является независимым предиктором заболеваемости и смертности у пациентов с SARS [11].

Гипергликемия связана с ухудшением прогноза COVID-19 и является независимым предиктором тяжелого течения заболевания [12]. Клинические руководства рекомендуют поддерживать уровень глюкозы натощак на уровне 7,8-10 ммоль/л для пациентов в критическом состоянии и более строгие целевые показатели 4,4-6,1 ммоль/л для пациентов с легкой степенью тяжести COVID-19, без значительной гипогликемии [13, 14, 15].

Кроме того, следует учитывать непосредственный цитотоксический эффект SARS-CoV-2 на β -клетки поджелудочной железы, гепатоциты, миоциты и т.д. Повреждение β -клеток является непосредственной причиной возникновения инсулинодефицита, снижения уровня собственного инсулина и, как следствие, гипергликемии. Повреждение гепатоцитов и миоцитов ведет к усилению ин-сулинорезистентности [16].

Xiao et al. сообщили, что из 95 пациентов с SARS, получавших глюкокортикоиды в максимальной терапевтической дозе, у 34,7% пациентов произошла манифестация стеро-ид-индуцированного диабета, и максимальная суточная доза метилпреднизолона была единственным предиктором диабета [24]. У большинства пациентов гликемия натощак вернулась к нормальным значениям после соответствующей инсулинотерапии и после отмены глюкокортикоидной терапии [17].

Коррекция гипергликемии на фоне терапии глюкокортикоидами. В целом, стартовая доза инсулинотерапии при гипергликемии, выявленной впервые на фоне применения глюкокортикоидов по поводу респираторных заболеваний, по рекомендациям разных ав-

Таблица 1

Рекомендуемая доза инсулина в зависимости от дозы и препарата глюкокортикоида, применяемого при лечении COVID-19 [4]

Метилпреднизолон, мг/сут Преднизолон, мг/сут Дексаметазон, мг/сут Гидрокортизон, мг/сут Общая доза инсулина, ЕД/кг веса/сутки ≥32 >40 ≥8 ≥200 0,4 24 30 6 150 0,3 16 20 4 100 0,2 8 10 2 50 0,1 торов колеблется от 0,3 до 0,5 ЕД/кг в сутки (таблица 1). Режим терапии — базис-болюс-ный [18].

Авторы из Словении [19] опубликовали в феврале 2021 года работу, в которой привели результаты ретроспективного наблюдения пациентов с пневмониями и стероид-индуцированной гипергликемией, выявленной в стационаре. Контроль гликемии проводился 4 раза в день (перед основными приемами пищи и перед сном). Основываясь на опыте индийских коллег, авторы рекомендуют при гликемии натощак и перед едой от от 7,0 до 11,1 ммоль/л и перед сном выше 11,1 ммоль/л применять репаглинид, при гликемии выше 11,1 ммоль/л при как минимум 2 измерениях в течение дня авторы рекомендуют начинать инсулинотерапию по базис-болюсной схеме, причем доза инсулина зависит от получаемой дозы глюкокортикоидов [20].

При этом 60% суточной дозы отводится базальному инсулину, 40% — ультракороткому в соотношении 2:2:1 перед завтраком, обедом и ужином. Титровать дозу инсулина авторы рекомендуют каждые 2-3 дня на 20% при стойкой гипергликемии выше 11,1 ммоль/л.

Индийские авторы при выборе стартовой дозы инсулинотерапии ориентируются на уровень гликированного гемоглобина. При HbA1c от 6,5 до 8,5% рекомендуемая стартовая доза составляет 0,4 ЕД/кг (50% суточной дозы отводилось продленному инсулину) с корректирующей подколкой при применении глюкокортикоида. При HbA1c выше 8,5% суточная доза инсулина на старте рассчитывается как 0,5 ЕД/кг, также с корректирующей подколкой во время применения глюкокортикоидов [20].

Пик гипергликемии на фоне терапии метилпреднизолоном наблюдается через 4-6 часов. Поэтому для коррекции гипергликемии на фоне назначения метилпреднизолона лучше применять инсулин НПХ, профиль действия которого полностью соответствует пику гипергликемии под влиянием метилпреднизолона [21, 22, 23]. Гликемический эффект дексаметазона, который может длиться до 48 часов, лучше всего компенсировать аналоговым инсулином длительного действия (гларгином или инсулином детемир), который имеет гипогликемический эффект более 24 часов [24, 25, 26, 27]. При этом дополнительная инъекция инсулина проводится одновременно с введением препарата глюкокортикоида.

Таким образом, при терапии COVID-19 системными кортикостероидами в силу высокой вероятности возникновения гипергликемии необходимо интенсифицировать контроль гликемии и проводить ее коррекцию, выбирая препарат инсулина в соответствии с профилем конкретного системного глюкокортикостероида [28].

Выводы:

– Под действием цитотоксического эффекта вируса SARS-CoV-2 в организме больных происходит сбой иммунной системы, деструкция β -клеток поджелудочной железы и активация воспалительного процесса, которые приводят к нарушению гомеостаза и обменным нарушениям, в том числе углеводного обмена.

– Гипергликемия является независимым предиктором повышенного риска госпитализации и тяжелого течения заболевания у больных с COVID-19.

– На фоне приема глюкокортикоидов повышается риск манифестации сахарного диабета, декомпенсации гликемического профиля, а также возникновения транзиторной гипергликемии.

– Контроль и коррекция гликемии с учетом профиля действия конкретного глюкокортикоида соответствующим препаратом инсулина обеспечивает улучшение гликемического профиля и, соответственно, исходов COVID-19.

После доработки: 19.04.2021