Гипергомоцистеинемия и повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца с атерогенной гиперхолестеринемией

E-mail: kuznecova-alla@list.ru

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ

И ПОВЫШЕННЫЙ РИСК СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

• У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С АТЕРОГЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

• * ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, г. Томск;

** Городская больница, отделение неотложной кардиологии, г. Новокузнецк

В последние годы проявляется повышенный интерес к одному из новых малоизученных независимых факторов риска атеротромбоза – гипергомоцис-теинемии [1]. Установлено, что уровень гомоцистеина в крови является сильным фактором риска разнообразных сердечно-сосудистых поражений. Так, О.Ny-gard и соавт., 1997 [4] оценивали связь по конечным точкам между уровнем гомоцистеина в плазме крови и смертностью в процессе 4,5-годового наблюдения (n=587) у больных ИБС с верифицированным корона-роангиографическим диагнозом. Оказалось, что среди пациентов с уровнем гомоцистеина ниже 9 мкмоль/л летальность за 4,5 года составила всего 3,6%, а при гипергомоцистеинемии >15 мкмоль/л – 24,7%.

Повышенный уровень гомоцистеина в крови может быть предиктором (не зависимым от возраста, пола, приверженности к курению) многососудистого стенозирующего коронарного атеросклероза и поражений периферических артерий [3, 5], становления артериальной гипертензии и взаимосвязанной с ней ИБС [6, 7], развития ИБС на фоне менопаузы у женщин [9].

Получены убедительные данные, свидетельствующие о тесной взаимосвязи уровня гомоцистеинемии с «болезнью шунтов» у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование [10], коронарное эндоваскулярное вмешательство [11] или транстплантацию сердца [12], а также с манифестирующей хронической сердечной недостаточностью у больных с инфарктом миокарда [13].

Цель исследования – изучение диагностической и прогностической значимости гипергомоцистеи-немии в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений ИБС с атерогенной гиперхолестеринемией.

Обследовано 104 пациента с ИБС (преобладали мужчины – 89,4%) в возрасте 44-66 лет (средний возраст – 52,5±3 года) с клиническими проявлениями стенокардии напряжения II-IV ФК (по критериям Канадской ассоциации кардиологов), отягощенной ХСН II и III ФК (по NYHA). Большинство обсле-25

дованных (55,7%) перенесли Q-ИМ (табл. 1). У 96 (92,3%) пациентов ИБС сопутствовала АГ II-III ст., метаболический синдром (включая сахарный диабет типа 2 легкой и средней степеней тяжести) – у 31 (29,8%). Мозговые инсульты – у 3 (2,9%). По данным суточного мониторирования ЭКГ, у 19 (18,3%) пациентов регистрировались желудочковые эктопии II-III градаций по Lown. Курильщиками являлись 53 (51%) пациента. АКШ, перенесенное в прошлом, регистрировалось в 4 (3,8%) случаях, коронарная ангиопластика – у 8 (7,7%).

Предшествующее медикаментозное лечение у 103 (99%) больных включало иАПФ, у 100 (96,2%) - уЗ-адреноблокаторы, нитровазодилататоры - у 99 (95,2%), диуретики – у 76% (73%), блокаторы АТ1– рецепторов А II – у 54 (52%), статины – у 40 (38,5%), аспирин – у 102 (98,1%). В зависимости от уровня го-моцистеинемии больные были рандомизированы в 2 группы: в 1-ю (n=49) вошли обследованные с нормальными показателями гомоцистеина (ГМЦ) – 11,8±0,2 мкмоль/л, во 2-ю (n=55) – с гипергомоцис-теинемией – 16,1±0,2 мкмоль/л (табл. 1 и 3).

В исследование не включали пациентов с острым ИМ, нестабильной стенокардией, острыми нарушениями мозгового кровообращения, инфекционновоспалительными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, тяжелой симптоматической или злокачественной АГ, брадиаритмиями и нарушениями АВ-проводимости II-III степеней, бронхиальной астмой, онкологической патологией, выраженными нарушениями функции почек и печени, психическими расстройствами. Все пациенты, включенные в протокол исследования, дали информированное письменное согласие на участие в проспективном наблюдении.

Протокол исследования предусматривал проведение клинического обследования через 7-14 дней контрольного периода, в течение которого подбиралась оптимальная медикаментозная терапия: иАПФ, пролонгированные нитраты, З—адреноблокаторы, АРА, диуретики, дезагреганты (в частности, аспирин, гепарин и клопидогрель), антиишемические миокардиопротекторы (триметазидин, милдронат). При необходимости больным проводили суточное мониторирование ЭКГ. Для оценки резерва коронарного кровообращения проводили тест 6-минутной ходьбы. ИБС верифицировалась на основании Рекомендаций ВНОК РФ (2005 г.) и типичной клинической симптоматики заболевания, анамнестических данных изменений ЭКГ, ЭХОКГ признаков локальной гипокинезии либо асинергии ЛЖ, результатов функциональных нагрузочных тестов, биохимических исследований липидного спектра крови и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза.

Уровень гомоцистеина в плазме крови определяли методом иммуно-ферментного анализа [12, 14] наборами AXIS –Shield Diagnostics LTD (Великобритания). Липидный спектр крови исследовался общепринятым методом. Высокочувствительный 26

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика больных

Показатель	1-я группа – ГМЦ – N (n=49)		2-я группа – ГМЦ>15мкмоль/л (n=55)
	Абс.	%	Абс.	%
Возраст, годы (M±m)	51,9±2,7		53,3±3,1
Пол: М/Ж	41/8		52/3
Стенокардия II ФК III ФК IV ФК
	6	12,2	1	1,8
	29	59,2	27	49,1
	14	28,6	27	49,1
АГ, 2-3-я степени	43	87,8	53	96,4
ХСН (по NYHA): II ФК III ФК
	39	79,6	36	73,5
	10	20,4	15	27,2
Предшествующий Q-ИМ	24	48,9	34	61,9
ЖЭС II-III град. по Lown	9	18,4	10	18,2
Метаболический синдром	16	32,7	15	27,2
Курение	28	57,1	25	45,5
Перенесенная ТБКА	2	4,1	6	11,0
Перенесенное АКШ	1	2,0	3	5,5
Перенесенный МИ	2	4,1	1	1,8
Предшествующее медикаментозное лечение
β-адрено-блокаторы	46	94	54	98,2
Ингибиторы АПФ	48	98	55	100
Аспирин	48	97,9	54	98,2
Диуретики	34	69,4	42	76,3
Нитраты	45	91,8	54	98,2
Статины	19	38,7	21	38,2
БРА	24	48,9	30	54,5

Примечание. ФК – функциональный класс; АКШ – аортокоронарное шунтирование; ТБКА – транслюминальная баллонная коронарная ангиопластики и/или стентирование; ОТ/ОБ – соотношение окружности талии к окружности бедра; АГ – артериальная гипертензия; ИМ – инфаркт миокарда; МИ – мозговой инсульт, ГМЦ –гомоцистеине-мия, БРА –блокаторы АТ1 –рецепторов к ангиотензину.

СРБ в сыворотке крови определяли иммунофер-ментным методом с использованием наборов фирмы Bering (Германия). Нормальным уровнем СРБ считали 5 мг/л. Агрегация тромбоцитов исследовалась на лазерном анализаторе 230-LA (НПФ «Биола»).

Таблица 2

Изменения основных показателей гемодинамики у больных ИБС с нормальным и повышенным уровнями ГМЦ в крови (М±т)

Показатель	1-я группа (n=49) ГМЦ - 11,8±0,2 мкмоль/л		2-я группа (n=55) ГМЦ - 16,1±0,2 мкмоль/л		Группа контроля (n=20)
	Абс.	А%	Абс.	А%
САД, мм рт. ст.	128±8,0		123±9,0		120±7,3
ДАД, мм. рт. ст.	73±3,1		69±5,9		80±5,1
ЧСС, в 1 мин	68±5,0		77±5,3		63±5,7
КДР ЛЖ, см	5,3±0,6	8,2	5,8±0,6*#	18,4	4,9±0,2
КСР ЛЖ, см	3,7±0,3	12,1	3,9±0,3*	18,2	3,3±0,2
КДО ЛЖ, мл	13,5±1,2*	14,4	15,1±1,01**#	27,9	11,8±1,0
КСО ЛЖ, мл	5,3±0,5**	26,2	5,7±0,6***	35,7	4,2±0,8
УО ЛЖ, мл	65±5,0	-12,9	5,9±6,1*	-21,6	75,3±7,3
ФВ ЛЖ, %	57±5,0	-10,9	51±5,0*	-20,3	64±5,4
ММ ЛЖ, г	311±21,0	11,5	356±23*#	27,5	279±36,0
ИММ ЛЖ, г/м2	107±18**	12,6	120±17,0**#	26,3	95±7,0
L, м	315±17,0**	37,0	280±15,7**	-44	500±15,0

Примечание. САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД; ЧСС – частота сердечных сокращений; КДР – конечно-диастолический размер; КСР – конечно-систолический размер; КДО – конечно-диастолический объем; КСО – конечно-систолический объем; УО – ударный объем; ФВ – фракция выброса ЛЖ; ММ ЛЖ – масса миокарда ЛЖ; ИММ – индекс массы миокарда ЛЖ; L – дистанция 6-минутной ходьбы.

В табл. 2-4: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 в сравнении с контролем; в табл. 2-3: # – р<0,05; ## – р<0,01 в сравнении между группами.

Таблица 3

Показатели гомоцистеина, липидного спектра и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС и контрольной группы (М±т)

Показатель	1-я группа (n=49) ГМЦ - 11,8±0,2 мкмоль/л		2-я группа (n=55) ГМЦ - 16,1±0,2 мкмоль/л		Группа контроля (n=20)
	Абс.	А%	Абс.	А%
Гомоцистеин, мкмоль/л	11,8±0,2	16,8	16,1±0,2*** #	59,4	10,1±0,1
ОХ, ммоль/л	5,2±0,12*	20,1	5,7±0,2**	32,6	4,3±0,3
ТГ, моль/л	1,6±0,3	23,1	1,6±0,1	23,1	1,3±0,01
ХС ЛПНП, ммоль/л	3,3±0,1	17,2	3,5±0,1**	25,0	2,8±0,3
ХС ЛПВП, ммоль/л	0,98±0,02*	-11,0	0,9±0,03*	-18,2	1,1±0,05
ИА, у.е.	3,4±0,1**	36	3,9±0,1*** #	56	2,5±0,2
АЧТВ, сек	38,5±3,0	1,3	38,1±2,5	2,3	39±2,1
ТВ, мин	13,0±1,0	3,7	12,9±1,0	4,4	13,5±0,5
Фибриноген, г/л	4,3±0,1	7,5	4,5±0,3	12,5	4,0±0,1
ПТИ, %	94,7±3,0	0,3	94±7,0	1,1	95±5,0
СРБ, мг/л	8,2±0,3**	64	11,1±0,1*** ##	128	5,0±0,35
САТ, отн. ед.	1,26±0,04*	14,5	1,4±0,05** #	27,3	1,1±0,01

Примечание. ОХ – общий холестерин; ТГ – триглицериды; ХС ЛПНП и ЛПВП – холестерин липопротеидов низкой плотности и высокой плотности; ИА – индекс атерогенности; АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время; ТВ – тромбиновое время; ПТИ – протромбиновый индекс; СРБ – С-реактивный белок; САТ – спонтанная агрегация тромбоцитов.

Спонтанную агрегацию тромбоцитов определяли модифицированным высокочувствительным методом З.А. Габбасова и соавт., 1989. За норму принимали ее значения, равные 1-1,5 отн. ед.

Результаты исследования обработаны с использованием пакета статистических программ Microsoft Exel и Stat-calc. Математический анализ данных включал оценку статистической значимости сравниваемых показателей по t-критерию Стьюдента и критерию χ ². Статистически значимыми считали результаты статистического анализа при вероятности ошибки р<0,05, что соответствует принятым критериям в медико-биологических исследованиях.

Клинически и по данным изменений основных гемодинамических показателей у пациентов 1-й группы установлены умеренные по тяжести проявления ИБС. На это указывали перенесенный почти у половины пациентов (48,9%) Q-ИМ, наличие ХСН II ФК (по NYHA) у подавляющего (79,6%) большинства больных (табл. 1), а также увеличенные (р<0,01) значения КСО ЛЖ (5,3±0,5 см при норме – 4,2±0,8 см) и ИММ ЛЖ – на 12,6% (107±18 г/м2 при норме 95± 7 г/м2; р<0,01). Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы была явно сниженной (р<0,01) на 37%, составив 315±17 м.

Количественная оценка показателей гомоцистеина, липидного спектра крови и коагуляционного гемостаза у больных и в контрольной группе представлены в таблице 3.

Показано, что у пациентов 1-й группы уровень гомоцистеинемии диагностировался в пределах физиологической нормы – 11,8±0,2 мкмоль/л на фоне явной гиперхолестеринемии (при повышении атерогенного ХС ЛПНП на 17,2% и снижении антиатеро-генного ХС ЛПВП – на 11%; р<0,05). Этому сопутствовало существенное (р<0,01) повышение СРБ в крови на 64% (8,2±0,3 мг/л при норме 5±0,4 мг/л) и спонтанной агрегации тромбоцитов – на 14,5% (до 1,26±0,04 отн. ед. при норме 1,1±0,01 отн. ед.; р<0,05).

У больных 2-й группы существенному нарастанию тяжести клинических проявлений коронарной недостаточности предшествовал у большинства (61,9%) обследованных перенесенный Q-ИМ, у 9 (16,5%) – АКШ и ангиопластика КА, на фоне которых манифестировал статистически значимо более тяжелый – III-IV ФК стенокардии напряжения и почти у трети (27,2%) выявлялась ХСН III ФК (по NYHA). Показатели внутрисердечной гемодинамики отражали более выраженный процесс ишемического ремоделирования, в связи с чем КДР ЛЖ превышал (р<0,05) норму на 18,4% (составив 5,8±0,6 см), КДО ЛЖ – на 27,9% (р<0,01), КСО ЛЖ – на 35,7% (р<0,01), ИММ ЛЖ – на 26,3%. Этому сопутствовала сниженная физическая толерантность на 44% и ФВ ЛЖ – на 20,3% (табл. 2). Средний уровень гомоцистеина в крови данной группы на 59,4% превышал (р<0,001) 28

Таблица 4

Корреляционная взаимосвязь (по Пирсону) содержания в крови гомоцистеина с показателями липидного спектра, СРБ и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС

Показатель Гомоцистеин (r) 1-я группа (n=49) 2-я группа (n=55) Здоровые лица(n=20) ОХ, ммоль/л 0,51 0,56** 0,50** ТГ, моль/л 0,3* 0,3* 0,11 ХС ЛПНП, ммоль/л 0,49* 0,56** 0,45* ХС ЛПВП, ммоль/л 0,15 0,17 0,12 АЧТВ, сек 0,38 0,39 0,35 ТВ, мин 0,23 0,25 0,23 Фибриноген, г/л 0,45* 0,5* 0,43** ПТИ, % 0,17 0,18 0,15 СРБ, мг/л 0,47* 0,51** 0,4* САТ, отн. ед. 0,35* 0,41 0,25 значения нормы (достигнув 16,1±0,2 мкмоль/л) на фоне большего усугубления (р<0,05-0,01) атерогенной гиперхолестеринемии по сравнению с 1-й группой (табл. 3). Так, уровень ОХ в крови превышал норму на 32,6%, ХС ЛПНП – на 25%, а дефицит ан-тиатерогенного ХС ЛПВП достигал 18,2%. Содержание высокочувствительного СРБ (11,1±0,1 мг/л) превышало норму в два с лишним раза (на 128%), а спонтанная агрегация тромбоцитов (1,4±0,05 отн. ед.) – на 27,3%.

Проведенный множественный регрессионный корреляционный анализ взаимосвязи содержания в крови гомоцистеина с показателями липидного спектра, СРБ и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных ИБС 1-й и 2-й групп и у лиц контрольной группы показал (табл. 4) прямую зависимость (р<0,05-0,01) между уровнем гипергомоцисте-инемии и уровнем ОХ (r=0,56), ХС ЛПНП (r=0,56), высокочувствительного СРБ (r=0,51) и спонтанной агрегации тромбоцитов (r=0,41).

У обследованных контрольной группы (табл. 4) установлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем гомоцистеинемии и ОХ (r=0,5; р<0,01), ХС ЛПНП (r=0,45; р<0,05), фибриногеном (r=0,43; р<0,01), СРБ (r=0,4; р<0,05).

Гомоцистеин (ГЦ) – аминокислота промежуточного обмена белков организма млекопитающих и человека, образующаяся из другой аминокислоты – ме- тионина. Внутриклеточный метаболизм ГЦ осуществляется при участии в основном метилентетрагид-рофолатредуктазы (МТГФР) и цистатин-/3-синтазы [9, 12, 15]. Метаболизируется ГЦ двумя путями: сульфурированием (переносом сульфатной группы) при участии витамина В6 или реметилированием в присутствии витамина В12 и фолиевой кислоты [15, 17, 18]. В результате сульфурирования ГЦ преобразуется в цистеин с образованием глютатиона и таурина. Глютатион – важнейший компонент антиокисли-тельных реакций, оказывающий васкулопротектив-ное действие [18].

Физиологическая норма ГЦ в крови колеблется в диапазоне 5-15 мкмоль/л [12, 17]. Уровень гомоцистеинемии в пределах 15-30 мкмоль/л отражает умеренную гипергомоцистеинемию, от 30 до 100 мкмоль/л – промежуточную гипергомоцисте-инемию и >100 мкмоль/л – тяжелую. ГГЦ сопутствует окислительному стрессу, тесно ассоциируется с повышением ПОЛ при ИБС со стабильной и нестабильной стенокардией [18]. По данным А.Л. Вертки-на и А.В. Тополянского, 2007 [17], гипергомоцисте-инемия регистрируется более чем у 60% больных ИБС. К негативным последствиям гипергомоцисте-инемии относят его повреждающее действие на эндотелий артерий с развитием эндотелиальной дисфункции [12-18], коронарного и церебрального атеросклероза и ассоциированных с ним ИМ и мозговых инсультов [2, 7, 10], сопряженных с высоким риском развития ХСН и летальности [3, 13, 14, 16]. Согласно данным мета-анализа D.S. Wald и др. [19], риск развития сердечно-сосудистых катастроф возрастает на 16% при повышении уровня ГЦ в крови на каждые 5 мкмоль/л.

Проведенное нами исследование свидетельствует о том, что у 53% обследованных больных с манифестирующей ИБС на фоне атерогенной гиперхолестеринемии содержание в крови ГЦ во 2-й группе превышало физиологический уровень, достигнув 16,1± 0,2 мкмоль/л, отражая тем самым умеренную гипер-гомоцистеинемию.

У больных 2-й группы нарастанию тяжести клинической симптоматики ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с гипергомоцистеинемией, сопутствовало большее негативное влияние факторов риска по сравнению с 1-й группой с нормальным уровнем ГЦ: стенокардия IV ФК преобладала на 22,1%, чаще на 23,4% регистировались перенесенный Q-ИМ и коронарные ревскуляризации, ХСН IV ФК (по NYHA) – на 7%. Повышенное содержание гомоцистеина в крови при ИБС с атерогенной дислипидемией прямо коррелировало (р<0,05-0,01): с ОХ (r=0,56), ХС ЛПНП (r=0,56), СРБ (r=0,51), спонтанной агрегацией тромбоцитов (r=0,41), в то время как у здоровых лиц – ОХ (r=0,50), ХПНП (r=0,45), СРБ (r=0,4), САТ (r=0,25).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что определение уровня гомоцистеина в крови отражает степень метаболических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы и, следовательно, направленность патофизиологических процессов, происходящих в ишемизированном миокарде на фоне атерогенной гиперхолестеринемии. Это может быть использовано в качестве дополнительного независимого диагностического и прогностического маркера развития неблагоприятных клинических событий. По динамике уровней ГЦ, вероятно, возможно предсказывать изменения качества жизни, выживаемость, а также оценивать эффективность проводимой вторичной медикаментозной профилактической терапии. Данные клинически контролируемых и солидных эпидемиологических исследований, проведенных в течение последних 25 лет, убедительно продемонстрировали тесную взаимосвязь гипергомоцистеинемии с коронарным и церебральным атеросклерозом, атеросклерозом периферических артерий, венозным тромбозом, инфарктами миокарда, мозговыми инсультами и смертностью. Доказано, что гипергомоцистеинемия поддается коррекции, в частности, посредством витаминов группы В и фолиевой кислоты. Вместе с тем вопрос о том, насколько такая превентивная терапия предотвращает развитие и/или снижает степень риска сердечно-сосудистых катастроф у больных с манифестирующей ИБС, ассоциированной с явной атерогенной гиперхолестеринемией, остается открытым и нуждается в дальнейшем целенаправленном изучении.

• 1.    У 53% больных ИБС с атерогенной гиперхолестеринемией диагностируется умеренная гиперго-моцистеинемия в пределах 16,1±0,2 мкмоль/л.

• 2.    Гипергомоцистеинемия у больных с манифестирующей ИБС ассоциируется с повышенным риском Q-ИМ – на 13%, ХСН III ФК – на 7%, увеличенной потребностью в коронарной реваскуляризации – на 10,4% и прямо коррелирует с повышенным содержанием в крови ХС ЛПНП (r=0,56; р<0,01), СРБ (r=0,51; р<0,001) и ускоренной САТ (r=0,41; р<0,01).

• 3.    Повышенное содержание гомоцистеина в сыворотке крови у больных ИБС на фоне атерогенной гиперхолестериемии имеет статистически значимую (р<0,05-0,001) взаимосвязь с показателями ремоделирования ЛЖ: увеличением КДР – на 18,4%, КДО – на 27,9%, КСО – на 35,7%, ИММ ЛЖ – на 26,3%; это сопровождалось снижением физической толерантности (по тесту 6-минутной ходьбы) на 44% по сравнению с контрольной группой.

• 1.    Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999; 2:4-10.

• 2.    Mayer E.L., Jacobsen D.W., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27:517-527.

• 3.    Morrison H.I., Schaubel D., Desmeules M. et al. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. JAMA 1996; 275:1893-1896.

• 4.    Nygard O., Nordrehand J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. New Engl J Med 1997; 337:230-237.

• 5.    Verhoef P., Hennekens C.H., Allen R.H. et al. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoris with subsequent coronary artery bypass surgery. Am J Cardiol 1997; 79: 799-801.

• 6.    Chamberg J., Obeid O.A., Thomson A. et al. Hyperhomicys-teinemia is a novel risk factor for hypertension. Eur Heart J 1999; 20:660.

• 7.    Puddu P. Homocysteine and risk for atherothrombotic events. Cardiologia 1999; 44:627-631.

• 8.    Jacob N., Bruckert E., Giral P. et al. Cysteine is a cardiovascular risk factor in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 1999; 146:53-59.

• 9.    Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Гомоцистеин – важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиология 2001; 1:6-11.

• 10.    Ambrosi P., Habib G., Ferracci A. et al. Association of mild hyperhomicysteinemia with cardiac graft vascular disease. Jn: Congress of the European Society of Cardiology, 20-st. Vienna 1998; Abstract: 2114.

• 11.    Kojoglanian S.A., Jorgensen M.B., Wolde-Tsadik G. et al. Restenosis in Intervened Coronaries with Hyperhomicys-teinemia (RICH). Am Heart J 2003; 146(6):1077-1081.

• 12.    Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата. М.: Реафарм 2004; 272.

• 13.    Vasan R.S., Beiser A., D'Agostino R.B. et al. Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA 2003; 289(10):1251-1257.

• 14.    Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. М.: Реафарм 2002; 48.

• 15.    Finkelstein J.D. Methionine metabolism in mammals. J Nutr Biochem 1990; 1:228-237.

• 16.    Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомо-цистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Клин. мед. 2001; 6:7-14.

• 17.    Верткин А.Л., Тополянский А.В. Проблема гомоцис-теинемии у кардиологических больных. Фарматека 2007; 15; 10-14.

• 18.    Белая О.Л., Федорова Н.В., Фомина И.Г. Гипергомо-цистеинемия и процессы перикисного окисления липидов при стабильных формах ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(1):41-46.

• 19.    Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analisis. BMJ 2002; 325:1202.

HYPERHOMOCYSTEINAEMIA

AND INCREASED RISK OF CARDIO

VASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS

HAVING ISCHEMIC HEASRT DISEASE

WITH ATHEROGENIC

HYPERCHOLESTEROLEMIA

A.P. Maslov, A.T. Teplyakov, A.V. Kouznetsova