Химиолучевая терапия пациента с бластной плазмоцитоидной дендритноклеточной неоплазией. Клиническое наблюдение

агрессивный лейкоз из натуральных киллеров , одна ко в 2008 году Всемирная Организация Здравоохра нения изменила название опухоли на БПДКН [3, 4].

Заболевание часто дебютирует с одиночных или множественных узелковых и иногда язвенных поражений кожи, с быстрой генерализацией и вовлечением центральной нервной системы, внутренних органов, костного мозга и серозных оболочек [5-7]. В случае поражения кожи при гистологическом исследовании наблюдается инфильтрация дермы и подкожного слоя незрелыми бластоидными неопластическими клетками. В 10–20% случаев оно связано с другими гематологическими заболеваниями, чаще миелоидной направленности [8-10]. Дифференциальный диагноз БПДКН проводится в первую очередь с Т-лимфобластыми лимфомами/лейкозами и острым миелоидным лейкозом/саркомой. Схожими чертами обладают периферические и NK/T лимфо-мы/лейкозы, а также Т-пролимфоцитарные лейкозы [11-13].

Пациентов с БПДКН лечат по программам для острых лейкозов . С разной степенью эффективности применяют высокодозный метотрексат , цитарабин и аспарагиназу . Однако для заболевания типично быстрое развитие химиорезистентности и медиана общей выживаемости до появления таргетной и раз вития клеточной терапии составляла менее года [14, 15]. В последние годы с появлением новых лекарств и технологий прогноз пациентов улучшился [1619]. В связи с тем , что БПДКН чаще всего протекает в виде диссеминированного процесса , лучевая тера пия применяется крайне редко .

В статье представлен опыт успешного лечения БПДКН с помощью дистанционной конформной лу чевой терапии .

Клиническое наблюдение

Пациентка А ., 1986 г . р ., в январе 2022 года обра тила внимание на появление участка уплотнения на внутренней поверхности левого бедра , по внешним признакам похожего на липому . В марте 2022 года образование было удалено , гистологическое иссле дование послеоперационного материала утеряно . Послеоперационная рана заживала вторичным на тяжением .

В октябре 2022 года появились жалобы на утреннюю профузную потливость и вечерние подъемы температуры тела до 38С0. В связи с плохим заживлением раны, уплотнением её краев заподозрено злокачественное новообразованием и в ноябре 2022 года была выполнена инцизионная биопсия с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата. В дольках подкожно-жировой клетчатки обнаружены крупные инфильтраты лимфоцитов мелких и средних размеров с умеренно выраженным плеоморфизмом ядер и экспрессией СD4, CD56, CD123 и CD68 и индексом пролиферативной активности – 30%. Выполнена стадирующая компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Выявлена спленомегалия до 40×113×125 мм (селезёночный индекс 565 см3, норма до 450 см3) и абдоминальная лимфаденопатия: увеличение лимфоузлов по ходу брюшного отдела аорты до 11×13 мм, по ходу подвздошных артерий до 11×26 мм и паховых до 10×28 мм с перинодальным отёком. В гемограмме отмечались нормоцитарная анемия 113 г/л, лейкопения 2,7 тыс/мкл с лимфопенией 0,44 тыс/мкл и нейтропенией 1,7 тыс/мкл. Опухолевого поражения костного мозга по данным миелогистограммы не было. Анализы крови на антитела к гепатиту С и вирусу иммунодефицита человека отрицательны.

Поставлен диагноз « Неоплазия из бластных плаз - моцитоидных дендритных клеток с поражением абдоминальных лимфоузлов , селезёнки , кожи и под кожной клетчатки левого бедра »

В декабре 2022 года начата химиотерапия первой линии по программе «AMD». Проведено два курса в стандартных дозах : метотрексат 3 гр / м ² в первый день курса , Л - аспарагиназа 6000 МЕ / м ² во второй , четвертый , шестой и восьмой дни курса , дексамета зон 40 мг с первого по четвертый дни курса . На фоне химиотерапии В - симптоматика , рост образования и увеличение зоны некроза сохранялись . В качестве терапии второй линии в феврале и марте 2023 года проведено два курса по программе «AzaVen» в стан дартных дозах : азацитидин 75 мг / м ², с первого по седьмой день 28- дневного курса , венетоклакс по 400 мг / сут постоянно . Эффекта не было .

С 13.04.23. В течение месяца проведено сдержи вающее лечение по программе « РЕР - С ». Все препа раты принимались перорально в стандартных дозах ( этопозид 50 мг / сутки , преднизолон 20 мг / сут , ци - клофосфан 50 мг / сут , прокарбазин 50 мг / сут ). Еже недельно проводился клинический анализ крови с коррекцией доз по необходимости . Вопреки химио терапии заболевание продолжало прогрессировать ( Рисунок 1). Принято решение о проведении палли ативного курса лучевой терапии .

Рисунок 1. Поражение кожи внутренней поверхности левого бедра. Определяется выраженный отек мягких тканей левого бедра с наличием множественных разнокалиберных участков изъявления кожи и зонами некроза. Края дефектов обработаны раствором бриллиантового зелёного.

С целью оценки распространённости заболева ния пациентке было выполнено ПЭТ / КТ всего тела с 18F- ФДГ , по результатам которого , в мягких тканях по медиальной поверхности левого бедра определялся крупный участок неравномерного уплотнения кожи и подкожной жировой клетчатки неправильной фор -

Рисунок 2. ПЭТ/КТ с ISF-ФДГ ПЭТ-изображение, фронтальная проекция (А), совмещенное ПЭТ/КТ-изображение, сагиттальная проекция в режиме многослойного изображения (Б), совмещенные ПЭТ/ КТ-изображения, аксиальные проекции (В, Г). Массивное метаболически активное образование кожи медиальной поверхности левого бедра (обведено белым цветом и отмечено стрелкой), единичные наружные подвздошные лимфоузлы слева с повышенным уровнем гликолитической активности (отмечены белыми стрелками)

Рисунок. 3. Этап подготовки к дозиметрическому планированию лучевой терапии, оконтуривание

Рисунок 4. Укладка пациента на линейном ускорителе с применением тканеэквивалентного болюса - толщиной 1 см

Рисунок 5. Область первичного очага на момент завершения лучевой терапии. Сохраняется отек мягких тканей левого бедра с обширными участками изъявления кожи и зонами некроза

мы приблизительными размерами 289×117×146 мм , с накоплением радиофармпрепарата по периферии зоны поражения SUV=12,6. При этом в центральных отделах дефекта кожного покрова ( в верхней трети левого бедра ) определялась зона аметаболизма , обу словленная некрозом тканей . Также были выявлены единичные метаболически активные парааорталь - ные , тазовые и паховые лимфоузлы слева (SUV=3,4), референсные значения SUV в пуле крови – 1,6, в пече ни - 2,6. ( Рисунок 2).

Учитывая отсутствие ответа на проводимое ле карственное лечение , объём поражения , болевой синдром , было принято решение о проведения пал лиативного курса 3D- конформной лучевой тера пии . Лечение проводили на линейном ускорителе электронов «Elektra Precise» тормозным излучением энергией 6 МэВ с применением тканеэквивалентно го болюса толщиной 1 см ( Рисунок 3 и 4) на область зоны поражения левого бедра , РОД 2 Гр до СОД 44 Гр с применением индивидуальных фиксирующих и формирующих устройств .

Пациентка перенесла лечение удовлетворитель но ( функциональный статус по шкале ECOG – 1. По окончании лучевой терапии отмечались ранние лу чевые реакции в виде лучевого эпителиита 2 сте пени по классификации шкалы оценки острых ос ложнений лучевой терапии RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). В течении трех недель после начала облучения достигнуто стойкое разрешение лихорад ки . В дальнейшем отмечена редукция зоны пораже ния в виде уменьшения выраженности отёка мягких тканей , уплощение и уменьшение размеров очагов . Оценка динамики первичного очага в области пора жения мягких тканей левого бедра представлена на рисунках 5-8.

По результатам промежуточного контрольного ПЭТ/КТ исследования с 18F-ФДГ, был выявлен регресс большинства метаболический активных тазовых лимфатических лимфоузлов (до 3б по Deauville) и очагов, а также определялось уменьшение объема поражения кожи левого бедра (Рисунок 9). Полный местный ответ после проведенной лучевой терапии сохранялся в течение 2 лет.

Обсуждение . Бластная плазмоцитоидная ден дритная клеточная неоплазия ( БПДКН ) представ ляет собой редкое и агрессивное гематологическое заболевание . У взрослых больных существует два возрастных пика заболеваемости – 20 и 60 лет [20, 21], поэтому возраст дебюта заболевания был нети пичен для БПДКН .

Пожилой возраст и сниженный общесоматиче ский статус по результатам некоторых исследова ний имеют негативное прогностическое значение при БПДКН . Так в работе Garnache-Ottou F и соавт . проанализированы истории болезни 86 пациентов . Несмотря на , как правило , распространённый про цесс , только 15% больных имели снижение функ ционального статуса , что наряду с пожилым возрас том ассоциировалось с худшим прогнозом [22, 23]. У

Рисунок 6. Область первичного очага с проявлением ранних лучевых реакций через 3 месяца после проведенной лучевой реакции. Отмечается уменьшение отека мягких тканей левого бедра и резорбция некротических очагов поражения

Рисунок 7. Область первичного очага через 6 месяцев после проведенной лучевой терапии. Определяется уменьшение участков поражения, отторжение некротических масс, грануляция тканей в области первичного очага левого бедра, а также регресс отека мягких тканей

Рисунок 8. Состояние через 12 месяцев после проведения лучевой терапии. Определяется значительное уменьшение зоны поражения кожи левого бедра, за счет заполнения полости раны грануляционной тканью с последующим рубцеванием

Рисунок 9. ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ после проведения конформной лучевой терапии. ПЭТ-изображение, фронтальная проекция (А), совмещенное ПЭТ/КТ–изображение, сагиттальная проекция в режиме многослойного изображения (Б), совмещенные ПЭТ/КТ–изображения, сагиттальные проекции (В, Г). В динамике определяется уменьшение зоны поражения кожи (обведено белым цветом и отмечено стрелкой),, а также снижение уровня накопления ¹⁸F-ФДГ в наружных подвздошных лимфоузлах слева до фоновых значений (отмечены белыми стрелками) / При сравнении с предыдущим ПЭТ/КТ исследованием определяется увеличение накопления ¹⁸F-ФДГ в зоне первичного очага, обусловленное постлучевыми воспалительными изменениями

представленной пациентки , напротив , интенсивная терапия , в том числе таргетная , оказалась малоэф фективна , что может быть связано с биологически ми особенностями опухоли .

Большинство пациентов с БПДКН получает системную химиотерапию. Для молодых больных без значимой коморбидности используют протоколы для лечения острых лейкозов, в том числе таргет-ную терапию. Так в работе Gilis L и соавт. проанализированы результаты лечения высокодозным метотрексатом и аспарагиназой 6 пациентов с БПДКН. У всех получен ответ на лечение [24]. В связи с гипе- рэкспрессией bcl-2 и эпигенетическим нарушением регуляции онкогенов патогенетически обосновано применение азацитидина и венетоклакса [25, 26]. Крупные исследования пока не завершены, однако клинические наблюдения показывают эффективность комбинаций венетоклакса с гипометилирующими препаратами [27, 28]. Представленная пациентка получала разнообразные протоколы лечения, однако стойкого ответа не достигнуто. С другой стороны, перед началом облучения по результатам ПЭТ обнаружена метаболическая активность преимущественно в тканях бедра, в абдоминальных и тазовых

Рисунок 10. Состояние через 24 месяца после проведения лучевой терапии. Определяется положительная динамика в виде уменьшение зоны поражения кожи левого бедра, рана активно гранулирует с формированием рубца, отек и гиперемия отсутствуют.

лимфоузлах она была минимальна , а в селезёнке активности не было . Поэтому , вероятнее всего , ци тостатические препараты не проникали в крупные опухолевые очаги в коже и подкожной клетчатке , но были эффективны в остальных локусах .

Опубликованных литературных данных по применению лучевой терапии при БПДКН недостаточно. Лишь в нескольких сообщениях подробно описываются режимы лучевой терапии. Облучение применялось в том числе в качестве терапии первой линии у пациентов с кожными поражениями БПДКН [29, 30]. Наиболее подробная публикация с описанием дозы и методики лучевой терапии принадлежит Ishibashi и соавт. Проведена лучевая терапия электронным излучением в дозе 30 Гр за 10 фракций на область изолированного поражения. Достигнут хороший ответ, однако вне полей облучения отмечался рост новых очагов [31]. Из немногих публикаций, подробно описывающих протоколы облучения, сообщалось о суммарной дозе 27 Гр (разовая доза 3,0 Гр) с полным непосредственным ответом на проводимое лечение, но возникшим рецидивом через 2 месяца после лучевой терапии. В описании случая Fontaine et al. пациент получил 40 Гр в сочетании с метотрексатом и L-аспарагиназой, что привело к полному ответу, и пациент оставался жив через 30 месяцев после завершения лечения [32]. В трёх публикациях описаны более высокие суммарные дозы – 50,0-51,0 Гр [33, 34]. Во всех этих случаях был достигнут полный ответ. Однако только в одном случае, о котором сообщили Higgins et al., лучевая терапия как единственный метод лечения привела к долгосрочной ремиссии заболевания [29]. У двух других пациентов смерть от системного прогрессирования произошла через 9 и 25 месяцев соответственно после лучевой терапии. В целом, локальная лучевая терапия приводила к частичному или полному местному ответу, но у большинства пациентов наблюдалось прогрессирование в сроки от 2 до 31 месяца. Даже на ранней стадии заболевания, когда обнаруживается только поражение кожи, более высокие дозы при воздействии на одиночные или единичные очаги не всегда приводили к длительной ремиссии [35]. Можно предположить, что сочетание локальной лучевой терапии и химиотерапии может привести к более длительному ответу [36], что возможно и наблюдается у представленной больной. Выраженная положительная динамика в течение 12 месяцев после окончания облучения, удовлетворительное качество жизни подтверждает обоснованность выбранной тактики.

Заключение . Данные литературы и результаты лечения представленной пациентки подтвержда ют агрессивность и в целом низкую эффективность химиолучевой терапии БПДКН . Однако сочетание обоих методов лечения , по аналогии с другими гемо бластозами , может быть более эффективным , если проводить консолидирующее облучение крупных очагов .