Хронический миелолейкоз сегодня: 16 лет наблюдения

Согласно данным международных иссле-дований,в процессе таргетной терапии полный цитогенетический ответ удается достичь у 75–90 % пациентов, получающих иматиниб в качестве терапии первой линии в хронической фазе (ХФ) [3]. В фазе акселерации (ФА) эффективность терапии значительно снижается, полный цитогенетический ответ удается получить лишь 24 % случаев, а в фазе бластного криза (БК) цитогенетический ответ достигается редко, прогноз является неблагоприятным, медиана выживаемости составляет около 6–8 месяцев.

Часть больных в ХФ также не достигают ПЦО или впоследствии его утрачивают. Риск цитогенетического рецидива и прогрессии болезни в ФА или БК при достижении БМО приближается к нулю, однако на фоне терапии иматини-бом БМО достигают только около половины пациентов.Имеются данные о развитии резистентности к иматинибу у 25–30 % пациентов [4,5,6]. С целью ее преодоления были разработаны препараты ИТК II поколения(дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб), которые в России зарегистрированы для применения в случаях резистентности к иматинибу или при его непе- as 90 %, 10-years OS rate — more than 77 %, calculated 15-years OS — more than 60 %.

реносимости [7, 8]. Клинические исследования по применению новых ингибиторов тирозин-киназы (ИТК) — нилотиниба и дазатиниба — в ХФ ХМЛ доказали их преимущество перед иматинибом в получении ПЦО и БМО, снижении риска трансформации в ФА и БК и увеличении общей выживаемости пациентов [9].

Целью данного исследования явилось изучение заболеваемости, распространенности и результатов терапии хронического миелолейкоза вг.Новосибирске и Новосибирской области за период с 2004 г. по июнь 2020 г.

Материал и методы. С января 2004 г. в поликлиническом отделении ГБУЗ НСО ГКБ № 2 (Городском гематологическом центре) г. Новосибирска, Консультативно-диагностической поликлинике Новосибирской областной клинической больницы и отделении гематологии ГБУЗ НСО ЦКБ ВАСХНИЛ наблюдался 251 больной хроническим миелолейкозом.На момент диагностики заболевания в хронической фазе находилось (231человек), в фазе акселерации 12 человек, в фазе бластного криза — 8 пациентов.

Группа состояла из 111 лиц мужского пола (44,2 %) и 140 женщин (55,8 %). Возраст пациентов варьировал от 8 до 82 лет, средний возраст был равен 46,8 ± 7,32 года. В последние годы имеется устойчивая тенденция к выявлению хронического миелолейкоза в молодом возрасте: 79 больных в исследуемой группе (31,5 %) — это молодые люди до 40 лет (из них 5 человек — несовершеннолетние пациенты 8–16 лет).

Заболеваемость хроническим миелолейкозом в целом с 2004 г. по 2020 г. составила 0,64 случая на 100 тыс.населения в год.При детальном анализе в первые 10 лет с 2004 г. по 2013 г. заболеваемость составляла 0,55 случаев на 100 тыс. населения в год, а в последние 6 лет отмечается рост заболеваемости до 0,95 случаев на 100 тыс. населения в год, что на 72 % превышает результаты заболеваемости в предыдущие 10 лет и на 35 % — результаты популяционного российского исследования в 6 регионах России (0,7:100 тыс. населения в год), но соответствуют международным данным (1–2 больных:100 тыс. населения в год) [10, 11, 12, 13].

Полученные данные, превышающие показатели 2004 г.-2013 г. и общероссийские показатели, вероятно, связаны с улучшением диагностики хронических миелопролиферативных заболеваний врачами первичного амбулаторного терапевтического звена. Врачи-терапевты поликлинических отделений г. Новосибирска и Новосибирской области имеют возможность регулярно получать информацию о заболеваниях системы крови от сотрудников кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России. Проводятся лекции, семинары, круглые столы с обсуждением клинических случаев и тактики ведения больных.

Распространенность хронического миелолейкоза, благодаря улучшению результатов терапии и повышению общей выживаемости пациентов, за последние 16 лет также неуклонно возрастает [14]. Если в 2004 г. распространенность ХМЛ в Новосибирской области составляла 1,88 случая на 100 тыс. населения, то через 10 лет в 2013 г. уже 4,44 случая на 100 тыс. населения и соответствовала данным Российского регистра ХМЛ (4,76 случая на 100 тыс. населения), а в 2020 г. распространенность составила 7,43 случая на 100 тыс. населения, что согласуется с международными данными [13]. Распространенность хронического миелолейкоза с 2004 г. по 2020 г. представлена на рис 1 .

Распространенность ХМЛ

(чел. на 100 тыс. населения в год, 2004-2020 гг.)

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

Рисунок 1 . Распространенность случаев хронического миелолейкоза на 100 тыс. населения в г. Новосибирске и Новосибирской области в период с 2004 г. по 2020 г.

Больные на момент диагностики заболевания были отнесены к различным группам риска для определения дальнейшего прогноза и эффективности терапии. Использовались 2 прогностические шкалы: Sokal (прогноз прогрессии в ФА и БК); EUTOS (прогноз достижения ПЦО к 18 месяцам терапии иматинибом). Группа низкого риска по Sokal [15] диагностирована у 128 больных (51 %), промежуточного — у 78 (31,1 %), высокого — у 45 (17,9 %). По шкале EUTOS [16] группу низкого риска составили 182 пациентов (72,5 %), группу высокого риска — 69 человек (27,5 %).

Всем больным до начала лечения ИТК было проведено цитогенетическое исследование костного мозга для выявления Ph-хромосомы, по показаниям — FISH исследование, помогающее выявить транслокацию t(9; 22). Молекулярное исследование на наличие гена BCR/ ABL при диагностике заболевания до 2014 года проводилось по показаниям, с 2014 года — всем пациентам.

Иматиниб назначался в ХФ заболевания в дозе 400 мг в сутки пациентам из низкой группы риска, 600 мг в сутки пациентам из промежуточной и высокой группы риска (Sokal, EUTOS), в фазе акселерации — 600–800 мг в сутки, бластного криза — 800 мг в сутки.

При первичной или вторичной резистентности к иматинибу пациентам назначали ИТК

II поколения (нилотиниб 800 мг в сутки, даза-тиниб 100–140 мг в сутки, с 2020 г. — бозутиниб 500 мг в сутки).

Для оценки выживаемости использовался метод подсчета кумулятивной доли выживших (метод Каплан-Мейера), за критерий статистической значимости принималось p < 0,05. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 и электронных таблиц Exсel 2007.

Результаты. Анализ результатов терапии проводился в группе пациентов, получающих терапию ИТК (в качестве терапии первой линии в России применяется иматиниб) более 12 месяцев на 01.07.2020 года (204 человека), 36 пациентов получает терапию менее 12 месяцев, эти пациенты в анализ не включались, 11 человек получают другие виды терапии.В результате проводимой таргетной терапии ИТК I поколения (иматинибом) полный клиникогематологический ответ (ПКО) достигнут у 184 человек (90,2 %). Частичный цитогенетический ответ (ЧЦО) (ph + < 35 %) — у 6 человек (3 % больных), полный цитогенетический ответ (ПЦО) (ph + < 0 %) — у 149 человек (73 %), таким образом,большой цитогенетический ответ (БЦО) получен у 155 человек (76 % пациентов). Большой молекулярный ответ (БМО, уровень гена BCR/ABL < 0,01 %, МО^3,0) достигнут у 104 человек (51 % больных), при этом стабильный глубокий молекулярный ответ (отсутствие выявляемого гена BCR/ABL при чувствительности метода МО^4,0 — МО^5,0 в течение более 2 лет) — у 56 человек (27,4 %). Полученные результаты несколько ниже результатов исследования IRIS (5-летнее наблюдение) [17], а также аналогичных российских и зарубежных исследований, однако, статистически не отличаются. Так по данным Голенкова А. К. и соавт., 2012 [18], ПГО и БЦО получен у 93,2 % и 70,5 % пациентов соответственно. В исследовании Alsobhi E. et al., 2015 [19], ПГО, ПЦО и БМО достигнут у 93,1 %, 83,2 % и 61,4 % больных соответственно. В исследовании Nakamae H. et al., 2017 [20], ПЦО и БМО достигнут у 87 % и 74 % больных соответственно. Аналогичные результаты представлены и на педиатрической популяции в исследовании Smeding C. et al., 2019 [21], (ПГО у 100 % пациентов, ПЦО — у 92,8 % и БМО — у 64,3 %).

В нашем регионе не удалось получить ПЦО у 55 человек. Первичная резистентность к има- тинибу наблюдалась у 41 обследуемого (20,1 %), вторичная — у 14 (6,9 %) человек (9 больных утратили ПКГО и ПЦО, 5 — ПЦО и БМО). При анализе выписки льготных рецептов и индивидуального ежемесячного расхода иматиниба установлено,что у 15 больных с первичной резистентностью и у всех со вторичной резистентностью (всего 29 пациентов из 55–52,7 %) неэффективность терапии возникла в связи с нарушением пациентами режима приема препарата и уменьшением дозы,что может являться причиной незначительно меньших результатов терапии.

Мутации гена BCR/ABL выявлены у 4 обследованных: у одного — E255K, E275K и Y253H, у второго — M244T/731, у третьего — T315I, у четвертого — 250E и T315I. В результате первичной или вторичной резистентности к иматинибу, 18 человек из 55 были переведены на терапию ингибиторами тирозинкиназы 2 поколения (ИТК): 9 человек на терапию препаратом дазатиниб (по 100–140 мг в сутки), 7 больных — на терапию препаратом нилотиниб (800 мг в сутки) и 2 больных на препарат бо-зутиниб.На фоне проводимой терапии ИТК 2 поколения у 17 человек из 18 сохраняется полный клинико-гематологический ответ (94,4 %), у 12 — достигнут полный цитогенетический ответ (66,7 %) и у 10 — большой молекулярный ответ (55,5 %), из них одному пациенту в ФА после достижения БМО в октябре 2018 г. проведена аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток.

В группе больных,получавших терапию ингибиторами тирозинкиназы, медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута, 5-летняя ОВ на ИТК I–II поколения составила 90 %, беcсобытийная выживаемость (БСВ) — 80,3 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 86,7 %, 10-летняя ОВ — 77 %, расчетная 15-летняя ОВ — 62 %. Полученные результаты соответствуют данным других авторов: Kantarjian H. M. (2012) [22], Alsobhi E. et al., 2015 [19].

Летальность пациентов за период с 2004 г. по 2020 г. составила 37 человек из 251 (14,7 %). У 20 пациентов из 37 (54 %) это было обусловлено постоянным нарушением больными рекомендаций врача и режима приема ИТК, вследствие чего развилась резистентность к терапии и прогрессирование основного заболевания.У 9 человек (24,3 % случаев) летальность была связана с имеющейся у пациента сопутствующей патологией при достижении полного цитогенетического и большого молекулярного ответа

(вторые опухоли — у трёх человек (солидные опухоли молочной железы, толстого кишечника, простаты), патология сердечно-сосудистой системы диагностирована у шести).Только в 21,6 % случаев (8 больных из 37), летальность была связана с первичной резистентностью к ИТК и прогрессированием ХМЛ.

Заключение. Полученные эпидемиологические данные свидетельствуют о неуклонном значительном повышении распространенности хронического миелолейкоза,что связано с увеличением продолжительности и улучшением качества жизни больных,с достижением длитель- ной стойкой цитогенетической и молекулярной ремиссии и максимального уровня минимальной резидуальной болезни (глубокого молекулярного ответа МО4,0–5,0). Регулярное наблюдение за эффективностью терапии необходимо осуществлять, согласно рекомендациям European Leukemia Net, 2013 г. [1]. Неудача терапии, прогрессирование в фазу акселерации и бластного криза связаны с первичной и вторичной резистентностью к ингибиторам тирозинкиназы, при этом в половине случаев причиной резистентности является плохая приверженность пациентов к проводимому лечению.