Иммунные гемолитические анемии (лекция) часть 4

Как ранее отмечалось, гемолитические анемии принято подразделять на две большие группы: врожденные или наследственные (рассмотрены в предыдущих лекциях) и приобретенные. Приобретенные ГА подразделяют на анемии иммунного и неиммунного (ранее было представлено) генеза. В настоящей лекции будут детально рассмотрены приобретенные гемолитические анемии иммунного генеза. Это большая группа анемий, которые могут быть представлены как самостоятельными нозологическими формами, так и проявлением других системных аутоиммунных, онкологических и гематологических заболеваний, но в основе их патогенеза лежит воздействие различных иммунных факторов (антител, комплемента, Т-, NK-клеток лимфоидного ряда, макрофагов), приводящих к гибели эритроцитов. Однако несмотря на различные механизмы гемолиза основные черты иммунных гемолитических анемий (ИГА), как правило, схожи с ГА неиммунного генеза и характеризуются наличием анемического синдрома (АС) в сочетании с синдромом регенерации эритрона и синдромом гемолиза, но различить их помогает проба Кумбса, позволяющая выявить антитела (рис. 1).

В целом для ГА, характерны: 1) желтуха или иктеричность (кожных покровов, видимых слизистых, склер); 2) гипербилирубинемия (за счет несвязанного с глюкуроновой кислотой (непрямого) билирубина); 3) уробилирубинурия (потемнение мочи за счет высокого содержания уробилина в моче) и гиперхо-лия (темная расцветка) кала; 4) спленомегалия или гепатоспленомегалия; 5) гиперретикулоцитоз (увеличение ретикулоцитов более 5% или 50‰). Эти характеристики в сочетании с анемией дают повод заподозрить гемолитическую анемию. В диагностике ГА также важно уточнить характер гемолиза определив в крови уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гаптоглобина, связывающего свободный гемоглобин, гемосидерина в моче, которые являются индикаторами внутрисосудистого (внеклеточного) гемолиза, которые позволяют дифференцировать его от внесосудистого (внутриклеточного).

Морфология мазков периферической крови нередко помогает выявить полихромазию, макро-цитоз, сфероцитоз, эллиптоцитоз, фрагментированные или серповидные клетки, мишеневидные, ядросодержащие эритроидные элементы (норм-боциты/эритробласты) часто характерные для врожденных ГА. В то же время сочетание анемии с другими цитопениями может быть характерно для системных иммунных нарушений, а наличие кост- глазах

Шум на легочной артерии. Шум волчка

Ор госта гические по з ем йения в

Снижение уровня гемоглобина

Снижение толерангности к физической назрузке

Компенсаторная тахикардия и тахипноэ при физической нагрузке

Желтуха

I смоли I ическая анемия

Ретикулоцитоз

Аномалии черепа, пальцев

Огрица тельная проба Кумбса

Увеличение селезенки

Синдром регенерации зригрона

Синдром гемолиза

Холецистэктомии у родственников

Анемический синдром

Подобные заболевания в семье

Увеличение количества эризрокариззнпгов в костном мозге

Повышение свободного

Сфероцитоз

Семейная сфероцизариая гемоли тическая анемия

Аутоиммунная

Iсмоли зическая анемия

Подобных заболеваний в семье нет

Положи тельная проба Кумбса

± Лихорадка

Рисунок 1. Алгоритм диагностики гемолитических анемий

номозговой недостаточности особенно в сочетании с бластными клетками – гемобластоз.

Большую информацию в диагностике ГА может дать тщательный осмотр пациента, позволяющий обнаружить аномалии развития скелета, не характерных для иммунных, но характерных для наследственных ГА (башенный череп, высокое «готическое» твердое нёбо, микрофтальмия, аномалии расположения зубов, укорочение мизинцев). Также для наследственных ГА характерны трофические изменения кожи, некроз в головках крупных костей, внутренних органов с соответствующей симптоматикой, обусловленные микроциркуляторны-ми нарушениями вследствие измененной формы эритроцитов, например, при некоторых вариантах патологии мембраны клеток или нарушения структуры гемоглобина с его полимеризацией. Особое значение в диагностике ГА имеет анамнез заболевания, указание, например, на связь развития анемии с сопутствующим лимфопролиферативным или системным аутоиммунным заболеванием, при котором анемия будет являться симптомом болезни, или связь с укусом змеи, паука, яд которых обладает гемолитическим действием, или связь с трансфузиями, с введением сыворотки, вакцины и т.д. Выяснение вопроса, о том когда наступает гемолиз, на холоде или в тепле, для иммунных ГА может носить тоже важное значение.

Для дифференциальной диагностики гемолитической анемии используются специальные лабораторные методы исследования, и одним из основных тестов, позволяющих отличить иммунную от неиммунной ГА является антиглобулиновый тест Кумбса.

Патогенез иммунного гемолиза

Иммунный гемолиз при иммунных гемолитических анемиях обусловлен синтезом антител к антигенам эритроцитов с последующим разрушением эритроцитов двумя путями: 1) фагоцитозом, 2) за счет активации комплемента. Гемолиз может носить внесосудистый (внутриклеточный, в основном в селезенке), внутрисосудистый и смешанный характер.

В организме человека синтезируются иммуноглобулины (антитела) различных классов – IgM, IgG, IgA, IgD и IgE. Каждый из них выполняет свою определенную функцию по обеспечению защиты организма от чужеродных агентов. Так, антитела класса IgM появляются в самой ранней фазе иммунного ответа на воздействие чужеродного антигена (в первые 4-6 дней с момента попадания в организм антигена), но уже начиная с 7-9 (особенно к 11-12 дню) – синтезируются иммуноглобулины класса IgG, IgA, при этом иммуноглобулины класса IgA локализуются в основном на слизистых глаз, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем, защищая от вирусов и бактерий; а роль IgE заключена в борьбе с некоторыми паразитами (гельминтами), а также – в участии аллергической (атопической)

реакции. Антитела несут на себе два Fa-фрагмента (антиген-специфичный, он характерен только для конкретного чужеродного антигена) и один Fc-фрагмент (у всех иммуноглобулинов Fc-фрагмент схож и имеет афинность к собственным иммунным клеткам – макрофагам, Т-лимфоцитам).

Антиэритроцитарные антитела по механизму повреждения эритроцитов подразделяют на следующие:

• 1)    агглютинины – вызывают агглютинацию или склеивание эритроцитов (чаще иммуноглобулины класса IgM);

• 2)    опсонины – прикрепляются на поверхности эритроцита («метят» его) с последующим обеспечением фагоцитоза макрофагам или Т-лимфоцитам;

• 3)    гемолизины – разрушают эритроциты путем активации системы комплемента на поверхности эритроцита, после взаимодействия антитела с антигеном (чаще иммуноглобулины класса IgG, реже – IgM или IgA).

Теперь рассмотрим подробнее приведенные механизмы повреждения эритроцитов.

• 1)    Известно, что эритроцитарные клетки на себе несут отрицательный заряд, следовательно, они отталкиваются друг от друга на определенное расстояние, составляющее около 30 нм (для солевой среды). Расстояние между Fa-фрагментами иммуноглобулина M достаточно большое, составляя около 30 нм. Такое антитело класса IgM одновременно может связать между собой два эритроцита и более, т.е. вызвать агглютинацию, не требуя особых условий для реакции (реакция происходит как в солевой, так и коллоидной среде), поэтому их называют полными агглютининами. В то же время, участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноатакующего комплекса (МАК) на поверхности эритроцитов. Формирование такого мембраноповреждающего комплекса приводит к образованию пор (дыр) в мембране эритроцита, через которую внутрь клетки поступают молекулы воды, приводя к набуханию и разрушению клетки. Гемолиз эритроцитов происходит внутри сосуда. Такие антитела наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при температуре 4°С, поэтому их называют холодовыми.

• 2)    В редких случаях разрушение эритроцитов может происходить путем активации системы комплемента на поверхности эритроцита непосредственно после взаимодействия антитела класса IgG, реже – IgM или IgA. Такие антитела называют гемолизинами. Как правило, гемолиз носит внутрисосудистый характер, и имеет острое течение. Максимальна эффективность связывания антител с антигенами эритроцитов при температуре 37°С, что справедливо их относит к тепловым антителам.

• 3)    Иначе происходит реакция с участием анти-

• тел класса IgG или IgA. У этих антител расстояние между Fa-фрагментами малое (около 9 нм), поэтому они лишь осаждаются (фиксируются) на эритроците (антигене). При этом из-за высокой силы отталкивания, возникающего вледствие отрицательных зарядов, не происходит соединения (агглютинации) двух эритроцитов. Для возникновения агглютинации требуются определенные условия, снижающие отрицательный заряд, например, добавление коллоидного раствора (желатина, полиглюкина). Вот почему эти антитела называют неполными. Для выявления такого типа антител используется прямая реакция Кумбса.

В организме человека неполные антитела фиксируются (садятся) на поверхности эритроцита («метят»), но реакции агглютинации в сосудах не происходит. Однако такие «меченные» эритроциты, распознаются макрофагами (благодаря наличию рецепторов к Fc-фрагменту IgG1 и IgG3), которые их и разрушают (пожирают). Гемолиз происходит внутриклеточно в ретикулоэндотелиальной системе.

Нередко происходит частичный фагоцитоз эритроцитов, приводящий к появлению микросфероцитов, что является отличительным признаком внесосу-дистого гемолиза, который приходится дифферин-цировать с врожденной микросфероцитарной анемией Минковского-Шофара. Поскольку макрофаги несут также C3b рецептор комплемента, следовательно, эти эритроциты, на которых фиксирован C3b комплемент, то же подвергаются и внесосуди-стому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается, если на их мембранах одновременно фиксированы IgG и C3b.

Важно подчеркнуть, что такие неполные антитела классов IgG или IgA, вызывающие внесосудистый гемолиз, максимально эффективно связываются с антигенами эритроцитов (чаще Rh) при температуре 37°С, поэтому их принято называть тепловыми.

Ниже представлена характеристика внесосуди-стого (внутриклеточного) и внутрисосудистого иммунного гемолиза (Таблица 1).

Таблица 1

Характеристика иммунного гемолиза

Признаки	Вид гемолиза
	Внесосудистый (внутриклеточный)	Внутрисосудистый
Характерный класс иммуноглобулинов	JgG, IgA	JgM
Механизм повреждения эритроцитов	опсонизация, фагоцитоз	гемолиз, опосредованный комплементом
Место разрушения эритроцитов	селезенка, печень, костный мозг	внутри сосудов
Прямая проба Кумбса	JgG (+)	С3b комплемент (+)
Причины	1)    идиопатический (причина не установлена); 2)    симптоматический: -    гемобластозы; -    злокачественные новообразования; -    коллагенозы; -    вирусные инфекции; -    лекарственные средства	1)    идиопатический (причина не установлена); 2)    симптоматический: -    гемобластозы; -    микоплазменная инфекция; -    корь; -    эпидемический паротит; -    сифилис (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия); -    инфекция, вызванная вирусом группы герпес (Эпштейн-Барр); -    лекарственные средства

Подводя итог, важно отметить, что эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги (моноциты, гистиоциты), Т-лимфоциты и антитела (чаще тепловые, класса IgG), которые наиболее активно связываются с эритроцитарными антигенами при 37°С. В то же время эффекторами внутрисосудистого иммунного гемолиза в большинстве случаев являются антитела класса IgM, а также формирующийся в результате активации системы комплемента МАК. Антитела при таком варианте в большинстве случаев относятся к холодовым, наиболее активно связывающимися с антигенами эри- троцитов при 4°С, хотя в небольшом проценте случаев могут быть и тепловыми гемолизинами класса IgG, реже – IgA и IgM.

Классификация иммунных гемолитических анемий

Все иммунные ГА подразделяются следующие варианты:

• I.    Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА): антитела вырабатываются к антигенам собственных эритроцитов, например при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ), системной красной

волчанке (СКВ).

• II.    Аллоиммунные или изоиммунные гемолитические анемии: антитела вырабатываются к чужеродным донорским антитенам эритроцитов, например, при переливании эритроцитной взвеси, не подобранной по антигенам Rh, Cc, Ee, Kell, Daffy и др.

• III.    Трансиммунные ГА: трансплацентарная передача антител от матери плоду при гемолитической болезни новорожденных.

• IV.    Гетероиммунные ГА: антитела к антигенам эритроцитов, измененным лекарственным препаратом, вирусом или бактерией.

• V.    Аутоиммунные ГА с антителами против антигена эритробласта с развитием парциальной красноклеточной аплазии (ПККА).

Рассмотрим каждый из приведенных вариантов иммунных ГА, начиная с детального изложения аутоиммунных гемолитических анемий.

• I.    Аутоиммунные гемолитические анемии (код по МКБ10 – D59.1 – другие аутоиммунные гемолитические анемии)

Характеристика АИГА

Аутоиммунные гемолитические анемии – это анемии, сопровождающиеся гемолизом эритроцитов, опопсредованным антителами против антигенов своих эритроцитов, и носят вторичный характер, так как возникает на фоне другого заболевания, например, ВИЧ-инфекции, злокачественного заболевания лимфатической системы, системной красной волчанки, хронического активного гепатита В или С, неспецифического язвенного колита, ревматоидного артрита. Они могут также развиваться после перенесенной острой инфекции (гриппа, ангины) или быть индуцированными лекарственной терапией. Описаны варианты, ассоциированные с имплантированными металлоконструкциями, например, зубными имплантами, искусственными суставами. Но у части пациентов аутоиммунные гемолитические анемии могут быть и самостоятельным заболеванием.

Различные формы АИГА определяются типами аутоантител, которые могут быть полными (чаще IgM) или неполными (чаще IgG, IgA), агглютининами или гемолизинами и относятся к различным классам иммуноглобулинов и их сочетанием. В зависимости от вида антител механизмы гемолиза отличаются между собой.

• 1.    Наиболее часто встречаемая форма – АИГА с неполными тепловыми агглютининами. Гемолиз эритроцитов, опосредованный антителами класса IgG, реализуется: 1) либо путем иммунной адгезии эритроцитов к макрофагам, опосредованной самими антителами; 2) либо компонентами комплемента, адсорбированными на мембране эритроцита; 3) либо посредством активации комплемента, завершающего повреждение мембраны эритроцита.

• 2.    При болезни холодовых агглютининов, представляющих собой иммуноглобулины (в основном

класса IgM), которые связываются с эритроцитарными антигенами при температуре ниже 37,0°С, может наблюдаться повышенная чувствительность к холоду, проявляющаяся акроцианозом, синдром Рейно, окклюзией сосудов, отчетливо ассоциированные с охлаждением. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам обычно отрицательна, но с антителами к комплементу может быть положительной.

АИГА может одновременно сопровождаться тромбоцитопенией, что характерно для синдрома Эванса-Фишера, наблюдаемого при ЛПЗ, и нейтропенией аутоиммунного генеза. Однако при выраженном гемолизе нередко характерен реактивный лейкоцитоз с омоложением лейкоцитарной формулы.

Важно подчеркнуть, что при АИГА антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена эритроцитов, чаще относящиеся к системе Резус, реже – к другим антигенным системам.

В классификации по МКБ10 с кодом D59.1 – другие аутоиммунные гемолитические анемии выделяют:

• -    Аутоиммунная гемолитическая болезнь: 1) холодовой тип, 2) тепловой тип;

• -    Хроническая болезнь, вызываемая холодовыми гемагглютининами;

• -    Холодовая агглютининовая болезнь (гемоглобинурия);

• -    Гемолитическая анемия: 1) холодовой тип (вторичная симптоматическая), 2) тепловой тип (вторичная симптоматическая).

Однако для удобного восприятия материала и для практической деятельности врача наиболее приемлема классификация АИГА в зависимости от серологических свойств антител и фактору, вызывающему аутоиммунную реакцию.

• 1.    Симптоматические – обусловлены гемобластозами, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, онкологическим заболеванием (неопластические процессы), иммунодефицитным состоянием.

• 2.    Идиопатические, которые подразделяются на следующие:

• 1)    АИГА с неполными тепловыми агглютининами (около 80% всех АИГА);

• 2)    АИГА с тепловыми гемолизинами (редко);

• 3)    АИГА с полными холодовыми агглютининами (12-15% больных), по МКБ10 называется холодовая агглютининовая болезнь;

• 4)    АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами /типа Доната-Ландштейнера/ (крайне редкая, чаще вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).

Клинические проявления гемолиза, выбор терапии, прогноз заболевания определяются типом антител.

Эпидемиология

Частота встречаемости АИГА от 1:40 000 до 1:80

000 населения. Чаще встречается у женщин 2:1. Возраст – любой, но преимущественно у взрослых.

• 1)    Аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами (антителами)

Патогенез

Тепловые антитела относятся к классу IgG, реже – к классу IgA и крайне редко – к IgM. Основных механизмов гемолиза эритроцитов посредством антител IgG два: 1) основной механизм – на мембране эритроцита адсорбируются неполные антитела (эти антитела вызывают агглютинацию), далее происходит иммунная адгезия эритроцитов к макрофагам, опосредованная как самими антителами, так и компонентами комплемента, затем происходит их разрушение внутри клетки макрофага (внутриклеточный гемолиз); 2) взаимодействие антитела с антигеном эритроцита приводит к активации комплемента на поверхности эритроцита, что ведет к завершению повреждения мембраны эритроцита.

Заболевание может носить самостоятельный характер с неустановленной причиной – идиопатическая форма, а может быть ассоциировано с другими заболеваниями (ЛПЗ, злокачественные опухоли, СКВ, ревматоидный артрит, узелковый периартериит, аутоиммунные заболевания щитовидной железы) – симптоматическая форма.

Клиническая картина

АИГА с тепловыми антителами может развиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у взрослых, особенно у женщин. У 25% больных эта анемия является симптоматической на фоне гемобластозов (чаще ЛПЗ), системных заболеваний соединительной ткани (особенно СКВ), что крайне важно учитывать при диагностике и выборе тактики лечения.

Тяжелая форма характеризуется острым началом с повышения температуры, нарастающей слабости, снижением толерантности к физической деятельности. Кожные покровы бледные и желтушные, отмечается иктеричность видимых слизистых. Уровень гемоглобина снижается от умеренного до угрожающе низких цифр, иногда ниже 30 г/л. Может отмечаться потемнение мочи.

Хроническое течение заболевания характеризуется также бледностью и желтушностью кожных покровов и слизистых. Иногда незначительно увеличивается селезенка. Наличие спленомегалии заставляет задуматься о вторичном генезе АИГА, обусловленном лимфопролиферативным заболеванием. У половины больных – увеличение печени. При одновременном наличии иммунной тромбоцитопении заболевание называют синдромом Эванса-Фишера (D69.3 по МКБ 10), характеризующегося наличием аутоантител не только к эритроцитам, но и – к тромбоцитам. Могут наблюдаться тромбозы вен.

Диагностика

В клиническом анализе крови характерна нор- мохромная анемия с выраженным ретикулоцито-зом. Число лейкоцитов, тромбоцитов может увеличиваться, но иногда – снижаться, что зависит от основного заболевания. В миелограмме имеется раздражение «красного ростка». Может выявляться снижение осмотической резистентности эритроцитов, повышение кислотоустойчивости эритроцитов. Повышается содержание непрямой фракции билирубина. Характерно повышение активности ЛДГ в сыворотке крови в 2-8 раз (особенно при преобладании внутрисосудистого гемолиза). Повышен средний уровень креатина эритроцитов (предшественник креатинина, характеризующий омоложение). В период гемолиза увеличивается сывороточное железо, иногда повышается калий в крови, что указывает на гемолиз. Моча может быть темной вплоть до «цвета кофе».

Прямая проба Кумбса – основной метод диагностики – положительна более чем в 98% случаев. Как правило, обнаруживают IgG в сочетании с С3 фракцией комплемента или без него. При отрицательной прямой пробе Кумбса антитела к эритроцитам можно обнаружить при помощи агрегат-гемагглю-гационного теста. Важно помнить, что при АИГА антитела могут не выявляться, особенно после гемолитического криза, так как происходит их потребление (истощение) в процессе гемолиза, а новые еще не синтезировались.

Редко может выявляться свободный гемоглобин в сыворотке крови (более характерен для гемолизиновой АИГА или периода гемолитического криза). Характерен феномен «снижения» гаптоглобина сыворотки обусловленного тем, что гаптоглобин, перенасыщенный гемоглобином разрушенных эритроцитов, перестает связывать добавленный в пробирку меченый гемоглобин. Изменены биофизические свойства эритроцитов, их деформируемость (пластичность), плотность (фильтруемость) и электрофоретическая подвижность.

• 2)    Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами

Характеристика

Заболевание встречается редко. Начало заболевания может быть спокойным или с развитием кризов.

Характеризуется внутрисосудистым гемолизом (выделение черной мочи – «цвета кофе»), который обусловлен тепловыми гемолизинами с участием активированной системы комплемента. Характерно развитие тромбозов периферических вен и мезентериальных сосудов. У некоторых больных увеличена селезенка, печень.

Подразделяется на идиопатическую форму и симптоматическую (у больных первичным миелофиброзом, лимфопролиферативными заболеваниями).

Клиническая картина

Заболевание в основном манифестирует испод- воль, реже – острое начало, как при агглютининовой форме. Для заболевания характерны анемия (иногда с гемоглобином 40-60 г/л) и желтуха. Спленомегалия, гепатомегалия выявляется у 50% больных. Характерной особенностью является выделение мочи черного цвета («цвета кофе»), даже при отсутствии анемии.

Для заболевания характерны периоды острого гемолиза (анемия с ретикулоцитозом, тромбоцитоз, гемоглобинурия с выделением мочи черного цвета, спленомегалия) и ремиссии. АИГА с тепловыми гемолизинами может осложняться тромбозами периферических вен, мелких мезентериальных сосудов, сопровождающихся приступами болей в животе.

Диагностика

Прямая проба Кумбса отрицательная. Однако характерны: а) гемоглобинемия – повышение содержания свободного гемоглобина в плазме крови, б) гемоглобинурия – высокое содержание гемоглобина в моче, поэтому моча имеет темный цвет: чаще – «цвета кофе», реже – бурый (кирпичный) или вишневый цвет (в самом начале массивного гемолиза). Характерна положительная проба Хема, которая позволяет определять повышенную чувствительность оболочки эритроцитов к воздействию комплемента; инкубация эритроцитов больного и донора в плазме и сыворотке больного при температуре 37°С в течение 24-48 ч может привести к их гемолизу (тесты Кросби и Хегглина-Майера). При наличии черной мочи, наклонности к цитопениям и тромбозам необходимо исключить болезнь Маркиафавы-Микели (наличие ПНГ-клона эритроцитов, нейтрофилов, моноцитов – приобретенный дефект клеточной мембраны, лишающий ее защиты от мембран-атакующего комплекса комплемента), которую можно диагностировать методом проточной цитометрии. Для АИГА не характерна экспрессия рецепторов CD59 (на эритроцитах), CD24 (на нейтрофилах), CD14 (на моноцитах), CD16, CD66, а также отсутствует фиксирующий их якорный белок в реакции с флюоресцентным аэро-лизином [FLAER]. В некоторых случаях АИГА при выявлении транзиторного снижения экспрессии CD55 (реже CD59) на части эритроцитов при отсутствии дефекта мембраны нейтрофилов и моноцитов не является свидетельством появления ПНГ-клона.

• 3)    Аутоиммунная гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами (холодовая агглютининовая болезнь)

Характеристика

Холодовые агглютинины – это антитела класса IgM, реже смесь иммуноглобулинов разных классов. Они вызывают агглютинацию эритроцитов при температуре 4○С. Холодовые агглютинины иногда выявляются даже у здоровых людей, но в низком титре (не более 1:64) и чаще являются поликлональными.

Следует отличать холодовые агглютинины от криоглобулинов:

• - холодовые агглютинины – это антитела (имму-

• ноглобулины моноклональные, т.е. специфичные к определенному антигену), которые связываются с антигенами эритроцитов при температуре ниже 37○С (антиген + антитело);

  - криоглобулины – это иммуноглобулины (не специфичные к анитгенам эритроцитов), способные при низких температурах образовывать иммунные комплексы, которые не связываются с антигенами эритроцитов, а осаждаются (преципитируют) на поверхности эритроцита, но при нагревании до 37○С обратно растворяются. Они характерны для повышенной чувствительности или измененной реакции организма на холод; могут сопровождаться повреждением клубочков почек. Выявляются при хронических вирусных гепатитах, гемобластозах.

Симптоматическая форма анемии с полными холодовыми агглютининами наблюдается при гемобластозах, микоплазменной пневмонии, инфекционном мононуклеозе, гриппе, аденовирусной инфекции, хроническом гепатите. Холодовые антитела, реагирующие преимущественно с эритроцитами взрослого, называют анти-I-антитела, они характерны для доброкачественной моноклональной гаммапатии и микоплазменных инфекций. Антитела, реагирующие преимущественно с фетальными эритроцитами, называют анти-i-антителами. Они характерны для лимфом высокой степени злокачественности, а также инфекционного мононуклеоза.

Холодовая агглютининовая болезнь – хроническое заболевание, характеризующееся периодическими обострениями, вызванными переохлаждением. Заболевание встречается преимущественно у лиц пожилого возраста, чаще – у женщин.

Причинами симптоматической формы может быть вирусная пневмония, инфекционный мононуклеоз, хронический активный вирусный гепатит, ЛПЗ, включая болезнь Вальденстрема, моноклональная гаммапатия.

Клиническая картина

Заболевание характеризуется хроническим течением с периодами обострения и ремиссии. Больные отмечают плохую переносимость холода с появлением синюшности и бледности открытых участков кожи, контактируемых с холодным воздухом (чаще пальцы, кончик носа, уши – акроцианоз). В момент охлаждения возникает боль, онемение, нарушение чувствительности, характерные для синдрома Рейно. Однако эти явления обратимы и при отогревании конечностей парестезии исчезают. В период обострения также может наблюдаться лихорадка, слабость, одышка, крайне редко – гематурия, но не характерна спленомегалия. При выраженном гемолизе – анемия, желтуха, гипербилирубинемия.

Диагностика

В гемограмме – анемия (чаще умеренная) с рети-кулоцитозом. При комнатной температуре агглютинация эритроцитов выражена настолько, что их невозможно подсчитать, поэтому гематологический цитометр выдает, например, число эритроцитов 0,2×1012/л, в то время как уровень гемоглобина – 90 г/л. При просмотре мазков видна выраженная их агглютинация. СОЭ увеличена до 90-120 мм/ч. У таких пациентов взятие крови для проведения клинического анализа и определения количества эритроцитов необходимо осуществлять при температуре 37○С. В сыворотке крови – повышение непрямого билирубина; обнаруживаются холодовые агглютинины. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам обычно отрицательна, с антителами к комплементу – может быть положительной. Для определения диапазона температур, в котором проявляется активность холодовых агглютининов, сыворотку смешивают с эритроцитами донора группы O(I) при 4○С, 22○С и 37○С и отмечают ту температуру, при которой развивается агглютинация. Для заболевания характерен титр антител 1:1000 и более.

Дифференциальный диагноз

Дифференцировать необходимо с патологическими состояниями, возникающими у пациента на холоде – с синдромом Рейно (носит сосудистый характер, бывает при ревматических заболеваниях), с криоглобулинемией.

• 4)    Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными холодовыми гемолизинами (типа Доната-Ландштейнера)

Характеристика

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия или АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами – это редкая форма гемолитической анемии, характеризуется пароксизмами (эпизодами) внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинурией, которые провоцируются охлаждением.

Впервые описана в 1900 году; для нее характерно хроническое течение и развитие анемии на холоде, сопровождающееся синдромом Рейно и приступы гемолиза.

Причины

Встречается у больных сифилисом (преимущественно врожденной формой), а также может осложнять вирусные инфекции (корь, паротит, инфекционный мононуклеоз, грипп).

Патогенез

В основе развития заболевания лежит выработка холодовых антител класса IgG, направленных против антигена P эритроцитов (гликолипидные антигены, которые синтезируются особой группой гликозилтрансфераз). Эти антитела способны взаимодействовать (связываться) с антигенами эритроцитов лишь в условиях низкой температуры (4оС). Это – первая фаза или иммунологическая реакция. Важно подчеркнуть, что гемолиз на холоде не происходит! Для развития второй фазы – гемолитической реакции – необходимо согревание, лишь при котором на поверхности таких эритроцитов происходит фиксация и активация комплемента, приводящего к внутрисосудистому гемолизу. Иными словами, гемо- лиз при этой болезни возникает в результате двухфазной реакции: 1) антитела на холоде связываются с эритроцитами – первая фаза (иммунологическая реакция); 2) при отогревании активированный комплемент приводит к гемолизу – вторая фаза (гемолиз). Это, так называемые, двухфазные гемолизины Доната-Ландштейнера.

Клиническая картина

Встречается во всех возрастных категориях, чаще у детей. Заболеванию свойственно приступообразное течение и четкая связь с сезонностью (конец осени, зима, начало весны) и переохлаждением.

Пациент отмечает, что на холоде было «все хорошо», т.е. не было ни каких клинических проявлений (иммунологическая фаза), но при согревании (до 37○С) внезапно (через несколько минут, реже через 1-2 часа после переохлаждения) возник озноб, повысилась температура тела до 38-39оС, появились боли в грудной клетке, в животе, в мышцах и стала черная моча (гемолиз). Желтушность кожных покровов и склер возникает спустя 1-2 часа. В период криза может увеличиваться и селезенка.

У половины больных течение заболевания носит скрытый характер.

Диагностика

В анализах крови – анемия, ретикулоцитоз, может быть лейкопения и тромбоцитопения в период гемолитического криза. В крови повышается концентрация свободного гемоглобина, в анализах мочи – гемоглобинурия (черного цвета моча), гемо-сидеринурия. При исследовании костного мозга обнаруживают раздражение «красного ростка».

Лабораторная диагностика пароксизмальной холодовой гемоглобинурии основана на выявлении двухфазный аутоантител Доната-Ландштейнера, при наличии которых гемолиз в предварительно охлажденной крови происходит при 37оС. Важно подчеркнуть, что двухфазные антитела (гемолизины) в отличие от агглютининов присутствуют в невысоком титре, поэтому тяжелая анемия случается редко. Проба Кумбса в стандартных условиях (при 37оС) – отрицательная, но может быть положительная, если ее проводят при низкой температуре.

Дифференциальная диагностика аутоиммунных гемолитических анемий

Необходимо дифференцировать с острыми инфекциями, прежде всего с острым вирусным гепатитом, кроме того, – с острым лейкозом (эритромиелозом), другими видами гемолитических анемий (болезнью Минковского-Шоффара, дефицитом Г-6-ФДГ, болезнью Маркиафавы-Микели), а также с синдромом Жильбера.

Для острого гепатита характерно повышение прямого и непрямого билирубина, трансфераз в сыворотке крови, определение РНК и ДНК вирусов гепатитов методом ПЦР. При остром эритромиелозе в миелограмме или трепанобиоптате обнаруживают бластные клетки. Серологическая диагностика, определение активности Г-6-ФДГ, сахарозная проба и проба Хема, отсутствие болезни у родственников помогают в проведении дифференциального диагноза с другими гемолитическими анемиями (болезнью Минковского-Шоффара, дефицитом Г-6-ФДГ, болезнью Маркиафавы-Микели).

Синдром Жильбера (доброкачественная гипербилирубинемия) обычно диагностируют с помощью молекулярно-генетического метода – исследование мутации гена UGT1A1 (в норме последовательность в гене составляет 6А/6А, а при синдроме Жильбера – увеличение повторения аденина 7А/7А). Его можно заподозрить при непрямой гипербилирубинемии, но при этом отсутствуют признаки гемолиза (ретикулоциты в норме) и нет анемии. При синдроме Жильбера биохимические показатели функции печени в норме.

Лечение

Терапевтическая тактика ведения пациентов с АИГА определяется серологическим вариантом и остротой гемолитического криза. При лечении криза АИГА существенной разницы в тактике лечения нет. При тяжелой анемии, при сопорозном состоянии, сильной одышке, быстром падении гемоглобина до 30-40 г/л показаны трансфузии отмытых эритроцитов по экстренным показаниям; для экстренной трансфузии при АИГА лучше использовать донорские эритроциты O(I), Rh отрицательной группы крови или – эритроциты по индивидуальному подбору. При наличии холодовых антител донорские эритроциты переливают подогретыми до 37оС.

• 1.    Глюкокортикоидная терапия (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон, триамцинолон). В первой линии для лечения тепловых форм аутоиммунных гемолитических анемий используют преднизолон в дозе 1,0 мг/кг массы тела в сутки внутрь. Повышение дозы преднизолона до 2,0 мг/кг обычно не приводит к улучшению результатов лечения. Эффект наступает в течение 1-2 недель в виде нормализации температура тела, прекращения падения гемоглобина. Через 3-4 недели содержание гемоглобина может достичь нормы. Однако быстрое уменьшение дозы гормона после нормализации уровня гемоглобина иногда приводит к рецедиву гемолиза. Следовательно, снижение дозы преднизолона начинают по 5-10 мг в 2-3 дня, продолжают снижать до тех пор, пока ежедневная доза не составит 25-30 мг. А далее отмена гормона проводится еще медленнее (по 2,5 мг в 5-7 дней). Подобная тактика предполагает прием гормонального препарата на протяжении 3-4 месяцев. Стойкая ремиссия наблюдается лишь у 7-22% пациентов. При еще более продолжительном лечении кортикостероидами ремиссия достигается чаще, но чаще и возникают побочные эффекты (синдром Кушинга, стероидные язвы, артериальная гипертония, стероидный сахарный диабет, остеопороз, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, венозные тромбо-

• зы). Важно подчеркнуть, что причиной смерти таких больных может быть не только тяжелый гемолиз и анемия, но и тромбоэмболии, бактериальные и грибковые инфекции (пневмония, септический эндокардит, уросепсис).

• 2.    В качестве второй линии (при отсутствии эффекта от гормонотерапии или развитии осложнений) выполняют спленэктомию. Она выполняется пациентам при отсутствии ремиссии в течение 1-2 лет на глюкокортикоидной терапии. Ремиссия достигается у 60% пациентов, хотя может сохраняться положительная или слабоположительная реакция Кумбса. Однако при АИГА с холодовыми агглютининами и с тепловыми гемолизинами ответ на спленэктомию редкий – в виде уменьшения тяжести гемолитических кризов наблюдается лишь у 20% больных. Существенно лучшие результаты спленэктомии отмечаются у пациентов, гемолиз эритроцитов которых происходит в селезенке, что позволяет определить с помощью меченных 51Cr или 99mTc-Теоксимом эритроцитов.

• 3.    Третья линия терапии – моноклональные антитела (МКАТ) анти-CD20 – ритуксимаб. Препарат назначают в дозе 375 мг/м² в виде внутривенного введения с использованием дозатора (длительность инфузии 6-12 часов) 1 раз в неделю в течение 4 недель. Частота ремиссий достигает 55-80% (во второй или третьей линии терапии). Эффект терапии

• 4.    Иммуносупрессивная и цитостатическая терапия может применяется у лиц пожилого возраста (первая и вторая линии терапии), а также у пациентов с рецидивирующими формами АИГА (третья или последующая линии терапии). Циклофосфамид назначается по 200 мг в день или по 400 мг через день (до 10 дней), суммарная доза препарата до 2000 мг. Азатиоприн применяют по 1-2,5 мг/сутки в течение длительного периода (4-6 месяцев). Иногда используют Циклоспорин А в дозе 5 мг/кг массы тела с последующей поддерживающей дозой 3 мг/кг (для поддержания концентрации препарата в плазме 200-400 нг/мл). Редко используют данозол в дозе 200 мг/сутки с последующим повышением дозы до 400 мг/сутки.

• 5.    Внутривенные иммуноглобулины высоко эффективны и оказывают быстрый, но не продолжительный эффект (обычно до 2-3 недель). Назначают в дозе 0,4-2 г/кг/сутки (чаще в течение 2-5 дней, суммарная доза обычно составляет 2 г/кг).

• 6.    Плазмаферез эффективен при холодовой гемагглютининовой болезни, но процедуру проводят при температуре 37○С, иначе происходит агглютинация эритроцитов с ухудшением состояния больного.

Пульс-терапия метилпреднизолоном при АИГА считается эффективной особенно при системной красной волчанке и других коллагенозах. Ее хорошо применять для прерывания гемолиза, а затем проводить стандартную длительную терапию в течение 3-4 месяцев. Для пульс-терапии метилпреднизолон назначают по 10-30 мг/кг/сутки (1000 мг/ сутки) в течение 2-5 дней или дексаметазоном (40 мг/м2/сутки в течение 3-4 дней).

Рецидивы и рефрактерность к первой линии терапии обычно формируется после первого рецидива гемолиза. При АИГА с холодовыми агглютининами глюкокортикоиды, как правило, не эффективны.

Спленэктомия показана пациентам с верифицированным диагнозом рецидива АИГА, имеющих противопоказания к назначению глюкокортикоидов (сахарный диабет, остеопороз), острые формы гемолиза. Однако важно помнить, что после спленэктомии (максимум на 6-21 дни) может развиться аспленический тромбоцитоз более 500-1800×109/л, что является риском тромбозов портальной вены, печеночных вен, тромбоэмболии легочной артерии. Такое состояние требует профилактики антиагре-гантами (аспирин по 100-150 мг/сут, клопидогрил по 75-150 мг/сутки), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин 60-80 мкг/сутки, фраксипарин по 0,1 мл/10 кг массы тела/сутки), иногда непрямыми пероральными антикоагулянтами (варфарин 2,5-7,5 мг/сут в зависимости от массы тела и МНО – лучше 2-3).

наблюдается не только у пациентов с тепловыми агглютининами, но и с холодовыми антителами. При использовании МКАТ необходимо учитывать, что в инструкции по ритуксимабу показаний для лечения АИГА нет, и, следовательно, его назначение в каждом случае требует проведения консилиума врачей-экспертов. Эффективность данного вида терапии высока у больных, патогенез аутоиммунного процесса которых обусловлен проявлением В-клеточного лимфопролиферативного заболевания. Эффективность терапии увеличивается в 1,5-2 раза при сочетании ритуксимаба с глюкокортикоидами.

Важно подчеркнуть, что при аутоиммунных гемолитических анемиях с холодовыми агглютининами эффективность глюкокортикоидной терапии значительно ниже, чем при АИГА с тепловыми антителами. Пациентам с холодовыми агглютининами более эффективно может быть терапия с применением ритуксимаба, плазмафереза, особенно в сочетании с иммунодепрессантами. В то же время, спленэктомия у этих больных практически эффекта не имеет.

Оценка ответа на терапию:

• 1)    полная ремиссия (уровень гемоглобина > 120 г/л, ретикулоциты < 20‰, нормальный уровень непрямого билирубина и ЛДГ в течение не менее 2-х месяцев);

• 2)    частичная ремиссия (уровень гемоглобина > 100 г/л, ретикулоциты менее 2-х верхних границ нормы (< 25‰), непрямой билирубин < 25 мкмоль/л);

• 3)    отсутствие ответа на терапию констатируют в течение 1 месяца непрерывного лечения.

Лечение гемолитического криза

• 1.    Для купирования гемолитического криза вво-

  дят преднизолон в дозе 5-10 мг/кг (или метилпреднизолон 500 – 1000 мг) в/в капельно (в течение 1,5-2 часов). Таких курсов пульс-терапии обычно проводят 1-2, а в последующем переходят на пероральный прием преднизолона по 1,5-2,0 мг/кг/сут. По мере снижения уровня ретикулоцитов, билирубина и повышения содержания гемоглобина дозу преднизолона снижают по 5 мг в сутки до суточной дозы 30 мг. Затем снижение дозы производят более медленно по ¼ таблетки препарата (на 1,25 мг) в 5-7 дней до полной отмены.

• 2.    Дезинтоксикационная и симптоматическая терапия (профилактика ОПН, ДВС-синдрома, по показаниям – антибактериальная терапия).

• 3.    По жизненным показаниям – трансфузии отмытых эритроцитов, индивидуально подобранных по непрямой пробе Кумбса.

• I I. Аллоиммунные (изоиммунные) гемолитические анемии

Аллоиммунные (синоним – изоиммунные) гемолитические анемии обусловлены антителами, синтезируемыми у реципиента или больного, которые направлены против антигенов чужеродных эритроцитов. Образование их происходит при попадании в организм реципиента чужеродного антигена эритроцита, например, Резус или Даффи и др. Наиболее характерно это для трансфузий донорской крови и ее эритроцитных компонентов не совместимых по эритроцитарным антигенам или при прохождении чужеродных антигенов через плаценту у беременной.

Подразделяют на следующие трансфузионные реакции:

• -    тяжелая трансфузионная реакция (Т80.3 – реакция на ABO-несовместимость),

• -    легкая трансфузионная реакция (T80.4 – реакция на Rh-несовместимость),

• -    другие осложнения, связанные с инфузией, трансфузией и лечебной инъекцией (T80.8),

• -    осложнения, связанные с инфузией, трансфузией и лечебной инъекцией неуточненные (T80.9).

В клинической практике особое значение имеют тяжелые и легкие трансфузионные (гемолитические) реакции.

Тяжелая трансфузионная реакция (МКБ10 – T80.3 – трансфузионная реакция на ABO несовместимость)

Характеристика

Развитие тяжелых трансфузионных реакций обусловлено антителами класса IgM к эритроцитарным антигенам анти-А и анти-В и возникает при переливании несовместимой донорской крови по системе группы ABO.

Патогенез

В организме человека (реципиента) присутствуют естественные групповые антитела, которые появляются при рождении. Их образование не требует первичной встречи с антигенами чужеродных эри- троцитов. Это антитела анти-А (α-агглютинины) и анти-В (β-агглютинины), они относятся к иммуноглобулинам класса IgM, которые способны фиксировать комплемент, и являются полными антителами. Поэтому при переливании эритроцитов, несовместимых по антигенам системы ABO, происходит выраженная или тяжелая трансфузионная реакция внутри сосуда.

Иными словами, взаимодействие антител с эритроцитами запускает активацию системы комплемента с последующим внутрисосудистым гемолизом, который сопровождается выходом в плазму свободного гемоглобина и стромы эритроцитов, образованием метгемальбумина (коричневого пигмента), свободный гемоглобин выводится из организма почками, появляется гемоглобинурия. При активации компонента комплемента высвобождаются анафилотоксины, которые вызывают нарушение проницаемости капилляров, вазодилятацию и гипотензию. Вазоконстрикция и присутствие в сосудистой сети почек клеточной стромы, покрытой антителами и микротромбами, приводят к острому тубулярному некрозу и почечной недостаточности. Кроме того, в процессе реакции образуются и иммунные комплексы, которые активируют внутренний путь свертывания крови через стимуляцию фактора Хагемана, строму эритроцитов, и/или путем высвобождения тромбопластических веществ из лейкоцитов и тромбоцитов. Исходом является развитие ДВС-синдрома, который характеризуется бурно нарастающей диффузной кровоточивостью или неконтролируемым кровотечением.

Клиническая картина

Гемолитическая реакция сопровождается такими симптомами, как: 1) беспокойство, ощущение жара лица, 2) лихорадка, озноб (иногда потрясающий), тремор, 3) боль в груди, в животе, в спине, в поясничной области, 4) затруднение дыхания, 5) тахикардия, 6) акроцианоз, бледность. Реакция при трансфузии несовместимой крови по групповым антигенам ABO возникает, как правило, уже в момент проведения биологической пробы на введение первых 10-30 мл компонента и при правильном ее выполнении врач, проводивший трансфузию, тут же прекращает введение компонента и проводит мероприятия по оказанию медицинской помощи.

Однако нельзя забывать, что переливания эритроцитов нередко осуществляют и рецепиентам, которые могут находиться либо в бессознательном состоянии (в сопоре или в коме), под наркозом в момент оперативного вмешательства, а также ранее получали кортикостероидную и иммуносупрессивную терапию. Поэтому клиническое проявление реакции несовместимости может возникнуть не на первые капли компонента, а при переливании компонента крови или в первые минуты после переливания, реже в течение 24 часов после трансфузии. В такой ситуации клиническая картина характери- зуется такими симптомами, как: 1) беспокойство, лихорадка 39-40○С с ознобом, 2) боли в груди, в животе, в спине, в поясничной области, 3) бледность, цианоз, желтуха, 4) затруднение дыхания, одышка, 5) тахикардия, гипотензия с падением артериального давления, 6) прогрессирующая олиго-/анурия, темная моча, 7) нарастающий геморрагический синдром – ДВС-синдром, 8) шок.

Прогноз зависит от титра антител к эритроцитарным антигенам А и/или B в сыворотке реципиента и объема перелитой эритроцитной взвеси.

Диагностика тяжелой трансфузионной реакции

В сыворотке крови определяется повышение свободного гемоглобина (сыворотка может иметь алый цвет), увеличение непрямого билирубина, ретику-лоцитоз, лейкоцитоз, нарастание анемии. В моче – гемоглобинурия, позже – билирубинурия. При возникновении гемолитической трансфузионной реакции необходимо оставшуюся часть перелитого донорского эритроцитного компонента крови, а также образцы крови реципиента, взятые до и после трансфузии передать в организацию, которая заготовила и поставила компонент для проведения исследования на наличие антиэритроцитарных антител и маркеров гемотрансмиссивных инфекций.

Лечение

При появлении признаков трансфузионной реакции необходимо:

• 1)    немедленно прекратить переливание эритро-цитного компонента (реакция может возникнуть уже во время проведения биологической пробы);

• 2)    ввести внутривенно большие дозы кортикостероидов (120-180 мг преднизолона);

• 3)    внутривенно – антигистаминные препараты (супрастин 20 мг или дифенгидрамин 20 мг);

• 4)    инфузии реологических растворов (реополи-глюкин, гидроксиэтилкрахмал) для поддержания объема циркулирующей крови и компенсации потерь жидкости, а также с дезинтоксикационной целью для ускорения выведения свободного гемоглобина внутривенно вводят 0,9% раствор натрия хлорида 250-500 мл с контролем электролитного состава крови;

• 5)    диуретики (лазикс 20-40 мг) – внутривенно для обеспечения форсированного диуреза. Петлевые диуретики способствуют также выведению ионов К+, что характерно для гемолиза Для поддержания почечного кровотока и клубочковой фильтрации вводят маннитол сначала 20 г (например, 100 мл 20% раствора), затем со скоростью 10-15 мл/ мин до 200 г (1 000 мл);

• 6)    для профилактики ДВС-синдрома назначается нефракционированный гепарин по 5000 МЕ (подкожно или внутривенно) с повторным введением не реже 4 раз в сутки (лучше внутривенно капельно в течение суток из расчета по 1000 МЕ в час);

• 7)    при ацидозе – внутривенно капельного 2% или 4% раствор натрия гидрокарбоната от 200-600 мл в

зависимости от лабораторных показателей (BE, pH);

• 8)    при бронхоспазме – ингаляционно β2-адреномиметики, например, 0,5-1,0 мл 0,5% раствора сальбутамола. Если бронхоспазм сохраняется, то назначают аминофиллин (эуфиллин), 4-6 мг/кг внутривенно медленно (!) в течение 10-20 мин или внутривенно капельно на 100-200 мл физиологического раствора, в дальнейшем возможна инфузия аминофиллина со скоростью 0,2-1,2 мг/кг/ч капельно или внутривенно медленно больюсно 4-5 мг/кг каждые 6 часов (суммарная суточная доза аминофиллина не должна превышать 20-24 мг/кг ввиду высокой аритмогенности препарата);

• 9)    при артериальной гипотонии (снижении систолического давления ниже 50-60 мм рт.ст.) – 1 мл 0,1% раствора адреналина разводят в 10 мл физиологического раствора. Полученный раствор вводят под контролем АД внутривенно медленно в течение 5-10 мин. В дальнейшем приступают к длительной инфузии раствора адреналина: 1 мл раствора адреналина разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы (концентрация полученного раствора адреналина 4 мкг/мл). При этом раствор начинают вводить со скоростью 1 мкг/мин, что составляет 4-8 капель/ мин с возможным увеличением до 4 мкг/мин (16-20 кап/мин).

Если артериальную гипотонию и нарушения дыхания устранить не удается, больного переводят в реанимационное отделение.

Для терапии анафилактической реакции требуется применение не только H1-, но и Н2-гистоминовых блокаторов с целью прекращения гиперсекреции. Назначают циметидин в дозе 300 мг внутримышечно или внутривенно медленно, реже – внутрь каждые 6-8 часов, ранитидин – в дозе 50 мг внутримышечно или внутривенно медленно каждые 6-8 часов, или 150 мг внутрь каждые 12 часов, фамоти-дин (квамател) по 20 мг внутривенно каждые 12 часов. При подозрении на бактериальное загрязнение перелитого эритроцитсодержащего компонента немедленно начинают антибактериальную терапию.

Обязательно отбирают пробы эритроцитарной взвеси и крови реципиента для микроскопии и посева. Пакет (контейнер) с эритроцитсодержащим компонентом не выбрасывают, а отправляют в отделение (станцию) переливания крови вместе с образцом крови реципиента для проведения пробы Кумбса, повторного определения антигенов систем ABO, Rh и индивидуальной совместимости. Проводят определение билирубина. После определения группы крови и проведения пробы на индивидуальную совместимость больному при необходимости переливают подобранную дозу донорских эритроцитов.

Легкая трансфузионная реакция (МКБ10 – T80.4 – реакция на Rh-несовместимость)

Легкие трансфузионные реакции обусловлены антителами к эритроцитным антигенам, не относя- щимся к системе АВО. Эти антигены обладают меньшей антигенностью и, соответственно, меньшей способностью к гемолитическим реакциям. К ним относятся антигены системы Резус, Сс, eE, реже Kell, Duffy и другие.

Патогенез

В основе патогенеза лежит развитие внесосуди-стого гемолиза, т.е. разрушение эритроцитов происходит в тканях (внутриклеточно) при переливании несовместимой крови реципиентам, имеющим антитела, которые не фиксируют комплемент. В таких несовместимых реакциях обычно участвуют антитела класса IgG. Расстояние между концевыми участками (Fa фрагменты) иммуногобулина G небольшое и они не могут соединить два эритроцита (не вызывают реакцию агглютинацию) из-за их высокого отрицательного заряда, поэтому их называют неполными антителами. Они являются иммунными антителами, а не естественныеми и, следовательно, в организме здорового человека они отсутствуют. Для образования этих антител требуется антигенная стимуляция, которая возможна 1) либо при переливании несовместимых эритроцитов, 2) либо у женщин после беременности, плод (ребенок) которой имел несовместимую группу крови. Например, у матери резус отрицательная группа, у ребенка – резус положительная; при дефекте фето-плацентарного барьера эритроциты пплода попадают в кровоток матери, в результате чего и происходит образование иммунных антител.

При переливании донорских эритроцитов реципиенту, имеющему аллоантитела (анти- D (Rh), анти-С, анти-с, анти-E, анти-e, анти-K, анти-S, анти-Fya, анти-M) к этим эритроцитам, в кровеносном русле происходит процесс адсорбции антител на несовместимых эритроцитах; при этом гемолиз не происходит, а комплемент не активируется. Внутритканевой (внутриклеточный) гемолиз происходит за счет фагоцитоза, когда эритроциты с фиксированными на них антителами распознаются макрофагами селезенки и печени. В ходе гемолиза увеличивается уровень билирубина в крови с развитием желтухи.

Важно подчеркнуть, что при первой трансфузии эритроцитов несовместимой по Rh-фактору (антигену D или другому аллоантигену) образование антител наступает через несколько дней с постепенным нарастанием их титра. Поэтому в клинике реакция проявляется постепенно, чаще спустя 3-10 дней после переливания эритроцитов. Учитывая, что это антитела класса IgG и, чаще, носят характер неполных антител, то и характер гемолиза – внесосу-дистый с участием ретикулоэндотелиальной системы макрофагов селезенки и клеток Купфера печени. Однако при повторном переливании несовместимых донорских эритроцитов такому реципиенту, у которого иммунные аллоантитела уже находятся в крови, манифестация гемолиза может происходить уже в процессе переливания или в течение первых часов после трансфузии. Клиническая же картина развивается более бурно, но не фатальна.

Клиническая картина

При первичном переливании резус-несовмести-мых эритроцитов характерно постепенное (в течение 3-7 дней) нарастание утомляемости, может быть легкая одышка. Возможен незначительный озноб с субфебрилитетом. Очень редко бывает желтушность кожных покровов.

Более яркая картина наблюдается у пациентов, имеющих иммунные антитела в крови, образованных после перенесших трансфузию несовместимых эритроцитов ранее, а также у женщин, имевших в анамнезе беременность. Характерно нарастание утомляемости, легкая одышка, умеренный, реже выраженный озноб с субфебрильной или фебрильной температурой 37,5-38,5оС. Больные жалуются на боли в пояснице. Кожные покровы желтушные, склеры субиктеричны. Моча может быть темной, реже коричневого цвета.

Диагностика

В гемограмме определяется анемия, микросфероцитоз; в биохимическом анализе крови гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, снижение уровня гаптоглобина (альфа-глобулин, избирательно и прочно связывающий свободный гемоглобин через его белковую часть глобин в сыворотке). Учитывая, что легкие трансфузионные реакции развиваются через несколько дней после переливания донорских эритроцитов, выявить эритроцитные антигены донора невозможно (за этот период они полностью разрушаются). В диагностике аллоиммун-ных гемолитических анемий большую роль имеет проведение прямой и непрямой . проб Кумбса. Проба Кумбса позволяет выявить как фиксированные на эритроцитах реципиента (прямая проба, к эритроцитам реципиента добавляют лишь антиглобу-линовую сыворотку, которая свяжет Fc-фрагменты антител), так и свободные аллоантитела (непрямая проба, в сыворотку реципиента добавляют специфичные определенной группы эритроциты, а затем – антиглобулиновую сыворотку), находящиеся в сыворотке реципиента к определенному антигену эритроцитов.

Лечение

Легкая трансфузионная реакция при «первичном» переливании обычно лечения не требует. Может потребоваться симптоматическая терапия, включающая инфузионнут и кортикостероидную терапию. Но при повторной трансфузии донорских эритроцитов, имеющих несовместимый слабый эритроцитный антиген, в случае развития клиники значимого острого гемолиза может потребоваться терапия с назначением глюкокортикоидов, антигистаминных препаратов, назначения инфузионной терапии с дезинтоксикационной целью, а также профилактика ДВС-синдрома.

Профилактика

В дальнейшем, чтобы не допустить повторной гемолитической реакции, для переливания используют эритроцитные компоненты крови, не содержащие антигены, вызвавшие трансфузионную реакцию, т.е. по индивидуальному подбору. Сыворотка крови реципиента исследуется на наличие аллоан-тител.

• I II. Трансиммунные гемолитические анемии

Характеристика

К трансиммунным ГА относят такие варианты анемии, при которых гемолиз происходит в результате разрушения собственных эритроцитов паци-еннта не своими антителами, а полученными от другого человека. Наиболее демонстративным является вариант трансиммунной гемолитической анемии – гемолитическая болезнь новорожденного: антитела образуются в организме беременной после попадания антигенов эритроцитов плода в кровоток беременной (или роженицы), но в последующем проходят через фетоплацентарный барьер и попадают в кровоток плода (ребенка) и вызывают гемолиз.

Важно подчеркнуть, что обычно через здоровую плаценту от матери к плоду могут проходить лишь молекулы с небольшой массой, например, вода, соли, глюкоза, аминокислоты, витамины, в то время как крупномолекулярные соединения, клетки крови не проходят. Поэтому и мать, и плод друг от друга довольно эффективно отграничены и их антигены (например, эритроцитарные) не обмениваются. Однако в течение периода беременности могут возникать плацентиты, травматические повреждения плаценты с дефектом фетоплацентарного барьера, при котором даже в небольшом количестве антигены плода (эритроцитарные) могут попадать в кровоток матери, вызывая иммунную реакцию с образованием аллоантител в ее организме. Иными словами, это материнские антитела, которые образуются против антигенов эритроцитов ребенка (плода) отличных от материнских, и для матери они являются аллоан-тителами совершенно для ее эритроцитов безопасные. Эти антитела являются иммунными антителами класса IgG. Размер их молекулы не достаточно велик, следовательно, они могут проходить через плаценту, в отличие от естественных антител класса IgM, которые присутствуют в крови лиц с группой крови O(I), A(II) или B(III).

При прохождении иммунных аллоантител IgG через плаценту от матери в кровоток плода (или новорожденного) эти иммунные антитела будут называться трансиммунными. Т.е. трансиммунными антителами называются антитела, которые вырабатываются не в организме реципиента (плода), а в организме матери (донора), но, попадая в кровоток плода, они становятся трансиммунными, при их высоком их титре могут приводить к возникновению гемолитической реакции с развитием гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБН).

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Определение

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного – это изоиммунная (вариант трансиммунной) гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антиген локализуется на эритроцитах плода, а антитела, вырабатываемые на эти антигены, – синтезируются в организме матери (беременной).

По МКБ-10 подразделяют на следующие варианты:

• -    P55.0 – резус-иммунизация плода и новорожденного,

• -    P55.1 – ABO-иммунизация плода и новорожденного,

• -    P55.8 – другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного,

• -    P55.9 – гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная.

Эпидемиология

ГБН в Российской Федерации диагностируется у 0,6% новорожденных. Однако 95% клинически значимых случаев заболевания приходится на несовместимость по Rh-фактору, из которых у 90% развивается по антигену D, и около 10 % – по антигенам Сс и Еe. В то же время лишь 5% случаев ГБН имеют природу несовместимости по системе АВО. По другим антигенным системам (Kell, Duffy, Lutheran, МNS, Хg, Diego, Kidd и т.д.) встречается очень редко, менее 1%, и их часто относят к другим формам гемолитической болезни или неуточненным (код МКБ – P55.8 или P55.9).

У лиц белой расы ГБН из-за несовместимости по резус-фактору встречается в 3 раза чаще, чем у черной, что, вероятно, связано с более частым присутствием на эритроцитах антигена D (антиген D отсутствует у 15% лиц белой расы и у 7% черной).

Патогенез

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного развивается чаще при несовместимости матери и плода по антигенам систем Rh и АВО, гораздо реже – по антигенам систем Kell, Duffy, Lutheran, Kidd и др. и приводит к разрушению эритроцитов (гемолизу) ребенка. Выработка аллоантител к антигенам системы Rh (в отличие от антител к антигенам системы группы АВО) происходит при попадании только этого антигена эритроцитов в кровь беременной (матери). При этом у нее должна быть группа крови резус-отрицательная, а у плода – резус-положитель-ная. Если беременность протекает нормально, то количество эритроцитов плода, проникших в кровь беременной, слишком мало и иммунизации не происходит. Достаточное для иммунизации количество крови плода может попасть в кровь матери (беременной) при нормальном течении беременности лишь в третьем периоде или во время родов.

Тем не менее, при первой беременности ГБН, обусловленная несовместимостью по антигенам системы Резус, возникает только в таких случаях, если: 1) беременной (матери) раньше переливали эритроцитсодержащие компоненты крови, несовместимые по антигенам системы Rh, 2) беременная была иммунизирована во время диагностического амниоцентеза, а также при 3) фето-материнском кровотечении, 4) ретроплацентарной гематоме, 5) предлежании плаценты. При повторной беременности иммунизация могла произойти у женщины после аборта или второй и последующей беременности. Аллоиммунизация, как правило, возникает вследствие пассажа (прохождения) через плаценту эритроцитов плода в циркулирующую кровь матери. Обычно это происходит в последние 8 недель беременности и для первичной иммунизации достаточно попадание 0,1 мл фетальной крови при резус-несовместимости, и около 1 мл крови при других групповых различиях крови. Иммунизация с выработкой аллоантител происходит в течение 3-4 недель, причем антитела могут даже не определяться, клинических проявлений может не быть. Но уже вторичная иммунизация при попадании в организм матери того же антигена (при повторной беременности) значительно увеличивает риски гемолитической болезни новорожденного, вплоть до развития ее отечной формы (анасарки) и гибели плода или новорожденного. Важно подчеркнуть, что наиболее тяжелые формы ГБН наблюдаются при D или Kell-несовместимости.

Есть отличие в механизме развития ГБН при несовместимости по антигенам системы АВО. Дело в том, что в крови матери уже имеются ествественные антитела класса IgM, и при попадении чужеродных (плодных) эритроцитов к ней в кровоток они тут же происходит их разрушение (внутрисосудистый гемолиз), поэтому чужеродных антигенов -A, -B для стимуляции иммунного ответа остается очень мало. Следовательно, выработка иммунных аллоантител (класса IgG) в организме матери хоть и происходит, но титр их низкий и клинического значения часто не имеют.

Важно иметь в виду, что несовместимость по системе ABO может возникать даже во время первой беременности. ГБН, вызванная несовместимостью по антигенам системы АВО, обычно встречается, если у плода (новорожденного) группа крови А(II) или В(III), реже AB(IV), рожденных матерями с группой крови О(I). В сыворотке беременной (матери) с группой крови O(I) выявляются не только естественные антитела класса IgM, но и иммунные аллоанти-тела класса IgG – анти-А, реже – анти-В. Предсказать развитие гемолитической болезни новорожденного по титру этих антител у матери крайне сложно.

Клиническая картина

Проявления ГБН зависят от уровня сенсибилизации матери и титра антител. Заболевание может протекать от легких лабораторных признаков гемолиза без клинических проявлений до тяжелой анемии с компенсаторной гиперплазией эритропоэтической ткани, приводящей к гепатоспленомега-лии. Если компенсаторные возможности кроветворения исчерпаны, развивается гипорегенераторная тяжелая анемия с резкой бледностью, сердечной недостаточностью (кардиомегалия, дыхательные расстройства), массивными отеками, падением артериального давления.

Клинические формы ГБН принято подразделять на анемическую, желтушную и отечную.

• 1.    Анемическая форма

• 2.    Желтушная форма

Наиболее распространенная и легкая по течению и курации форма заболевания – анемическая. При рождении отмечается бледность кожных покровов, вялость, плохое сосание груди, приглушенность тонов сердца, систолический шум, может быть увеличена печень +2,5-3,0 см (норма до +2 см) и селезенка +1,0-3,0 см ниже края реберной дуги. Гемоглобин обычно не снижаентся ниже 100 г/л.

Часто встречающаяся форма. Характеризуется ранним появлением желтухи (при рождении или на первых часах жизни – в норме желтуха новорожденных появляется на 3-4 дни после рождения), бледностью кожных покровов и слизистых оболочек, умеренным, увеличением печени и селезенки. Новорожденные плохо сосут грудь, капризны. При биохимическом исследовании крови выявляется значительная гипербилирубинемия, имеющая тенденцию к быстрому росту. Высокие цифры непрямого (токсического) билирубина особенно опасны для недоношенного (более 170 мкмоль/л) и несколько меньше – для новорожденного (более 380 мкмоль/л) ребенка. Эффект непрямого билирубина обусловлен токсическим повреждением ядер головного мозга с риском развития ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии), сопровождающейся симптомами поражения нервной системы в виде нистагма, судорогами, опистотонусом.

По степени тяжести желтушную форму ГБН подразделяют на:

• 1    степень – легкое течение: желтуха появляется в конце 1-х суток, печень +2,0-2,5 см, селезенка +0,51,0 см; билирубин пуповинной крови <50 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина в крови новорожденного не превышает 5 мкмоль/л;

• 2    степень – среднетяжелое течение: желтуха заметна при рождении или появляется в первые часы жизни, печень +2,5-3,0 см, селезенка +1,0-1,5 см; билирубин пуповинной крови > 50 мкмоль/л, прирост почасового билирубина в крови новорожденного > 6-10 мкмоль/л.

• 3    степень – тяжелое течение: желтуха интенсивная, возникшая уже при рождении, печень более +3,0 см, селезенка более + 3 см, общая пастозность, возможно наличие геморрагий.

• 3.    Отечная форма

При рождении желтухи у ребенка может не быть, так как жирорастворимый неконъюгированный билирубин выводится через плаценту, но в тяжелых случаях имеется окрашивание околоплодных вод, плаценты и первородной смазки билирубином.

Тяжелое осложнение гемолитической болезни плода и новорожденного. Характеризуется следующими проявлениями: 1) водянка плода (скопление транссудата в двух и более пространствах: кожа, плевральная полость, перикард, плацента, брюшная полость, плодный пузырь), которая может привести к гибели плода внутриутробно или сразу после рождения; 2) экстрамедуллярное (печеночное) кроветворение; 3) застой в печени (вследствие сдавления кроветворными клетками и отеком интерстиция внутрипеченочных сосудов с последующим развитием венозного стаза и портальной гипертензии); 4) печеночная недостаточность (из-за дистрофии гепатоцитов: ослабление синтетической функции печени, в том числе альбумина, усиление отечного синдрома, нарушение синтеза факторов свертывания); 5) геморрагический синдром (печеночная недостаточность сопровождается дефицитом факторов свертывания, ДВС-синдром и угнетение тромбоцитопоэза).

При водянке плода характерна тяжелая анемия с уровнем гемоглобина даже ниже 50 г/л. Вследствие отека легких, плеврального выпота может отсутствовать самостоятельное дыхание. В тяжелых случаях наблюдается геморрагическая сыпь вследствие угнетения тромбоцитопоэза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Гемолиз у новорожденного при несовместимости по антигенам системы АВO выражен значительно слабее, чем при несовместимости по антигенам системы Rh. Однако может наблюдаться средняя и тяжелая гипербилирубинемия. Также важно подчеркнуть, что при выраженном гемолизе по группе Kell гемолитическая болезнь может протикать тяжело, вследствие отсутствия специфического иммуноглобулина анти-келл.

Диагностика

На ранних сроках беременности определяют групповую (по системе АВО) и Rh принадлежность крови беременной, а также исследуют ее сыворотку на наличие иммунных антител к редким антигенам эритроцитов. Если мать резус-отрицательная, то определяют резус-принадлежность отца ребенка. Во время беременности необходимо регулярно определять тип антирезусных аллоантител. При появлении антирезусных антител у плода оценивают интенсивность гемолиза, путем проведения спектрофотометрического анализа околоплодных вод, получаемых при амниоцентезе. После рождения у новорожденного определяют содержание гемоглобина и уровень билирубина в пуповинной крови. Проводят прямую пробу Кумбса с эритроцитами новорожденного. При положительной пробе Кумбса необходимо определить, к каким антигенам эритроцитов направлены выявленные антитела, так как антитела могут быть направлены не только к антигену D, но и к антигенам A, B, E, C, Kell и другим.

Исследование мазка крови новорожденного позволяет выявить сфероциты, фрагментированные эритроциты. Прямая проба Кумбса с эритроцитами новорожденного часто отрицательная или слабо положительная, поскольку эритроциты несут незначительное количество антигенов А и В, а чувствительность пробы невысока. Для этого ставят реакцию: антитела, смытые с эритроцитов новорожденного, переносят в пробу с эритроцитами взрослых с группами крови A(II) и AВ(IV) и анализируют прохождение реакции. Кроме того, в анализах крови новорожденного отмечается снижение гемоглобина (анемия) и повышение содержания непрямого билирубина часто выше 200 мкмоль/л.

Дифференциальная диагностика

Необходимо дифференцировать с гепатитом, анемией при проникновении крови от плода к матери, наследственной анемией, связанной с дефицитом Г-6-ФДГ. При вирусных гепатитах в анализах крови определяют повышение как прямой, так и непрямой фракций билирубина, АсАТ, АлАТ. При гепатите А диагностически значимым считается четырехкратное повышение титра противовирусных антител в течение 4-х недель. Комплексное определение антигенов вируса гепатита В и антител к ним позволяет поставить диагноз, определить стадию заболевания, оценить риск заражения и иммунный ответ. При гепатите С определяют антитела к вирусу гепатита С. Их обычно удается выявить не ранее, чем через 3 месяца после начала заболевания, когда начинает снижаться активность АсАТ, АлАТ.

При попадании крови от плода к матери у плода наблюдается либо нормохромная, либо гипохромная анемия, ретикулоцитоз, но содержание билирубина нормальное.

Гемолитическую болезнь новорожденных, вызванную несовместимостью по антигенам системы АВО, бывает трудно отличить от наследственного микросфероцитоза. Иногда помогает метод кислотных эритрограмм. Но основной метод – это выявление иммунных антител у матери в крови и/или в грудном молоке (молозиве).

Лечебная тактика при гемолитической болезни новорожденных

Основной целью терапии ГБН является: 1) предотвращение антенатальной гибели плода или летального исхода новорожденного; 2) уменьшение нейротоксического эффекта свободного билирубина.

• I.    В период беременности (внутриутробный период развития плода) проводят ряд исследований: 1) при несовместимости матери и плода (при подозрении на ГБН) исследуют титр антирезусных антител у матери. Если он повышается до 1:8 и выше, то проводят амниоцентез; 2) для косвенного определения

уровня билирубина и оценки тяжести гемолиза измеряют оптическую плотность околоплодных вод при длине волны 450 нм. Высокая оптическая плотность околоплодных вод в середине и в конце беременности указывает на тяжелый гемолиз у плода; 3) при подозрении на тяжелый гемолиз проводится анализ крови плода, которую получают при кордо-центезе. Если гематокрит плацентарной крови составляет ≤ 18%, показано внутриутробное переливание эритроцитарной взвеси О(I) Rh-минус группы крови. При необходимости переливание повторяют каждые 2-3 недели.

Если развитие плода соответствует гестационному возрасту, то проводится родоразрешение на 33-36й неделе беременности методом кесарева сечения.

• II.    В послеродовом периоде сразу после родораз-решения у новорожденного определяют его группу крови и проводят прямую пробу Кумбса. Важно подчеркнуть, что у новорожденного группа крови после внутриутробного переливания эритроцитов может нести одновременно два фенотипа или даже стать резус-отрицательной – это донорские эритроциты. Если прямая проба Кумбса у новорожденного положительная (присутствуют антитела), то может потребоваться заменное переливание крови (ЗПК).

При гипербилирубинемии (желтухе новорожденных) применяют два основных метода лечения: 1) фототерапию (светолечение) и 2) заменное переливание крови. Кроме того, часто требуется проведение симптоматической и инфузионной терапии.

• 1.    Фототерапия . Механизм фототерапи заключается в способности молекул токсичного (непрямого, т.е. несвязанного с глюкуроновой кислотой) билирубина изменять химическую структуру и связанные с ней физико-химические свойства молекулы от воздействия световой энергии. Непрямой билирубин поглощает световую энергию преимущественно в синем спектре видимого света (длина волны λ=450-460 нм). Под действием света, направленного на открытые участки кожи, в коже токсичные формы непрямого билирубина превращаются в менее токсичные (около 15% люмибилирубина и 85% водорастворимых изомеров непрямого билирубина), которые хорошо выводятся из организма с мочой. Длительность терапии составляет от 12-24 часов до нескольких суток (иногда 7-14 суток), далее тактика лечения определяется в зависимости от уровня общего билирубина и массы тела новорожденного ребенка (таблица 2). При этом для предупреждения повреждения сетчатки глаз ребенка во время фототерапии, глаза новорожденного закрывают повязкой. Светолечение снижает потребность в ЗПК, которое в настоящее время проводят лишь одному из 3000 новорожденных с ГБН, например, вызванной несовместимостью по антигенам системы ABО.

  Таблица 2

  Показания для фототерапии и заменного переливания крови у новорожденных 1-7 суток жизни в зависимости от массы тела при рождении

  Масса тела (г)	Показания в зависимости от уровня общего билирубина (мкмоль/л)
  	Фототерапия	Заменное переливание крови
  До 1500	85-140	220-275
  1501-2000	140-200	275-300
  2001-2500	190-240	300-340
  Более 2500	255-295	340-375

  
  

• 2.    Заменное переливание крови показано при водянке плода (новорожденного): у доношенных новорожденных детей проводят однократное замещение ОЦК, если уровень билирубина выше 200 мкмоль/л. У недоношенных детей проводят двухратное замещение ОЦК, если уровень билирубина более 100-150 мкмоль/л. По групповой принадлежности компоненты крови используют следующим образом:

• 1)    при изолированном резус-конфликте переливают Rh-отрицательную одногруппную с кровью ребенка эритроцитную взвесь и свежезамороженную плазму карантинизированную (СЗПК), хотя возможно применение плазмы АВ(IV) группы крови;

• 2)    при изолированном групповом по ABO-конфликте назначают эритроцитную взвесь О(I) группы, совпадающую по резус-фактору с эритроцитами ребенка и одногруппную или АВ(IV) СЗПК. Общий объем гемокомпонентов составляет 160–180 мл/кг массы новорожденного в соотношении эритроциты к плазме 2:1;

• 3)    при одновременной (или вероятной) несовместимости по резусу и системе АВО, для заменного переливания крови используют резус-отрицательную эритроцитную взвесь О(I) группы крови и одногрупп-ную или АВ (IV) плазму;

• 4)    при гемолитической болезни новорожденного с показателем по редким группам (факторам) крови используют донорскую кровь, не имеющую «конфликтного» антигена эритроцитов. При тяжелой анемии, обусловленной ГБН, проводят более раннее заменное переливание крови. Также при анемии с уровнем гемоглобина ниже 70-100 г/л после внутриутробного или ранее проведенного ЗПК может потребоваться переливание эритроцитарной взвеси повторно.

• 3.    В качестве симптоматической и инфузионной терапии нередко назначают внутривенное капельное введение 5% раствора глюкозы, фенобарбитал. При выраженной гипоальбуминемии – раствор 10% альбумина. При судорожном синдроме – противосудорожные перпараты. При геморрагическом синдро-

• ме может потребоваться переливание одногруппной СЗПК.

Необходимо отметить, что применение плазмафереза с одномоментным удалением 50% объема плазмы и замещением свежезамороженной донорской плазмой также эффективно.

Профилактика

После выписки из стационара ребенок наблюдается педиатром (неонатологом), неврологом; ежемесячно проводится контроль гемограммы. Проведение профилактических прививок разрешают после 6-и месячного возраста ребенка.

Важным профилактическим мероприятием является пассивная иммунизация матери. Риск иммунизации антигенами системы резус значительно снижается, если резус-отрицательной женщине вводят анти-RhО(D)-иммуноглобулин. Первый раз его назначают в конце II-го триместра беременности, второй раз – в первые 72 ч после рождения резус-положительного ребенка. Кроме того, анти-RhО(D)-иммуноглобулин рекомендуется вводить после аборта, после амниоцентеза. Одна ампула анти-RhО(D)-иммуноглобулина (содержит 300 мкг) нейтрализует порядка 15 мл резус-положительной крови плода. Если подозревается, что в кровь матери попал большой объем крови плода, то вводят соответствующую дозу анти-RhО(D)-иммунноглобулина после исследования мазка по Клейхауэр-Бетке (для выделения эритроцитов плода в крови матери).

• IV.    Гетероиммунные гемолитические анемии

Характеристика. Гетероиммунные ГА возникают при изменении антигенной системы эритроцита вследствие фиксации на его поверхности гаптена лекарственного, вирусного или бактериального происхожденияей. Гаптен фиксируется на мембране эритроците, вследствие чего она претерпевает изменение, превращаясь в новый антиген, и собственные иммунокомпетентные клетки его распознают как «чужой». На такой новый антиген-гаптен организм вырабатывает антитела. Эритроцит в этом случае является органом-мишенью для антител. Антитела по своей структуре и механизму гемолиза аналогичны, как при аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами и относятся к классу IgG.

В качестве гаптена при гетероиммунной ГА из лекарственных средств могут быть антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины), суль- фаниламиды, противотуберкулезные препараты (ПАСК, изониазид), антидиабетические препараты (толбутамид), некоторые диуретики (гидрохлортиа-зид), противомалярийные препараты (хинин), анти-аритмические средства (хинидин, прокаинамид), гипотензивные средства (метилдопа), противопар-кинсонические средства (леводопа), нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, ибупрофен), нейролептики (тироиридазин), интерферон альфа и другие.

Лечебный эффект достигается элиминацией гаптена, т.е. путем полной отмены лекарственного препарата или санации очага инфекции, обусловившего развитие гемолитической анемии. При тяжелой анемии могут назначаться кортикостероидные гомо-нальные препараты, аналогично при АИГА. По жизненным показаниям могут применяться трансфузии эритроцитов.

• V.    Аутоиммунные ГА с антителами против антигена эритробласта с развитием парциальной красноклеточной аплазии

  Парциально красноклеточную аплазию зарубежными авторами, предложенную в 1993 г. Wintrobe и Darry M. Williams и модифицированную в 2013 г. J. Lipton и соавт., выделяются три формы: врожденная ПККА – анемия Даймонда–Блекфана, приобретенная, вторичная (как синдром заболевания). В нашей стране используется классификация 1997 г., в которой выделено 5 форм.

• 1.    Идиопатическая у взрослых.

• 2.    Врожденная форма – анемия Даймонда–Блекфана

• 3.    Аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как ПККА (АИГА-ПККА):

• а)    первичная,

• б)    симптоматическая при: ревматоидном артрите, системной красной волчанке, тиреоидите, микро-тромбоваскулите, острых лейкозах.

• 4.    Сочетанная с М-градиентом у взрослых.

• 5.    Симптоматическая при:

  – Миелопролиферативном синдроме без Ph-хромосомы

  – 5q- синдроме

  – Острых лейкозах

  – Хроническом миелолейкозе

  – Хроническом моноцитарном лейкозе

  – Лимфопролиферативных заболеваниях, включая лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов

• –    Тимоме

• –    Парвовирусе В19

• –    пернициозной анемии (дефицит В12 и фолиевой кислоты),

• –    солидных опухолях,

• –    авитаминозе В2 (снижение рибофлавина),

У больных ХПН, применявших рекомбининтный эритропоэтин (антитела против эритропоэтина) или прервавших лечение эпоэтином также может наблю- даться ПККА. Если у пациента выявляется ПККА, то ее необходимо четко разделить – является она идиопатической, врожденной или симптоматической, т.е. синдромом какого-то заболевания.

В данном разделе детально рассмотрим приобретенную чистую красноклеточную аплазию не-уточненную (код МКБ-D60.9).

Характеристика

ПККА – это тяжелая нормохромная анемия с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества ядросодержащих эритроидных элементов в костном мозге без его общей гипоплазии, потребностью в трансфузиях эритроцитов и частым осложнением в виде перегрузки организма железом и гемосидерозом внутренних органов. ПККА в идиопатической форме выступает как самостоятельное заболевание, в симптоматической форме – как синдром и сочетается с другими заболеваниями.

Этиопатогенез

Этиология до конца не изучена. Генез заболевания иммунный: а) у части пациентов обнаруживают антитела, относящиеся к IgG, фиксирующиеся на ядре эритробластов / нормобластов и оказывающие цитотоксический эффект на так межвидовой антиген эритробластов, приводя к полной аплазии эритроидного ростка; б) у некоторых больных в плазме обнаруживаются антитела класса IgG к гормону эритропоэтину (ингибитор эритропоэтина); в) могут выявляться и антиэритроцитарные аутоантитела анти-Pr специфичности, приводящие к гемолизу эритроцитов.

Клиника

Жалобы на повышенную утомляемость, головокружение, сонливость, нарастающую слабость, сердцебиение, одышку при незначительных физических нагрузках; пациенты отмечают отеки стоп, пастозность голеней к концу дня, что типично для анемии. Уровень гемоглобина у таких пациентов определяется около 50-60 г/л или меньше. В основном заболевание начинается исподволь, без бурных симптомов острой патологии, без убедительной связи с наследственностью, с внешним фактором, с другим заболеванием или с лекарственным препаратом. Кожные покровы и видимые слизистые бледные. Аускульта-тивно выслушивается шум волчка, на верхушке сердца – систолический шум. Печень, селезенка не увеличены, геморрагический синдром отсутствует.

Нередко еще до установления диагноза пациентам назначалось лечение, которое состояло из трансфузий донорских эритритов, часто назначались препараты железа внутрь, иногда – внутривенно, витамины группы В, С, препараты эритропоэтина, глюкокортикоидных гормонов. Важно отметить, что течение заболевания торпидное, у больных выраженная зависимость от трансфузий эритроцитов, приводящая к прогрессированию перегрузки организма железом. При развитии гемосидероза внутренних органов кожные покровы бледные с дымчато-серым оттенком, увеличение размеров печени, печеночная недостаточность. Могут развиваться эндокринная недостаточность в виде сахарного диабета, иммунная недостаточность с частыми инфекциями, а также сердечная недостаточность, аритмии сердца.

Диагностика

В гемограмме – глубокая рефрактерная нормохромная анемия, ретикулоцитопения (<1%); число тромбоцитов в пределах нормы, лейкоциты в норме или снижено, лейкоцитарная формула нормальная или выявляется ее сдвиг влево до миелоцитов. В миелограмме – отсутствуют эритро- и нормобла-сты (<5%, но часто 0,1-0,5%, при норме 14-26%) при сохранности остальных ростков кроветворения и общей клеточности костного мозга. При окраске пунктата по Перлсу выявляются повышенное содержание сидеробластов костного мозга. Исследование трепанобиопсии из подвздошной кости – костный мозг клеточный (гипоплазия обычно не выявляется), с нормальным соотношением жировой ткани и клеток костного мозга, но резко сужен (<5%) или отсутствует эритроидный ряд. Иммунологическое исследование клеток костного мозга – обнаружение аутоантител к эритрокариоцитам (к клеткам костного мозга).

Содержание железа в органах и сыворотке крови увеличено, увеличен также и сывороточный ферритин. Важно оценить уровень сывороточного эритропоэтина, который должен компенсаторно быть резко увеличенным. Прямая проба Кумбса, как правило, отрицательная. Однако, для подтверждения диагноза идиопатической ПККА помогает определение с помощь агрегат-гемагглютинационной пробы аутоантитела класса IgA, реже IgG, или оба класса одновременно, которые направлены к Pr1d-антигену эритроцитов.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят ПККА, которая является синдром при тимоме, для которой наряду с рефрактерной анемией, ретикулоцитопени-ей, эритробластопенией отмечается миастенический синдром (диплопия, мышечная слабость, затруднение глотания и жевания, гнусавость голоса); может быть выражен синдром медиастинальной компрессии или синдром верхней полой вены (одышка, цианоз, отек области шеи, груди, набухание яремных вен). В диагностике тимомы помогает рентгенография, МРТ, КТ органов грудной клетки, ПЭТ-КТ позволяющие выявить затемнение переднего средостения, гиперплазию тимуса; но основным методом диагностики является иммуногистохимическое исследование биоптата тимуса. При врожденной анемии Даймонда-Блекфена заболевание проявляется только у детей раннего возраста (от 1 мес. до 1 года), часто – у недоношенных. Миелограмма характеризуется аплазией эритробластного ростка, в гемограмме – анемия, ретикулоцитопения; при этом не выявляются аутоантитела к эритробластам. При специфическом поражении красного ростка костного мозга парва-вирусом В19, относящемся к РНК вирусной инфекции и передающейся воздушно-капельным путем, заболевание проявляется признаками ОРВИ, может сопровождаться лихорадкой. У больных характерна умеренная нормохромная гипо- или арегенераторная анемия. В течение 21 дня вырабатываются антитела к вирусу, и он элиминируется. Парвавирус опасен для больных врожденной ГА (Минковского-Шофара, серповидно-клеточная анемия и др.), так как вызывает апластический криз. Для диагностики парвавирус-ной инфекции помогает определение антител к вирусу В19, а также характерные в пунктате костного мозга гигантские эритробласты.

Лечение

• 1.    Если выявлена причина приведшая к развитию ПККА, то ее лечение может быть наиболее эффективно для устранения синдрома парциальной красноклеточной аплазии. В частности, при диагностике тимомы – ее удаление.

• 2.    При диагностике парвавирусной инфекции наиболее оправдано будет назначение внутривенных иммуноглобулинов, обычно в дозе 5-10 г/сутки на протяжении 7-14 дней.

• 3.    Если предполагается иммунный генез, то положительный эффект можно получить, назначая преднизолон по 60 мг внутрь длительностью 2-3 недели с постепенной отменой препарата. На такой дозе эффективность обычно составляет 40%.

• 4.    При неэффективности терапии гормональными препаратами может быть назначен циклоспорин А в начальной дозе 5 мг/кг/сут. с последующим снижением до 3 мг/кг/сут. Длительность терапии до 6 мес. При непереносимости или неэффективности циклоспорина – азатиоприн.

Основным методом заместительной терапии для компенсации анемии - трансфузии донорских эритроцитов, которые оптимально подбирать по индивидуальному подбору. Учитывая, что некоторые пациенты получили множественные трансфузии (более 20 доз), им необходимо назначить хелаторную терапию при повышении ферритина более 1000 нг/мл. В настоящее время применяются препараты дефера-зирокс в дозе 20-40 мг/кг внутрь с периодическим контролем уровня сывороточного ферритина.

Прогноз

У 15% пациентов может возникнуть спонтанная ремиссия, 65% больных отвечают на иммуносупрессивную терапию. При этом в 50% случаев возникает рецидив заболевания, 80% которых дают положительный ответ на повторую терапию. Важно также отметить, что небольшая доля пациентов прогрессирует с исходом в аластическую анемию или острый миелоидный лейкоз.