Иммунобиологическая модель дифференциальной диагностики расстройства адаптации и органического эмоционально лабильного расстройства

Актуальность дифференциальной диагностики расстройства адаптации и органического эмоционально лабильного расстройства определяется схожестью клинических проявлений данных групп психических расстройств. В клинической практике эмоциональная неустойчивость пациентов органического регистра мало отличается от эмоциональных нарушений больных с невротическими, связанными со стрессом расстройствами. К тому же данные психопатологические состояния часто сочетаются между собой, но в интересах адекватной терапевтической тактики важно отделить основное психическое расстройство от сопутствующего. Если эмоциональная нестабильность – характерный признак органических непсихотических расстройств, то для эмоционально лабильных расстройств – это признак, определяющий название нозологической подгруппы [1]. При невротических, связанных со стрессом расстройствах (расстройствах адаптации) эмоциональная нестабильность часто определяется невротической ситуацией. В случае органического нарушения – спецификой самого органического процесса, однако обычно это обстоятельство подтверждается или опровергается в ходе динамического наблюдения, что требует больших временных затрат, а потеря времени сопровождается снижением эффективности терапии и может ухудшать прогноз дальнейшего течения органического расстройства. Недоучет психогенной природы болезни также имеет отрицательные последствия, способствуя хронизации психопатологических нарушений и формированию психосоматической патологии.

В частности, органические психические расстройства практически всегда сопровождаются эмоциональной нестабильностью, гневливостью, нарастанием или высоким уровнем внутреннего напряжения и конфликтности [2]. При невротических расстройствах, связанных со стрессом (расстройствах адаптации), наблюдаются клинически схожие перепады эмоций и настроения, а также тревожные и/или депрессивные симптомы [3]. Данные нарушения могут носить изолированный или сочетанный характер, быть изменчивыми во времени, определяться различными внешними и внутренними обстоятельствами, дифференцировать которые между собой можно только по результатам тщательного обследования и динамического наблюдения. Следует отметить, что кроме особенностей эмоциональных проявлений и органические, и связанные со стрессом психические расстройства сопровождаются также схо- жей астенической симптоматикой и поведенческим реагированием, причем в период пандемии COVID-19 их распространённость значительно возросла по сравнению с относительно благополучным допандемийным периодом [4, 5]. Стресс пандемии, последствия перенесенных инфекций и обострений соматических заболеваний существенно искажают клиническую картину, отражающую смешанную патологию, что соответственно обосновывает актуальность необходимости точного ранжирования диагнозов основного и сопутствующего расстройств, разделения болезни и фона, не имеющего нозологического значения, но влияющего на процесс принятия врачебных решений.

В научной литературе представлены данные по дифференциальной диагностике депрессивного расстройства и органического поражения центральной нервной системы у постинсультных больных с использованием количественных показателей периферической крови, а именно количества эозинофилов, базофилов и палочкоядерных нейтрофилов [6].

Разработан способ внеклинической диагностики аффективных расстройств. С помощью компьютерной томографии у пациента определяют размеры отдельных структур головного мозга и рассчитывают дискриминантную функцию Z. При значении Z≥0,0095 диагностируют аффективный психоз, осложненный резидуальной церебральной органической недостаточностью с континуальным течением, а при Z<0,1776 – аффективный психоз без резидуальной церебральной органической недостаточности с интермиттирующим течением. Предложенный способ позволяет повысить точность диагностики за счет выделения особенностей состояния головного мозга при различном характере клинико-психопатологических проявлений [7].

К настоящему времени накоплены результаты многочисленных исследований о взаимодействии нервной и иммунной систем [8, 9, 10, 11, 12], показана значимая роль их тесной взаимосвязи при расстройстве адаптации [13, 14], невротических [15] и органических непсихотических расстройствах [16, 17]. Поиск дополнительных биологических критериев дифференциальной диагностики данных психических нарушений становится актуальной научной и клинической задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Построение модели дифференциальной диагностики расстройства адаптации и органического эмоционально лабильного расстройства на основе иммунобиологических показателей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клинико-иммунобиологическое исследование проведено на базе первого клинического психиатрического отделения клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Обследовано 137 женщин в возрасте 45-65 лет (средний возраст 50,62±6,12 года). Клиническую верификацию проводили согласно критериям МКБ-10. Все обследованные были распределены на две группы в зависимости от нозологических форм заболеваний: 1-я группа (n=40) – в рамках рубрик F43.23 (Расстройство адаптации с преобладанием нарушения других эмоций) и F43.25 (Смешанное расстройство эмоций и поведения, обусловленное расстройством адаптации), 2-я группа (n=60) – в рамках рубрик F06.61 (Органическое эмоционально лабильное расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга) и F06.68 (Органическое эмоционально лабильное расстройство в связи со смешанными заболеваниями).

Иммунобиологическое обследование пациентов проводилось в лаборатории клинической психонейроиммунологии и нейробиологии НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Материалом для иммунологического исследования служила венозная кровь пациентов. Забор крови производили из локтевой вены утром натощак с использованием системы Vacutainer (ООО «МиниМед», Россия): для фенотипирования иммунокомпетентных клеток – в пробирки с антикоагулянтом ЭДТА, для получения сыворотки крови – в пробирки с активатором свертывания крови.

Лабораторные методы исследования включали: 1) фенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии системы Facs Calibur (BD,

USA) с использованием серии реагентов Becton Dickinson Multitest™ (BD, USA), с помощью которого оценивали относительное количество Т-лимфоцитов (CD3+-фенотипа), Т-хелперов-индукторов (CD4+-фенотипа), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+-фенотипа), В-лимфоцитов (CD19+-фенотипа), натуральных клеток-киллеров (CD16+56+-фенотипа), лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (CD95); 2) определение концентрации кортизола методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов ИФА-БЕСТ (АО «Вектор Бест», Россия) в соответствии с инструкцией производителей к наборам. Регистрацию результатов осуществляли на автоматическом иммунофер-ментном анализаторе Lazurite (USA).

Статистический анализ проводили с использованием STATISTICA для Windows, версия 12.0 сравнением двух независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости принимался равным 0,05. Описательная статистика и табличные данные представлены медианой [Ме] и межквартильным интервалом [LQ–UQ].

Для построения модели дифференциальной диагностики непсихотических психических расстройств использовали линейный регрессионный анализ, позволяющий прогнозировать значение зависимой переменной по известным значениям переменных-предикторов [18].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные значения исследуемых лабораторных параметров в группах пациентов с расстройством адаптации и органическим эмоционально лабильным расстройством представлены в таблице 1.

Т а б л и ц а 1. Показатели иммунитета и уровень кортизола у больных непсихотическими психическими расстройствами

Показатель	Диагностированное психическое расстройство		Статистическая значимость различий между группами (р)
	Расстройство адаптации (n=40)	Органическое эмоционально лабильное расстройство (n=60)
Лейкоциты, 109/л	5,8 [4,7, 6,9]	6,3 [5,4, 7,2]	р=0,083460
Лимфоциты, %	39,5 [33,0, 45,0]	35,0 [30,0, 40,0]	р=0,020027
Т-лимфоциты (CD3+), %	75,0 [71,0, 80,0]	73,0 [64,0, 77,0]	р=0,067395
Т-хелперы-индукторы (CD4+), %	44,0 [39,0, 51,0]	46,0 [40,0, 52,0]	р=0,124327
Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+), %	28,0 [22,0, 34,0]	25,0 [19,0, 30,0]	р=0,028499
В-лимфоциты (CD19+), %	11,0 [9,0, 14,0]	10,0 [8,0, 14,0]	р=0,957935
NK-клетки (CD16+CD56+), %	12,0 [8,0, 16,0]	13,0 [9,0, 17,0]	р=0,543942
Лимфоциты с рецепторами готовности к апоптозу (CD95), %	5,0 [3,0, 7,0]	12,5 [6,0, 18,0]	р=0,000019
Кортизол, нмоль/л	648,6 [499,4, 814,9]	493,1 [405,0, 699,8]	р=0,004195

Сравнительный анализ результатов обнаружил различия между группами с разными нозологических формами заболеваний, имеющие высокий статистический уровень значимости, а именно повышение относительного количества лимфоцитов (р=0,020027) и цитотоксических Т-лимфоцитов (p=0,028499), снижение содержания лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (р=0,000019) и повышение уровня кортизола (р=0,004195) при расстройствах адаптации по сравнению с органическим эмоционально лабильным расстройством. На основании полученных данных было построено уравнение регрессии для дифференциальной диагностики расстройства адаптации и органического эмоционально лабильного расстройства, которое имеет следующий вид:

Y=3,62-0,013•Лф-0,02•CD8-0,08•CD950-001•К , где:

Y – критериальная переменная диагностики, 3,62 – константа, 0,013, 0,02, 0,08 и 0,001 – регрессионные коэффициенты, Лф – количество лимфоцитов в %, CD8 – количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+-фенотипа) в %, CD95 – количество лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (CD95) в %, К – уровень кортизола в сыворотке крови в нмоль/л. При значении Y<1 диагностируют расстройство адаптации, а при Y≥1 диагностируют органическое эмоционально лабильное расстройство.

Рассчитывали чувствительность, специфичность и точность модели по формулам:

Se=[a/(a+c)]^00%

Sp=[d/(b+d)]^100% Ac=[(a+d)/(a+b+c+d)]^100% , где

Se – чувствительность, Sp – специфичность, Ac – точность, а – количество правильно выявленных больных с расстройством адаптации, (а+с) – общее количество больных в группе c расстройством адаптации, d – количество правильно выявленных больных с органическим эмоционально лабильным расстройством, (b+d) – общее количество больных в группе с органическим эмоционально лабильным расстройством.

Кроме того, использовали дополнительные критерии информативности, а именно прогностическую ценность теста – вероятность наличия заболевания при условии известного результата диагностического исследования.

Прогностичность положительного результата (+VP) – пропорция истинно положительных результатов среди всех положительных значений теста:

+ VP=[a/(a+b)]^00%

Прогностичность отрицательного результата (–VP) – пропорция истинно отрицательных результатов теста среди всех отрицательных значений:

-VP=[d/(c+d)]^100%

Чем чувствительнее тест, тем выше прогностическая ценность его отрицательного результата, т.е. возрастает уверенность врача в том, что отрицательные результаты исследования отвергают наличие заболевания. Наоборот, чем специфичнее тест, тем выше прогностическая ценность его положительного результата (т.е. врач может с большей уверенностью считать, что положительные результаты подтверждают предполагаемый диагноз).

Эффективность математической модели оценивали по обучающей выборке, в которую вошли 100 женщин, из них 40 – с расстройством адаптации и 60 – с органическим эмоционально лабильным расстройством (табл. 2). Чувствительность модели (Se) составила 85,0%, специфичность (Sp) – 83,3%. Прогностичность положительного результата, т.е. диагностика расстройства адаптации – 77,3%. Прогностичность отрицательного результата, т.е. диагностика органического эмоционально лабильного расстройства – 89,3% (χ2=45,48, р=0,00000000001).

Т а б л и ц а 2. Количество классификаций с использованием заявляемого способа

Прогноз	Диагностированное психическое расстройство		Всего
	Расстройство адаптации	Органическое эмоционально лабильное расстройство
Обучающая выборка
Y<1	a=34	b=10	(a+b)=44
Y≥1	c=6	d=50	(c+d)=56
Всего	(a+c)=40	(b+d)=60	(a+b+c+d)=100
Экзаменационная выборка
Y<1	a=15	b=3	(a+b)=18
Y≥1	c=2	d=17	(c+d)=19
Всего	(a+c)=17	(b+d)=20	(a+b+c+d)=37
Общая выборка
Y<1	a=49	b=13	(a+b)=62
Y≥1	c=8	d=67	(c+d)=75
Всего	(a+c)=57	(b+d)=80	(a+b+c+d)=137

Проверка модели выполнена на экзаменационной выборке, состоящей из 37 женщин, в том числе 17 – с расстройством адаптации и 20 – с органическим эмоционально лабильным расстройством. Se модели составила 88,2%, Sp – 85,0%. Прогностичность положительного результата – 83,3%, прогностичность отрицательного результата – 89,4% (χ2=19,73, р=0,000009).

Точность модели (Ac), рассчитанная по данным общей выборки, составила 84,7%, так как верный прогноз был диагностирован в 116 (49+67) случаях из 137 (χ2=42,7, р=0,0000000001).

Использование иммунологических показателей и уровня кортизола для построения модели дифференциальной диагностики расстройства адаптации и органического эмоционально лабильного расстройства обусловлено взаимодействием нервной и иммунной систем [10, 19]. Психоэмоциональный стресс вызывает сложный комплекс нейрогуморальных изменений, которые влияют на активность клеток нервной и иммунной систем. К основным проявлениям стресса относят повышение в крови уровня глюкокортикоидных гормонов, катехоламинов, количества гранулярных нейтрофилов, а также снижение массы тимуса [20, 21, 22, 23].

Высокие концентрации кортизола, наблюдаемые при стрессе, способны вызвать апоптоз - запрограммированную клеточную гибель, что приводит к снижению числа функционирующих клеток иммунной системы [24, 25, 26]. В лимфоцитах пациентов с пограничными психическими расстройствами на фоне органических повреждений обнаружено увеличение активности ферментов семейства каспаз - ключевых участников процессов апоптотической гибели клеток, что свидетельствует об активации апоптоза в лимфоцитах при данной патологии [27, 28].

Одним из важных механизмов реализации влияния стрессового воздействия на систему иммунитета является повышение лимфоцитарной активности иммунокомпетентных клеток [29]. В иммуносупрессивном эффекте принимают участие Т-регуляторные клетки - особая популяция Т-лимфоцитов, которые наиболее чувствительны к действию глюкокортикоидов. Увеличение концентрации кортизола в крови при стресс-реакции может привести к снижению активности регуляторных Т-лимфоцитов и, как следствие, к уменьшению интенсивности иммунных реакций [30, 31]. Показано, что стресс оказывает выраженное негативное действие на формирование клеточного иммунного ответа в целом [32, 33].

По результатам исследования запатентован способ дифференциальной диагностики расстройства адаптации и органического эмоционально лабильного расстройства [34].

Приводим примеры применения разработанной модели дифференциальной диагностики указанных расстройств в клинической практике.

Больная Л., 52 года. Диагноз: Расстройство адаптации с преобладанием нарушения других эмоций (F43.23).

Лабораторное исследование. Общий анализ крови: лейкоциты - 5,8^109/л, эритроциты -5,5^1012/л, тромбоциты - 203^109/л, гемоглобин -130 г/л, СОЭ - 12 мм/ч, гематокрит - 42%. Лейкоцитарная формула: базофилы - 0%, лимфоциты - 36%, моноциты - 8%, нейтрофилы - 52%, эози- нофилы - 4%. Иммунологическое исследование. Т-лимфоциты (CD3+) - 85%, Т-хелперы-индукторы (CD4+) - 43%, цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) - 42%, В-лимфоциты (CD19+) - 8%, NK-клетки (CD16+CD56+) - 7%, лимфоциты с рецепторами готовности к апоптозу (CD95) -10%. Уровень кортизола в сыворотке крови - 885 нмоль/л.

При решении предлагаемого уравнения получаем значение Y<1, что указывает в пользу расстройства адаптации:

Y=3,62‒0,013•36‒0,02•42‒0,08•10‒0,001•885=0,787.

Больная Б., 54 года. Диагноз: Органическое эмоционально лабильное расстройство в связи со смешанными заболеваниями (F06.68).

Лабораторное исследование . Общий анализ крови: лейкоциты - 4,6^10⁹/л, эритроциты -4,8^10¹²/л, тромбоциты - 260^10⁹/л, гемоглобин -154 г/л, СОЭ - 10 мм/ч, гематокрит - 43,4%. Лейкоцитарная формула: базофилы - 1%, лимфоциты - 36%, моноциты - 12%, нейтрофилы - 48%, эозинофилы - 3%. Иммунологическое исследование . Т-лимфоциты (CD3 + ) - 86%, Т-хелперы-индукторы (CD4 + ) - 51%, цитотоксические Т-лимфоциты (CD8 + ) - 35%, В-лимфоциты (CD19 + ) - 11%, NK-клетки (CD16 + CD56 + ) - 3%, лимфоциты с рецепторами готовности к апоптозу (CD95 + ) - 13%. Уровень кортизола в сыворотке крови -412,0 нмоль/л.

При решении предлагаемого уравнения получаем значение Y=1, что указывает в пользу органического эмоционально лабильного расстройства:

Y=3,62‒0,013•36‒0,02•35‒0,08•13‒0,001•412=1

Пациентка М., 58 лет. Диагноз: Органическое эмоционально лабильное расстройство в связи со смешанными заболеваниями (F06.68).

Лабораторное исследование . Общий анализ крови: лейкоциты - 5,5^10⁹/л, эритроциты -5,0^10¹²/л, тромбоциты - 320^10⁹/л, гемоглобин -141 г/л, СОЭ - 8 мм/ч, гематокрит - 42,6%. Лейкоцитарная формула: базофилы - 0%, лимфоциты - 28%, моноциты - 10%, нейтрофилы - 56%, эозинофилы - 6%. Иммунологическое исследование . Т-лимфоциты (CD3 + ) - 78%, Т-хелперы-индукторы (CD4 + ) - 53%, цитотоксические Т-лимфоциты (CD8 + ) - 25%, В-лимфоциты (CD19 + ) - 14%, NK-клетки (CD16 + CD56 + ) - 8%, лимфоциты с рецепторами готовности к апоптозу (CD95 + ) - 15%. Уровень кортизола в сыворотке крови -320,0 нмоль/л.

При решении предлагаемого уравнения получаем значение Y>1, что указывает в пользу органического эмоционально лабильного расстройства:

Y=3,62‒0,013•28‒0,02•25‒0,08•15‒0,001•320=1,236

У всех обследованных пациентов при описании психического состояния встречались одинаковые жалобы: неустойчивость и быстрая смена настроения, напряжение, тревога, стойкие нарушения сна, повышение АД и нестабильность показателей вегетативной регуляции различных систем (сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной и др.). Вегетативная нестабильность, в свою очередь, приводила к различным алгическим проявлениям, в том числе цефалгиям. Головные боли отмечаются у пациентов с расстройством адаптации и органической патологией. Характер цефалгий у них практически не различался, все отмечали метеозависимость. Эмоциональная лабильность и гневливость пациентов с органическими психическими расстройствами также напоминали по своим клиническим проявлениям «раздражительную слабость» у пациентов с расстройством адаптации.

Нерезко выраженные мнестические нарушения у пациентов органического профиля в виде легкой забывчивости, истощаемости внимания, рассеянности внешне напоминают повышенную психогенную астенизацию «невротических» больных. Схожесть симптомов может привести к диагностическим неточностям и ошибкам, соответственно с некорректным терапевтическим назначениям. Включение в диагностику иммунобиологических подходов может существенно повысить точность и эффективность диагностического поиска и всей лечебно-профилактической работы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Предложена математическая модель дифференциальной диагностики расстройства адаптации и органического эмоционально лабильного расстройства на основе иммунобиологических показателей. В модель вошли относительное количество лимфоцитов, цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу и уровень кортизола. Значение разграничения симптоматики, обусловленной органической патологией, от проявлений расстройств, связанных с действием психогенных факторов, невозможно недооценивать, так как ошибки и неточности в диагностике неизбежно влияют на перспективы лечения и прогноз заболеваний.