Иммунологические маркеры прогнозирования затяжного течения расстройства адаптации у женщин с гипотиреозом

Расстройство адаптации или приспособительных реакций относится к состояниям невротического уровня, что предполагает выздоровление как наиболее вероятностный исход, даже при длительном течении заболевания. Клиникодинамический аспект расстройства адаптации исследован в незначительной степени, имеются указания на его максимальную продолжитель- ность - до 2 лет. Описано несколько типов течения данных расстройств [1]. Помимо благоприятного течения со спонтанным или терапевтическим регрессом психопатологической симптоматики и выздоровлением, выделяют затяжной тип течения, который характеризуется пролонгированными дезадаптационными реакциями (от 6 месяцев до 2 лет) либо повторяющимися клишированными реакциями, возникающими после пе- риода относительной нормализации состояния. При неблагоприятном типе течения происходит углубление психопатологической симптоматики с развитием аффективной патологии (депрессивный эпизод, дистимия), соматоформных и других психических расстройств.

На течение расстройства адаптации оказывает влияние и коморбидная соматическая патология. В литературе описаны взаимосвязи гипотиреоза и ряда психических расстройств. При дефиците тиреоидных гормонов возможно развитие необратимых функциональных изменений в организме, в том числе и со стороны ЦНС и психоэмоционального статуса человека [2, 3, 4]. Выявлено, что у лиц с аффективными расстройствами распространенность гипотиреоза выше, чем в популяции в целом, и составляет 28,6% [5]. Выраженность депрессии прямо коррелирует с уровнем тиреотропного гормона (ТТГ). У женщин при значении ТТГ выше 10 МЕ/мл в 3 раза увеличивается вероятность проявления депрессивных симптомов по сравнению с женщинами с нормальным уровнем ТТГ [6]. У лиц с гипотиреозом помимо депрессивных расстройств определяется и другая психическая патология – расстройство адаптации, неврастения, тревожные и органические расстройства, при которых астенические состояния маскируются проявлениями гипотиреоза, что на ранних стадиях усложняет диагностику как психической, так и эндокринной патологии, утяжеляет течение заболевания и отдаляет период выздоровления [7, 8].

В сохранении психического и соматического здоровья и сбалансированной психологической деятельности ведущая роль принадлежит иммунной системе. Накопилось достаточно исследований, показывающих, что нервная, иммунная и эндокринная системы работают в кооперации и представляют собой целостный комплекс реагирования на изменения окружающей среды [9, 10, 11], описана значимая роль их тесной взаимосвязи при расстройстве адаптации [12, 13] и других непсихотических психических расстройствах [14].

Наличие взаимосвязи между иммунной и эндокринной системами определяет многие особенности патогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [15]. Взаимозависимость между гормонами щитовидной железы (а именно тироксином и трийодтиронином) и иммунной системой в настоящее время общепризнана [16]. Гипофункция щитовидной железы с увеличением продукции ТТГ предопределяет снижение резистентности организма. В свою очередь цитокиновый дисбаланс при гипотиреозе в виде сниженной выработки щитовидной железой гормонов вносит значимый вклад в нарушения тиреоидного гомеостаза организма [17].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить иммунологические маркеры прогнозирования риска формирования затяжного течения расстройства адаптации у женщин с гипотиреозом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено клинико-психопатологическое, клинико-иммунологическое и гормональное обследование 58 пациентов женского пола, проходивших курс стационарного лечения в первом клиническом психиатрическом отделении клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Средний возраст пациентов составил 53,00±5,34 года. Диагностическая оценка проводилась по основным клиническим критериям МКБ-10: F43.20 Кратковременная депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации (n=4, 6,9%), F43.21 Пролонгированная депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации (n=24, 41,4%), F43.22 Смешанная тревожная и депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации (n=13, 22,4%), F43.23 Расстройство адаптации с преобладанием других эмоций (n=17, 29,3%). В зависимости от длительности заболевания были сформированы две группы: 1-я группа – 24 пациентки (41,4%) с длительностью заболевания от 3 недель до 6 месяцев, 2-я группа – 34 пациентки (58,6%) с длительностью заболевания от 6 месяцев до 2 лет.

Иммунобиологическое обследование пациентов проводилось в лаборатории клинической психонейроиммунологии и нейробиологии НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Материалом для исследования служила венозная кровь пациентов, забор производили из локтевой вены утром натощак с использованием системы Vacu-tainer (ООО «МиниМед», Россия): для фенотипи-рования иммунокомпетентных клеток – в пробирки с антикоагулянтом ЭДТА, для получения сыворотки крови – в пробирки с активатором свертывания крови. Лабораторные методы исследования включали иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии системы Facs Calibur (BD, USA) с использованием серии реагентов Becton Dickinson Multitest™ (BD, USA).

В рамках иммунологического и гормонального обследования определяли: 1) относительное количество Т-лимфоцитов (CD3+-фенотипа), Т-хелперов-индукторов (CD3+CD4+-фенотипа), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+-фенотипа), В-лимфоцитов (CD3-CD19+-фенотипа), NK-клеток (CD3-CD16+56+-фенотипа), активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+), лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (CD95), 2) концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ) и гормонов щитовидной железы (свободные фракции трийодтиронина – Т3 и тироксина – Т4) методом твердофазного иммуноферментного анализа с ис- пользованием стандартных наборов ИФА-БЕСТ (АО «Вектор Бест», Россия) в соответствии с инструкцией производителей к наборам; регистрацию результатов осуществляли на автоматическом иммуноферментном анализаторе Lazurite (Dynex Technologies, USA).

Статистический анализ проводили с использованием программы STATISTICA для Windows, версия 12.0 путем сравнения независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости принимался равным 0,05. Описательная статистика и табличные данные представлены медианой [Ме] и межквартильным интервалом [LQ; UQ].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При поступлении в психиатрический стационар все пациенты прошли обследование у терапевта. Нарушения функции щитовидной железы в виде слабости, раздражительности, бессонницы, гипергидроза, тремора были ранее обнаружены у большинства больных (36 чел., 62%) врачом-эндокринологом поликлиники по месту жительства, верифицированы УЗИ и лабораторными исследованиями. У 22 женщин (38%) патология щитовидной железы была впервые выявлена в период пребывания в психиатрическом стационаре. У всех обследованных установлен гипотиреоз, подтвержденный при определении в сыворотке крови уровня ТТГ и свободной фракции тироксина (свТ4).

Как показано в таблице 1, у обследованных пациентов с расстройством адаптации по сравнению с референсным интервалом у здоровых лиц обнаружен повышенный уровень ТТГ при одновременном снижении уровня свободного тироксина (Т4).

Т а б л и ц а 1. Уровни тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы у обследованных пациентов с расстройством адаптации и гипотиреозом (Min – Max)

Показатель	Пациенты с расстройством адаптации (Min-Max)	Референсный интервал
Тиреотропный гормон (ТТГ), мкМЕ/мл	4,05–19,01	0,4–4,0
Трийодтиронин (Т3) свободный, пмоль/л	3,28–6,77	3,5–7,0
Тироксин (Т4) свободный, пмоль/л	7,48–14,88	15,0–23,0

Сравнительная характеристика исследуемых параметров иммунитета в группах женщин с расстройством адаптации и гипотиреозом в зависимости от длительности заболевания представлена в таблице 2. Анализ данных таблицы выявил статистически значимые различия в содержании субпопуляций Т-лимфоцитов: снижение Т-хелперов- индукторов (CD3+CD4+-фенотипа, р=0,000164), повышение цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+-фенотипа, р=0,000288), а также увеличение количества лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (CD95, р=0,000581) у пациентов 2-й группы с затяжным течением расстройства адаптации.

Т а б л и ц а 2 . Показатели системы иммунитета у обследованных пациентов с расстройством адаптации и гипотиреозом в зависимости от длительности заболевания (Ме [LQ; UQ])

Показатель	Группа пациентов		Уровень значимости
	1-я группа (n=24)	2-я группа (n=34)
Лейкоциты, 109/л	4,7 [4,6; 6,5]	5,7 [5,0; 6,8]	р=0,224955
Лимфоциты, %	39,5 [30,5; 45,0]	37,0 [30,0; 44,0]	р=0,607297
Т-лимфоциты (CD3+CD19–), %	74,0 [70,0; 80,5]	75,0 [69,0; 80,0]	р=0,647792
Т-хелперы-индукторы (CD3 + CD4 + ), %	50,0 [46,0; 56,0]	40,0 [35,5; 45,0]	р=0,000164
Цитотоксические Т-лимфоциты (CD3 + CD8 + ), %	25,0 [21,0; 28,0]	35,5 [28,5; 39,5]	р=0,000288
В-лимфоциты (CD3–CD19+), %	11,0 [8,5; 17,5]	11,0 [9,0; 16,0]	р=0,764333
NK-клетки (CD3–D16+CD56+), %	13,0 [11,5; 16,0]	14,0 [8,0; 16,0]	р=0,475351
Активированные Т-лимфоциты CD3+HLA-DR+), %	14,0 [10,5; 16,5]	13,0 [11,0; 21,0]	р=0,928244
Лимфоциты CD95 (CD3 + CD95 + ), %	8,0 [7,0; 10,5]	14,0 [11,0; 18,0]	р=0,000581

Нервная, иммунная и эндокринная системы представляют собой сложную многоуровневую структуру, которая фактически контролирует все основные процессы в организме. Эти системы четко выполняют возложенные на них функции только во взаимодействии друг с другом, что отражено в многочисленных исследованиях. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. Изменения функционального состояния щитовидной железы сопровождаются выраженными сдвигами в иммунном статусе, что проявляется в увеличении хелперно-супрессорного соотношения [18]. При гипотиреозе выявлены изменения в показателях клеточного иммунитета, характерные для I-II степени иммунологической недостаточности [19]. У больных с гипофункцией щитовидной железы представлена стимуляция апоптоза циркулирующих лимфоцитов [20]. Установлено участие клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе тиреоидной патологии [21]. Дефицит гормонов при гипотиреозе у женщин приводит к нарушению функционирования иммунной системы, что делает их более уязвимыми к стрессу.

Психоэмоциональный стресс является основным этиологическим фактором расстройства адаптации. Высокая активность эмоциональных зон лимбической системы мозга при стрессе изменяет деятельность регуляторного аппарата и нарушает нейроиммунную регуляцию [22]. Стресс активирует нейроэндокринную систему – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, что сопровождается выбросом гормонов стресса [23, 24]. Гормоны стресса также влияют на функционирование системы иммунитета, а кортизол обладает мощным иммунорегулирующим действием [25] и в высоких концентрациях вызывает апоптоз [26].

Одним из подходов в психиатрии является анализ биологических механизмов формирования и течения психических расстройств и применение этих данных для диагностики, терапии и прогноза дальнейшего развития заболевания. Известны способы прогнозирования затяжного течения ПТСР и панического расстройства с применением иммунологических и гормональных показателей и с учетом соматической патологии [27, 28]. Разработан способ прогноза затяжного течения непсихотических психических расстройств, комор-бидных с патологией щитовидной железы, на основе одномоментного определения уровня тревоги, свободного трийодтиронина и свободного тироксина [29]. На основе определения тиреоидных (трийодтиронина, свободного тироксина и тиреотропного гормона) и стероидных (кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата) гормонов, запатентован способ прогнозирования течения невротических расстройств и разработана новая медицинская технология [30, 31]. Разработан способ прогноза затяжного течения непсихотических психических расстройств, коморбидных с патологией щитовидной железы на основе одномоментного определения уровня тревоги, свободного трийодтиронина и свободного тироксина [32, 33].

Способ осуществляется следующим образом: у женщин с гипотиреозом с установленным диагнозом «Расстройство адаптации» и длительностью заболевания до 6 месяцев до начала лечения берут кровь, определяют количество Т-хелперов-индукторов, цитотоксических Т-лимфоцитов и лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу и прогнозируют вероятность затяжного течения расстройства адаптации. Предлагаемая тактика представлена в клинических примерах.

В анамнезе у всех пациенток выявлялась связь заболевания с жизненными событиями, субъективно переживаемыми как стрессовые. Предъявлялись жалобы, встречающиеся при психической патологии и гипотиреозе: повышенная утомляемость, слабость, раздражительность, снижение работоспособности, нарушение сна, вегетативная симптоматика (сердцебиение, головокружение). Появление этих симптомов четко определено во времени, присутствует причинно-следственная связь с индивидуально значимым событием, повлекшим нарушение адаптации.

Больная Л., 53 года. Диагноз: Смешанная тревожная и депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации (F43.22). Длительность заболевания 2 месяца.

Заключение терапевта: гипертоническая болезнь II стадия, степень АГ 2, риск 3. Диффузный узловой зоб. Субклинический гипотиреоз.

УЗИ щитовидной железы : диффузные изменения щитовидной железы, узел правой доли щитовидной железы.

Лабораторное обследование : лейкоциты 6,2•10⁹/л, лимфоциты 30%, Т-лимфоциты 74%, Т-хелперы 54%, Т-цитотоксические 20%, В-лимфоциты 11%, NK-клетки 15%, Т-лимфоциты активированные 14%, лимфоциты CD95 8%, ТТГ 4,7 мМЕ/л, свободный Т4 12,1 пмоль/л.

В данном примере тревожно-депрессивная симптоматика и сочетанная патология щитовидной железы отмечались в комплексе с иммунологическими показателями, которые соответствуют благоприятному течению расстройства адаптации. Реабилитация протекала успешно, пациентка полностью восстановила физическую и социальную активность.

Больная И., 57 лет. Диагноз: Пролонгированная депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации (F43.21). Длительность заболевания 8 месяцев.

Заключение терапевта : гипертоническая болезнь II стадия, степень АГ 2, риск 3. Диффузный зоб, субклинический гипотиреоз.

УЗИ щитовидной железы : структурные изменения паренхимы щитовидной железы.

Лабораторное обследование : лейкоциты 7,1•10⁹/л, лимфоциты 29%, Т-лимфоциты 80%, Т-хелперы 42%, Т-цитотоксические 38%, В-лимфоциты 11%, NK-клетки 9%, Т-лимфоциты активированные 10%, лимфоциты CD95 21%, ТТГ 5,19 мМЕ/л, свободный Т4 11,65 пмоль/л.

В приведенном случае показатели иммунитета соответствуют заявляемым в рамках затяжного течения расстройства адаптации. Реабилитация протекала с более медленной редукцией симптомов и длительным восстановлением оптимального уровня функционирования.

Больная Т., 56 лет. Диагноз: Смешанная тревожная и депрессивная реакция, обусловленная расстройством адаптации. (F43.23). Длительность заболевания 3 месяца.

Заключение терапевта: гипертоническая болезнь II стадия, степень АГ 2, риск 3. Впервые выявленный диффузный узловой зоб, гипотиреоз.

УЗИ щитовидной железы : диффузно-узловые изменения щитовидной железы. Рекомендована консультация эндокринолога.

Лабораторное обследование : лейкоциты 3,5•10⁹/л, лимфоциты 34%, Т-лимфоциты 72%, Т-хелперы 40%, Т-цитотоксические 32%, В-лимфоциты 16%, NK-клетки 128%, Т-лимфоциты активированные 6%, лимфоциты CD95 17%, ТТГ 6,3 мМЕ/л, свободный Т4 8,9 пмоль/л.

Представленный пример демонстрирует благоприятное течение расстройства адаптации у пациентки с гипотиреозом, но с показателями иммунитета, сопоставимыми с затяжным течением заболевания. После успешного лечения пациентка не справилась с повторной психотравмирующей ситуацией, вновь обратилась в клинику и была госпитализирована с прежним диагнозом, течение заболевание приобрело затяжной характер.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Получены новые данные о роли системы иммунитета в формировании затяжного течения расстройства адаптации. Количество Т-хелперов-индукторов, цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу отличаются при различных вариантах течения расстройства адаптации у женщин с гипотиреозом, а их определение может быть использовано для прогнозирования затяжного течения данного расстройства. Данный подход может быть широко использован в медицине и здравоохранении, что позволит оптимизировать психотерапевтические и фармакологические мероприятия у данного контингента больных.