Ингаляционные бета-2-агонисты при кардиореспираторной патологии: про- или противовоспалительные эффекты?

В настоящее время бронхообструктивные и сердечно-сосудистые заболевания вносят основной вклад в эпидемиологию неинфекционных болезней [1]. Как результат сохраняющегося влияния факторов риска и старения популяции прогнозируется увеличение распространенности кардиореспиратор-ной патологии. Так, наличие бронхообструктивного и сердечно-сосудистого заболевания наиболее часто обусловливает развитие хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и артериальной гипертензии (АГ) [2]. По данным ряда авторов, при АГ это сочетание отмечается в 13–62,2% случаев [3]. У пациентов с бронхиальной астмой АГ выявляется в 34% случаев [4], причем распространенность АГ на 36% выше у пациентов с бронхиальной астмой, чем у пациентов без бронхообструктивной патологии [5]. Было продемонстрировано, что частота развития АГ в сочетании с бронхиальной обструкцией увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. У большинства больных (87,5%) АГ развилась на фоне легочных заболеваний в среднем через 11 лет, и лишь в 12,5% случаев артериальная гипертензия предшествовала развитию заболеваний легких.

КАРДИОРЕСПИРАТОРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Сочетание бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологии рассматривают с двух точек зрения. Одной из них является оценка данных патологий как состояний, существующих одновременно, но независимо друг от друга, у одного пациента [6]. С другой стороны, сочетанная патология ассоциируется с заболеваниями, имеющими в основе развития общие факторы риска и патогенетические механизмы, появление или прогрессирование которых находится в тесной взаимосвязи [7].

Этиология и патогенез

К общим этиологическим факторам развития бронхообструктивных и сердечно-сосудистых заболеваний относят такие факторы, как курение, снижающее эффективность бронхолитической и антигипертензивной терапии; ожирение [8], приводящее к плохому контролю бронхиальной астмы [9]; профессиональные вредности, загрязнение воздуха, а также повышенная восприимчивость к вирусной и бактериальной инфекции, провоцирующая развитие обострений бронхиальной астмы [10] и ХОБЛ [11].

Важную роль в патогенезе как бронхообструктивных, так и сердечно-сосудистых заболеваний играет воспаление. Влияние этиологических фак- торов приводит к активации системного воспалительного процесса, нарушению эндотелиальной функции; усилению оксидативного стресса, обладающего мощным повреждающим действием на все структурные компоненты легких; дисбалансу системы тканевых протеаз-антипротеаз, активации симпатической нервной системы и повышению коагуляционного потенциала плазмы крови [12, 13].

Доказано, что у пациентов с ХОБЛ рост уровня сывороточного С-реактивного белка связан с риском развития кардиоваскулярных событий [14], причем во многих исследованиях показано активное участие С-реактивного белка в развитии атеросклероза [15]. Нарастание концентрации фибриногена в сыворотке крови при обострении ХОБЛ так стремительно (в 5 раз в течение 24 ч), что риск развития тромботических осложнений весьма высок как при коморбидной патологии, так и у больных ХОБЛ. В связи с этим повышение уровня фибриногена в плазме крови рассматривается в качестве независимого предиктора декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний [16] и одного из ключевых признаков, учитываемых при определении тяжести прогноза у больных ХОБЛ [17].

Точные механизмы, лежащие в основе системного воспаления при кардиореспираторной патологии, изучены пока недостаточно. Предполагается, что во взаимосвязи системного и локального воспалительного процесса важное место занимают повышение концентраций циркулирующих цитокинов, а также активация лейкоцитов периферической крови и воспалительных медиаторов. При том что воспалительный процесс является одним из ведущих механизмов в развитии бронхообструктивных заболеваний и АГ, профиль воспалительного ответа различается (табл. 1: данные суммированы из разных источников).

Ранее считалось, что бронхиальная астма характеризуется преимущественно эозинофильным воспалением, при котором в большинстве случаев определяется увеличение в просвете бронхов количества эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и CD4+ Т-клеток (Th2-типа клеток), способных продуцировать интерлейкины (interleukin, IL) 4, 5, 13, приводить к активации В-клеток, увеличению IgE, эозинофилов и гиперсекреции слизи. Однако при бронхообстуктивной патологии существует и другой механизм развития эозинофильного воспаления дыхательных путей, управляемый врожденными лимфоидными клетками 2-го типа (ILC2) и не зависящий от аллергенов. Активируются ILC2 эпители- альными медиаторами (IL33, IL25) под воздействием поллютантов, вирусов и микробов, что приводит к увеличению продукции IL5 и IL13, тем самым усиливая эозинофильное проявление воспалительной реакции в дыхательных путях. Несколько исследований показали, что при обострениях бронхиальной астмы количество эозинофилов в мокроте увеличивается, а повышение числа эозинофилов в периферической крови и в дыхательных путях пациентов коррелирует с тяжестью заболевания, увеличивая риск последующих обострений [21].

Основная картина у пациентов с ХОБЛ характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением, чаще всего преобладают нейтрофилы, макрофаги, цитотоксические CD8+ Т-клетки как в проксимальных, так и в дистальных дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах [19]. Макрофаги играют ключевую роль в воспалительном ответе у больных ХОБЛ за счет продукции таких медиаторов, как фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα), IL8 и лейкотриена (leukotriene, LT) B4. Увеличение числа активированных нейтрофилов в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ХОБЛ коррелирует с тяжестью заболевания. При этом увеличивается уровень различных нейтрофильных хемотаксических факторов (LTB4, СХСL1, СХСL5, СХСL8), продуцируемых альвеолярными макрофагами, Т-клет-ками и эпителиальными клетками, под воздействием которых нейтрофилы мигрируют в дыхательные пути, усиливая воспаление. Тем не менее у существенной части больных ХОБЛ (20–40%) отмечается повышение числа эозинофилов в дыхательных путях, т.е. имеются признаки эозинофильного воспаления [22]. В то же время имеются данные о роли нейтрофилов в воспалительном процессе при бронхиальной астме [23].

Повышение концентрации провоспалительных медиаторов также характерно и для сердечно-сосудистых заболеваний. В работах, изучающих иммунологические механизмы у больных АГ, также наблюдается увеличение уровня провоспалительных маркеров IL1 β , IL6, TNF α по мере повышения артериального давления [18]. Следовательно, наличие воспалительного процесса у больных ХОБЛ с повышенным артериальным давлением может вызывать нарушение регуляции сосудистого тонуса, формировать дисфункцию эндотелия и служить патогенетическим механизмом развития АГ. У пациентов с коморбидной патологией АГ и ХОБЛ в сравнении с больными ХОБЛ без АГ установлено снижение количества CD4+ Т-клеток, функциональной активности нейтрофилов и увеличение уровня TNF α [24]. Подобная динамика дает возможность предположить, что АГ, возникающая на фоне ХОБЛ, вносит характерное изменение в течение воспалительного процесса, усугубляя нарушения межклеточного взаимодействия.

Учитывая, что ХОБЛ и бронхиальная астма являются гетерогенными заболеваниями, существует необходимость в выделении эндотипов воспалительных процессов, определяемых функциональными и патофизиологическими механизмами [25] и характеризуемых наличием клеточных и молекулярных маркеров; в этой связи эндотипическая характеристика данных воспалительных заболеваний, вероятно, сможет обусловить выбор правильной патогенетической терапии.

Таблица 1

Профиль основных компонентов воспалительного ответа при хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме и артериальной гипертензии [18–20]

Признак            ХОБЛ	Бронхиальная астма	АГ
Нейтрофилы	Эозинофилы	-
Воспалительные
Макрофаги, клетки	Тучные клетки,
CD8+ T-лимфо-	CD4+ T-лимфоциты	-
циты
IL8	IL4	IL1 β
TNF α	IL5	IL6
Медиаторы Лейкотриен В4	IL13	IL8
воспаления	Лейкотриен С4	TNF α
	Гистамин

_2niR клиническая том 4 тактика

Лечение

Одними из основных препаратов, используемых при бронхообструктивных заболеваниях, являются бета-2-агонисты. При этом длительно действующие бета-2-агонисты (ДДБА) при бронхиальной астме, в отличие от ХОБЛ, назначаются только в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами, так как при монотерапии они могут повышать количество тяжелых обострений и смертность [26]. Основное действие бета-2-агонистов заключается в расслаблении гладких мышц, улучшении мукоцилиарного клиренса, уменьшении сосудистой проницаемости. Однако эти препараты могут оказывать нежелательные воздействия на сердечно-сосудистую систему, особенно при наличии АГ у пациентов с бронхообструктивной патологией. Использование бета-2-агонистов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями может не только провоцировать увеличение частоты сердечных сокращений, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, снижение уровня калия, но и быть связано с повышением риска развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца и внезапной сердечной смерти.

В зависимости от длительности бронходилатационного эффекта выделяют β 2-агонисты короткого действия (КДБА) — сальбутамол, фенотерол; β 2-агонисты длительного действия (ДДБА) — салме-терол, формотерол; β 2-агонисты сверхдлительного действия (СДДБА) — индакатерол, олодатерол, вилантерол. Продолжительность действия КДБА — от 4 до 6 ч, ДДБА имеют 12-часовое действие, препараты сверхдлительного действия — 24 ч [27]. Применение КДБА пациентами с бронхообструктивными заболеваниями осуществляется в основном в режиме необходимости. Как уже сообщалось, препараты длительного и сверхдлительного действия применяются при бронхиальной астме, в отличие от ХОБЛ, только в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами [10].

На сегодняшний день существует алгоритм в подборе терапии, основанный на различии в характере воспалительного процесса в бронхиальном дереве у пациентов с ХОБЛ, который отражен в практических рекомендациях для клинической практики [28].

В настоящее время имеются противоречивые данные о влиянии бета-2-агонистов на показатели воспаления. Обсуждается вопрос как про-, так и противовоспалительного действия ДДБА.

С одной стороны, в проведенных исследованиях было установлено подавляющее действие ДДБА (формотерола и салметерола) на показатели эозинофильного воспаления: исследовалась экспрессия эотаксина-1 (CCL11) и молекул сигнального пути трансдукции (pSTAT6) в бронхиальных эпителиальных клетках [29]; было также установлено подавляющее действие на показатели нейтрофильного воспаления: экспрессию IP-10 (CXCL10) [30], секрецию IL8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [31], экспрессию молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) и (VCAM-1) в фибробластах легких [32]. Изучение противовоспалительного эффекта будесонида и формотерола на циркулирующих лимфоцитах при бронхиальной астме показало, что будесонид значительно уменьшает секрецию IL1, IL6, IL8 и TNF α , тогда как фор-мотерол не оказывает никакого влияния на провос-палительные цитокины. Тем не менее при сочетании двух препаратов ингибирующее действие будесони-да было усилено добавлением формотерола [33].

С другой стороны, результаты в экспериментальной работе на мышиных тучных клетках показали, что (S,S) форма формотерола усиливает выработку IL4, гистамина и простагландина D (PGD), т.е. увеличивает уровень эозинофильного воспаления, и может оказывать неблагоприятное воздействие на контроль бронхиальной астмы [34]. Интересные данные были получены в ходе исследования действия бета-агонистов и глюкокортикостероидов на выживаемость эозинофилов в работе С. Nielson и N. Hadjokas, где было установлено, что бета-агонисты могут снижать уровень апоптоза эозинофилов, индуцированного глюкокортикостероидами (дексаметазон), т.е. блокировать их важное противовоспалительное действие [35]. В работе по исследованию влияния терапии бета-2-агонистов на противовоспалительный цитокин IL10 в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой также показано отсутствие влияния формотерола на IL10 и количество эозинофилов в крови, но уровень эозинофильного катионного протеина (ЭКП) при этом после лечения значительно уменьшился [36]. В двойном рандомизированном плацебоконтро-лируемом исследовании, в которое было включено 34 ребенка с бронхиальной астмой в возрасте от 6 до 18 лет, авторы также указывают на противовоспалительный эффект формотерола (снижение

ОБЗОРЫ

■ ▼▲▼▲▼▲▼J

количества эозинофилов в крови, ЭКП и IL4) [37]. В другом двойном рандомизированном исследовании формотерол снижал уровень IL8 и количество нейтрофилов в мокроте у больных бронхиальной астмой по сравнению с плацебо, что указывает на уменьшение нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [38].

Таким образом, в представленных исследованиях имеется разноречивое мнение о про- и противовоспалительном действии бронхолитиков. При этом в настоящее время были оценены параметры воспаления на фоне терапии бета-2-аго-нистами различной продолжительности действия у пациентов с сочетанной патологией. В группе пациентов с АГ и ХОБЛ наблюдалась тенденция к снижению TNF α , интерферона- γ (interferon, IFN),

IL10, ЭКП, а у пациентов группы АГ и бронхиальной астмы — тенденция к нарастанию IFN γ , IL10 и достоверное увеличение ЭКП (р<0,05) на фоне применения бета-2-агонистов, что, возможно, обусловлено отличиями в характере воспалительного ответа у пациентов данных групп [39]. Представленные отличия могут быть связаны как с типом бронхообструктивной патологии, так и с эндотипическим признаком сочетания АГ и бронхообструктивного заболевания. При этом многие авторы показывают, что важным является не различие между ХОБЛ и бронхиальной астмой как таковыми, а наличие или отсутствие эозинофильного воспаления [40]. Имеющиеся данные по влиянию бета-2-агонистов на воспалительные параметры обобщены в табл. 2.

Таблица 2

Препарат	Условия	Действие
(S,S)-формотерол [34]	Мышиные и человеческие тучные клетки были стимулированы IgE-рецептором (FcRI). Клетки предварительно обрабатывали либо (R,R)-, либо (S,S)-формотеролом	↑ продукцию IL4, гистамина, PGD в тучных клетках
Будесонид Будесонид + формотерол Формотерол [33]	Исследовали противовоспалительное действие будесонида и формотерола на активность циркулирующих лимфоцитов у здоровых лиц и больных бронхиальной астмой. Лимфоциты стимулировали липополисахаридом (ЛПС 10 мкг/мл) в течение 24 ч и определяли уровни IL1 β , IL6, IL8, TNF	↓ секрецию IL1, IL6, IL8, TNF α . При сочетании препаратов — ↑ ингибирующее действие. Эффектов не продемонстрировал
Формотерол [32] Будесонид	Исследовали ингибирующее действие ICAM-1 и VCAM-1 на человеческих фибробластах легких, стимулированных в присутствии IL1b, TNF α , IFN γ или IL4 в течение 8 ч методом ИФА	Ингибирует экспрессию ICAM-1 и/ или VCAM-1 на человеческих фибробластах легких, стимулированных IL1b, TNF α , IFN γ
Формотерол + салметерол [30]	Бронхиальные клетки были предварительно обработаны формотеролом и салме-теролом в течение 2 ч, прежде чем были стимулированы полирибоинозиновой и полирибоцитидиловой кислотами (поли I:С)	↓ экспрессию IP-10 (CXCL10) в бронхиальных эпителиальных клетках
Формотерол и салметерол [29]	Бронхиальные эпителиальные клетки были стимулированы IL4 и обработаны формоте-ролом и салметеролом	↓ экспрессию эотаксина-1 (CCL11) в бронхиальных эпителиальных клетках, формотерол ↓ рSTAT6
Формотерол и салметерол [31]	In vitro сравнивались эффекты салметеро-ла и формотерола на синтез IL8, GM-CSF и VEGF) в эпителиальных клетках дыхательных путей А549. Клетки культивировали в течение 8 ч в присутствии бета-2-агони-стов, стимулированных TNF α	↓ IL8, GM-CSF, VEGF, стимулированные TNF α

Формотерол [36]	В 8-недельном плацебоконтролируемом Нет эффекта на IL10, кол-во эо-и рандомизированном двойном слепом зинофилов в крови и бронхиаль-исследовании был обследован 91 ребе- ную гиперреактивность. нок с атопической бронхиальной астмой. ↓ ЕСР Пациенты были случайным образом распределены на получение 400 мкг триамцинолона (n=19), 5 или 10 мг (в зависимости от возраста), монтелукаста (n=18), 24 мкг; формотерола (n=18) или плацебо (n=36)
Формотерол	Исследовали эффекты будесонида 64 мкг, Нет эффекта на триптазу, ECP а также в сочетании с формотеролом и альфа-2-макроглобулин 9 мкг и формотерола 9 мкг в монотерапии на симптомы и признаки аллергического ринита в плацебоконтролируемом исследовании
Формотерол [37]	В двойном слепом рандомизированном     ↓ эозинофилов в крови, ЕСР и IL4; плацебоконтролируемом 4-недельном нет эффекта на Sil-2R, SICAM-1 испытании 34 ребенка в возрасте от 6 и IgE до 18 лет с атопической бронхиальной астмой были случайным образом распределены на получение формотерола или плацебо. Измеряли эозинофилы в периферической крови, сывороточные уровни эозинофильного катионного белка (ЕСР), растворимый рецептор интерлейкина-2 (SIL-2R), уровень IL4, уровни растворимой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и иммуноглобулина Е (IgE) до и после лечения
Формотерол [38]	В двойном слепом рандомизированном ↓ IL8 и количество нейтрофилов исследовании оценивали влияние 4-не-    в мокроте дельного лечения с формотеролом 24 мкг по сравнению с плацебо, число нейтрофилов и уровень IL8 в мокроте у больных бронхиальной астмой
Салметерол, изопротеренол [35]	Апоптоз в культивируемых эозинофи-     ↓ апоптоз эозинофилов, индуци- лах оценивали двумя методами — путем рованный дексаметазоном изучения ядерной морфологии на цито-спиновых слайдах флуоресцентной микроскопией после окрашивания Syto 16 и анализа содержания клеточной ДНК методом проточной цитометрии после извлечения фрагментов

Влияние бета-2-агонистов на основные компоненты воспаления

Таким образом, изучение воздействия бета-2-агонистов на параметры воспалительного процесса при бронхообструктивных и сердечно-сосудистых заболеваниях может дать дополнительную инфор- мацию, благодаря которой появится возможность оптимизировать подходы по применению данных препаратов у пациентов с кардиореспираторной патологией [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Действие бета-2-агонистов, назначаемых в клинической практике, на показатели воспалительного ответа у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями разноречивы. В основном проводились экспериментальные работы на клетках и животных или исследования у пациентов с бронхиальной астмой. В ряде исследований было отмечено как подавляющее действие ДДБА на параметры эозинофильного и нейтрофильного воспаления, так и провоспалительное действие или отсутствие эффекта. Однако клиническое значение данного влияния на сегодняшний день не получило объяснения.

Таким образом, целесообразно провести дополнительные исследования с целью получения данных, которые помогут изучить взаимосвязь между клинико-функциональными и лабораторными изменениями, дать эндотипическую характеристику воспалительных процессов и создать новый подход к выбору оптимального лечения, основанного не только на клинических симптомах, но и на биомаркерах воспаления.