Ингибин а и в-хорионический гонадотропин человека как предикторы ранней преэклампсии на сроке 16-18 недель гестации

Введение. ^*Преэклампсия возникает в 2–5 % беременностей и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1].

Учитывая многофакторную причинность возникновения преэклампсии, наиболее перспективным представляется использование расширенной скрининговой модели, включающей в себя комбинацию данных о материнском анамнезе и биофизических и биохимических маркеров [2].

В нашем предыдущем исследовании уровень ингибина А на сроке гестации 30 нед. у пациенток с начальными формами проявления преэклампсии, у которых в последующем развивалась преэклампсия до 34-й нед. беременности, значения ингибина А составили ≥2000 пг/мл [3]. На основании полученных данных было сделано предположение, что ингибин А, секретируемый плацентой во время беременности, может указывать на возникновение патологических состояний, которые связаны с нарушением ангиогенеза в плацентарном ложе, на доклиническом этапе.

D. Hui et al. было продемонстрировано использование ингибина А в качестве прогностического маркера преэклампсии в комбинации с α-фетопротеином, β-хорионичес-ким гонадотропином (β-ХГЧ) и неконъюги- рованным эстриолом, однако авторы отмечают неоднородность используемой выборки, отсутствие сведений об акушерском анамнезе и течении настоящей беременности и, как следствие, низкую прогностическую значимость данного теста в отношении развития ранней преэклампсии [4].

Существует большое количество противоречий, свидетельствующих о неоднозначной роли данных показателей в прогнозе развития ранней преэклампсии. Так, одни авторы указывают на низкую прогностическую значимость маркеров, использованных в модели, включающей в качестве фактора риска преждевременные роды [5].

Другими исследованиями, наоборот, установлено увеличение прогностической ценности теста с использованием данных маркеров, однако он, по заключению авторов, может работать только в условиях абсолютного знания анамнеза пациентки и течения беременности по триместрам [6].

Учитывая появление в крови беременной ингибина А, совпадающее с выходом яйцеклетки на 9-й день оплодотворения, его повышение происходит одновременно с нарастанием концентрации β-ХГЧ. В последующем стимулирование выработки β-ХГЧ осуществляется за счет активина А, который относится, как и ингибин А, к β-семейству трансформирующего фактора роста. Предполагается, что повышенный уровень β-ХГЧ стимулирует повышение ингибина А [7].

Учитывая многообразие выводов об использовании маркеров II пренатального скрининга в выявлении хромосомных анеуп-лоидий, логично было бы предположить целесообразность использования совокупности материнского анамнеза, показателей скрининга I триместра и изолированного использования β-ХГЧ и ингибина А в начале II триместра для прогнозирования развития ранней преэклампсии. Возможно, приведенный в литературе в качестве маркера развития преэклампсии увеличенный уровень β-ХГЧ (>2 МоМ) во II триместре [8] может иметь более высокую прогностическую ценность совместно с ингибином А.

Таким образом, представляет интерес одновременное изучение β-ХГЧ и ингиби- на А в качестве маркеров развития ранней преэклампсии.

Цель исследования. Изучение уровней β-ХГЧ и ингибина А как прогностических критериев развития ранней преэклампсии на сроке 16–18 нед. гестации.

Материалы и методы. В проспективное исследование были включены 60 пациенток с одноплодными беременностями, прошедшие первый пренатальный скрининг на сроке 11–13 нед. беременности в Сургутском клиническом перинатальном центре за период с 01.01.2018 по 28.12.2018, отобранные из 300 больных методом сплошной выборки.

Гестационный возраст рассчитывался на основе данных о копчико-теменном размере (КТР), полученных во время выполнения ультразвукового исследования в I триместре. Регистрировались данные о материнском анамнезе и факторах риска, уровне артериального давления (АД), доплерометрии маточных артерий, концентрации в плазме β-ХГЧ и ассоциированного с беременностью протеина плазмы-А (РАРР-А). Измерение проводилось с использованием клинической технологической платформы для скрининга с произвольной выборкой и соответствующими наборами реагентов DELFIA® Xpress FreeВhCG и DELFIA® Xpress PAPP-A (Wal-lac Oy, Финляндия) на анализаторе DEL-FIA®Xpress (Финляндия). Исходные данные конвертировались исходя из гестационного возраста, веса матери, этнической принадлежности, курения и метода наступления беременности. Расчет рисков проводился с помощью программы Аstraia software for women's health (Германия). Критерием включения пациенток в исследование с помощью квадро-теста на сроке 16–18 нед. был рассчитанный индивидуальный риск развития преэклампсии до 34-й нед. беременности, превышающий 1:300, согласно данным I пренатального скрининга.

На сроке 16–18 нед. пациентки направлялись на II пренатальный скрининг, включающий определение уровней β-ХГЧ и инги-бина А.

Измерение β-ХГЧ (нг/мл) проводилось иммунофлюоресцентным методом с помощью набора реагентов DELFIA® Xpress kit на анализаторе идентичной фирмы. Для определения ингибина А (пг/мл) применялся иммуноферментный анализ, основанный на принципе «сэндвич», проведенный на аппарате Access с использованием реактивов Access Inhibin A.

По результатам течения беременности пациентки были разделены на две группы: первая группа – 45 чел. с неосложненным течением физиологической беременности, вторая группа – 15 чел. с развившейся преэклампсией до 34-й нед.

Критериями постановки диагноза преэклампсии служили артериальная гипертензия с систолическим АД ≥140/90 мм рт. ст. и/или диастолическим АД ≥90 мм рт. ст. (после 20-й нед.) в сочетании с протеинурией (≥0,3 г/л белка в суточной моче).

Данные о течении и исходе беременностей собирались в ходе проспективного наблюдения за пациентками, родоразрешенными в Сургутском клиническом перинатальном центре. Выяснялись срок и метод родо-разрешения, масса ребенка при рождении.

Исследование выполнялось на базе медицинских организаций при положительном решении этического комитета организации, при соблюдении этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации и директивах Европейского сообщества (8/609ЕС), с получением добровольного информированного согласия на участие в комплексном исследовании.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica-10. Значимость различий вариационных рядов в несвязанных выборках оценивалась с помощью U-критерия Манна– Уитни. Данные представлены в виде медиа- ны (Me), верхнего (75 %) и нижнего (25 %) квартилей: Me (Q1–Q3). Статистически значимыми считались значения при p<0,05.

Результаты и обсуждение. Распределение пациенток по возрасту представлено в табл. 1. Преобладающее большинство женщин в обеих группах имели возраст от 25 до 34 лет.

При анализе анамнеза пациенток обеих групп была выявлена следующая патология (табл. 2).

Как видно из представленных данных, в обеих группах наблюдались пациентки с отягощенным гинекологическим, соматическим и акушерским анамнезом, что являлось следствием включения в исследование беременных, имеющих факторы риска развития преэклампсии и повышенный индивидуальный риск развития преэклампсии до 34-й нед. по программе Astraia. При структурном анализе выявлено достоверное (р<0,05) преобладание в гинекологическом анамнезе миомы матки и эктопии шейки матки во 2-й группе. Также во 2-й группе отмечалось достоверно большее количество пациенток с различной соматической и акушерской патологией.

При анализе течения беременности было выявлено, что в I триместре угроза прерывания беременности наблюдалась у 10 (22,2 %) пациенток 1-й группы и 4 (26,7 %) женщин 2-й группы (р>0,05); во II триместре – у 8 (17,8 %) и 7 (46,7 %) пациенток соответственно (р<0,05).

Наличие отягощенного течения I и II триместра может являться дополнительным критерием для выделения пациенток в группу риска по развитию преэклампсии.

Результаты проведенного исследования, включающего определение уровней β-ХГЧ и ингибина А, представлены в табл. 3.

Таблица 1

Возраст, годы	1-я группа, n=45	2-я группа, n=15
18–24	4 (8,9)	2 (13,3)
25–29	21 (46,7)	8 (53,3)
30–34	17 (37,7)*	4 (26,7)
35–40	3 (6,7)	1 (6,7)

Примечание. * – статистически значимые различия между группами (p<0,05).

Таблица 2

Патология	1-я группа, n=45	2-я группа, n=15
Гинекологические заболевания
Субсерозная миома матки	2 (4,4)	2 (13,3)**
Эктопия шейки матки	3 (6,7)	3 (20,0)**
Заболевания, передающиеся половым путем	6 (13,3)	2 (13,3)
Неотягощенный анамнез	34 (75,6)*	8 (53,3)
Соматические заболевания
Сердечно-сосудистые заболевания	4 (8,9)	5 (33,3)**
Патология почек	8 (17,8)	4 (26,7)*
Сахарный диабет	5 (11,1)	3 (20,0)*
Носительство генов тромбофилии	7 (15,5)	6 (40,0)**
Гипотиреоз субклинический	15 (33,3)	7 (46,7)*
ИМТ>25 кг/м2	7 (15,5)	4 (26,7)*
Неотягощенный анамнез	7 (15,5)	2 (13,3)
Акушерская патология
Невынашивание беременности	31 (68,9)	9 (60,0)
Преэклампсия	4 (8,9)	2 (13,3)*
Отслойка плаценты	3 (6,7)	2 (13,3)*
ЭКО	1 (2,2)	0
Неотягощенный анамнез	10 (22,2)*	2 (13,3)

Примечание. Статистически значимые различия между группами при: * - p<0,05, ** - р<0,001.

Структура гинекологических, соматических и акушерских заболеваний обследуемых пациенток, n (%)

Таблица 3

Показатели II пренатального скрининга на сроке 16–18 нед. беременности и показатели ребенка при рождении, Me (Q1–Q3)

Показатели	1-я группа, n=45	2-я группа, n=15
в-ХГЧ, нг/мл	10,65 (5,6-15,7)	43,5 (35,7-67,5)**
Ингибин А, пг/мл	153,0 (121,0-186,0)	378,0 (290,0-450,0)**
Срок родов, нед.	39 (38-40)	33 (30-33,5)*
Вес при рождении, г	3350 (3050-3646)	1460(1342-1912)*
Оценка по шкале Апгар на 1 -й мин, баллы	8 (8-8)	6 (6-7)*
Оценка по шкале Апгар на 5-й мин, баллы	9 (9-9)	7 (7-8)*

Примечание. Статистически значимые различия между группами при: * - p<0,05, ** - р<0,001.

Распределение пациенток по возрасту, n (%)

Приведенные данные показывают, что в 1-й группе концентрация β-ХГЧ и ингиби-на А на сроке 16–18 нед. беременности была достоверно более низкой, чем во 2-й группе.

Анализ уровня β-ХГЧ во 2-й группе показывает, что при значениях ≥35 нг/мл риск развития ранней преэклампсии повышается, при показателях <30 нг/мл – уменьшается. Анализ содержания ингибина А свидетельствует, что при значениях ≥260 пг/мл риск развития ранней преэклампсии увеличивается, при значениях <200 пг/мл – уменьшается.

Таким образом, проведенным проспективным исследованием установлены факторы риска развития преэклампсии: наличие экст-рагенитальных заболеваний, а также осложненное течение беременности в I и II триместрах, что согласуется с результатами нашего исследования [9].

Учитывая механизм появления ингиби-на А в крови беременных, можно предположить, что увеличение продукции данного маркера у женщин с развивающейся ранней преэклампсией связано с нарушением нормального формирования плаценты на ранних сроках беременности. Являясь пептидом с молекулярной массой 32 000 Да, ингибин А в течение I триместра секретируется плодом, плацентой и плодными оболочками. В течение беременности уровень ингибина А повышается до 10-й нед., несколько снижается с 10-й по 15-ю нед., остается стабильным с 15-й по 25-ю нед., затем повторно возрастает до пиковых значений перед родами [10]. Учитывая стабильные показатели при неосложненном течении беременности, повышение уровня ингибина А, определение которого может быть без больших трудностей осу- ществлено в практической деятельности, может служить основанием для выделения пациентки в группу риска по развитию преэклампсии.

Обращает на себя внимание совместное повышение β-ХГЧ и ингибина А у пациенток с развившейся преэклампсией до 34-й нед. На данную закономерность также указывает исследование, проведенное другими авторами [11, 12]. Возможно, предположение о повышении ингибина А за счет увеличенного уровня β-ХГЧ в крови матери является верным, что указывает на прогностическую роль ингибина А при повреждении плаценты.

Важным параметром в нашем исследовании было формирование группы риска по развитию преэклампсии на основе готового расчета программой Astraia индивидуального риска по развитию преэклампсии до 34-й нед. (>1:300). Данный скрининг является частью программы I пренатального скрининга и представляет собой стандартизированный метод, что упрощает выявление пациенток высокого риска.

Заключение. Таким образом, проведенное исследование показало, что на сроке 16– 18 нед. беременности возможно прогнозирование развития ранней преэклампсии. Принадлежность беременных к группе риска определяется расчетом индивидуального риска развития преэклампсии до 34-й нед. по программе Astraia в I пренатальном скрининге, осложненным течением I и начала II триместра в совокупности со значениями ингибина А ≥260 пг/мл и β-ХГЧ ≥35 нг/мл на сроке 16– 18 нед. гестации.

При полученных значениях ингибина А ≤200 пг/мл и β-ХГЧ ≤30 нг/мл вероятность развития преэклампсии до 34-й нед. низкая.