Инвазивный аспергиллез у больных множественной миеломой: описание клинического случая и результаты многоцентрового исследования

Материалы и методы . Регистр больных ИА включает 630 взрослых онкогематологических пациентов, госпитализированных в различные стационары РФ с 1998 по 2020 гг. В ретроспективное многоцентровое исследование включили 46 взрослых больных ММ и ИА, что составляет 7 % от взрослой онкогематологи-ческой когорты. Возраст пациентов основной группы составил от 26 до 79 лет (медиана — 55), женщин — 59 %. В группу сравнения включили 18 взрослых больных ММ с инфекционным синдромом и признаками поражения легких, у которых ИА был исключен в ходе обследования. Возраст пациентов составил от 35 до 70 лет (медиана — 56,5), женщин — 50 %. Анализировали демографические показатели, данные анамнеза заболевания,факторы риска развития ИА, этиологию, а также результаты обследования и лечения.

Для диагностики ИА и оценки эффективности терапии использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTС/MSG) [3, 4]. Инструментальные методы диагностики: пациентам проводили компьютерную томографию органов грудной клетки (КТ ОГК) в режиме высокого разрешения, по показаниям — КТ придаточных пазух носа (ППН), органов брюшной полости и забрюшинного пространства,а также биопсию тканей. С диагностической целью выполняли фибробронхоскопию (ФБС) с забором бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Лабораторная диагностика ИА включала микроскопию и посев БАЛ и другие биосубстраты, а также тест на га- лактоманнан. Из образцов биосубстратов (БАЛ, мокрота и пр.)готовили препараты в просветляющей жидкости (10 % раствор КОН в 10 % водном растворе глицерина) с добавлением флуоресцирующего маркера (калькофлуор белый). Окрашенный препарат просматривали в люминесцентном микроскопе,отмечали наличие септированных нитей мицелия,ветвя-щихся под углом 450. Для получения культуры гриба выполняли посев патологического материала на специализированную среду и инкубировали в течение 10 дней при температуре +28 °C и +37 °C. Содержание галактоманнана в сыворотке крови и БАЛ определяли имму-ноферментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO–RAD Laboratories, США). Диагностически значимым считали индекс выше «0,5» в сыворотке крови и выше «1,0» в БАЛ. Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 10.0) с использованием непараметрической статистики — критерия Уилкоксона-Манна-Уитни.

Описание клинического случая . Пациент 54-х лет в 2016 г. был обследован в микологической клинике СЗГМУ им. И. И. Мечникова. Из анамнеза известно, что в 2014 г. была диагностирована ММ, IgA, IIIA стадия по B. Durie, S. Salmon. После 4-х курсов индукции по протоколу «VD» (бортезомиб + дексаметазон) был достигнут полный клинико-гематологический ответ. Учитывая молодой возраст, в качестве интенсификации терапии в сентябре 2014г. провели аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), после чего пациент получал поддерживающую терапию бортезомибом 1 мг/м² два раза в месяц и дексаметазоном 20 мг в неделю. В декабре 2015 г. диагностировали прогрессию ММ, инициировали химиотерапию леналидомидом и пульс-терапию дексаметазоном.

В феврале 2016 г. на фоне кратковременного (7 дней) периода агранулоцитоза и клинически значимой лимфоцитопении (количество лимфоцитов менее 1,0 × 109/л) возник инфекционный синдром с признаками поражения легких, нарастала дыхательная недостаточность. На КТ ОГК в обоих легких выявили множественные очаги по типу «матового стекла», в S6 правого легкого — мягкотканный компонент, деструкция 6-го ребра.

С диагностической целью выполнили ФБС. При микроскопии и посеве БАЛ мицелиальных грибов не выявили,тесты на галактоманнан и пневмоцистоз — отрицательны. Пациент получал терапию антибиотиками широкого спектра действия (инванз 1,0/сутки в/в, азитромицин 500 мг/сутки в/в) и эмпирическую антимикотическую терапию микафунгином в дозе 100 мг/сутки. На фоне проводимой терапии достигнуто купирование лихорадки и уменьшение одышки. Однако отмечали отрицательную КТ-динамику в виде нарастания инфильтративных изменений с тенденцией к формированию полостей распада. 10.03.2016 г. пациенту повторно выполнили ФБС. При исследовании БАЛ был получен положительный результат теста на галактоманнан (ИОП = 2,1). На основании клинических симптомов,дан-ных КТ ОГК и результатов серологического исследования диагностировали «вероятный» ИА с поражением легких. Провели коррекцию антимикотической терапии,к лечению добавили вориконазол 800 мг в первые сутки, далее — 400 мг/сутки. По данным КТ ОГК отмечали уменьшение количества и размеров очагов. Продолжили терапию основного заболевания по протоколу «RVD» (бортезомиб, леналидомид, дексаметазон). Общая продолжительность антимикотической терапии составила 3 месяца, была достигнута ремиссия ИА.

Результаты исследования. Анализ демографических данных показал,что среди больных ММ и ИА женщин было несколько больше (59 %), чем мужчин. Возраст пациентов варьировал от 26 до 79 лет (медиана — 55). Среди больных ИА преобладали пациенты с III стадией ММ по B. Durie, S. Salmon — 86 % (IIIA — 54 %; IIIB — 32 %), II стадию ММ диагностировали в 14 % случаев, I линию терапии (VCD, PAD, VD) получали 61 % пациентов. Медиана количества курсов химиотерапии ММ до начала инфекционных проявлений в группе больных ИА — 4 (1–18), в группе без ИА — 5 (1–13). При этом примерно в половине случаев (54 %) ИА развился на фоне рефрактерного/рецидивиру-ющего течения ММ или в период инициации химиотерапии впервые выявленного заболевания. В то время как в группе сравнения инфекционный синдром возник в период дебюта или неконтролируемого течения ММ всего у 22 % пациентов.

При сравнении пациентов с ММ и ИА с больными контрольной группы выявили следующие факторы риска: неконтролируемое течение ММ (34 % vs. 5 %, p = 0.001), длительная, более 10 дней, лимфоцитопения (56 % vs. 26 %, р = 0.01), а также проведение алло-ТГСК (11 % vs. 0 %, p = 0.01). Несмотря на то, что агранулоцитоз является типичным фактором риска развития ИА, его наблюдали с одинаковой частотой в группах сравнения (71 % vs. 72 %), медиана продолжительности агранулоцитоза также не различалась (11 vs. 10,5 дней). Глюкокортикостероиды включены во все протоколы лечения ММ, поэтому различий между группами по данному фактору риска также выявлено не было. Ауто-ТГСК реже применяли у пациентов с ИА (39 % vs. 73 %, p = 0.03). В период, предшествующий развитию ИА, тяжелую бактериальную инфекцию диагностировали у 33 % пациентов. Из других сопутствующих патологий в группе больных ИА ХОБЛ выявили у 9 %, гипергликемию — у одного пациента.

В 100 % случаев диагностировали ИА с поражением легких, у 4 % пациентов было сочетание легочной локализации и ППН. Клинические признаки были неспецифичными,у большинства пациентов отмечали лихорадку (82 %) и кашель (70 %). Примерно в трети случаев поражение легких сопровождалось дыхательной недостаточностью (35 %), кровохарканье было редким симптомом (4 %).

На КТ ОГК преимущественно отмечали одно- или двустороннее очаговое поражение легких — 61 %, у 22 % больных выявили двусторонние инфильтраты, гидроторакс — у 9 %. Типичные для ИА КТ-признаки выявляли редко: симптом «серпа» — 7 %, симптом «ореола» — 4 % (рисунок 1).

Рисунок 1. КТ ОГК пациентки с ММ.

Симптом «серпа».

Лабораторная диагностика ИА включала микологическое и серологическое исследования. Положительный результат теста на галактоманнан в БАЛ и/или сыворотке крови выявили у 84 % больных ИА; септированный мицелий при микроскопии и/или рост Aspergillus spp. при посеве респираторных биосубстратов — 57 %, (рисунок 2).

На основании критериев EORTC/MSG, 2008 в большинстве случаев диагностировали «вероятный» ИА — 98 %. Возбудителями ИА были A. niger (43 %), A. fumigatus (38 %), а также редкие (A. сandidus , A. ochraceus — 9 %) и не-уточненные (5 %) Aspergillus spp . (рисунок 3) .

Рисунок 3. A. ochraceus, выделенный з БАЛ больного ММ и ИА.

Все пациенты получали антимикотическую терапию. Основным используемым препаратом был вориконазол, который использовали как монотерапию или в составе комбинированной терапии ИА у 87 % пациентов. Реже использовали итраконазол (15 %), позаконазол (13 %), каспо-фунгин (11 %) и амфотерицин В (9 %). Комбинированную терапию применяли у 11 % больных. Медиана продолжительности антимикотической терапии — 68 (6–180) дней. Общая 12-недельная выживаемость больных ИА и ММ составила 93 %.

Обсуждение . Инфекционные осложнения у пациентов с ММ представляют собой актуальную проблему в силу нескольких причин. У данной группы больных наблюдается серьезное нарушение работы различных звеньев иммунитета: В-клеточная дисфункция (проявляется в виде гипогаммаглобулинемии), количественная и функциональная недостаточность дендритных клеток, вследствие этого — неадекватное представление антигена и нарушение активации Т-лимфоцитов, а также дисфункция NK-клеток [5, 6, 7].

За последние два десятилетия значительно расширились возможности терапии больных ММ. В эпоху таргетной терапии появились новые высокоэффективные противоопухолевые препараты,например ингибиторы про-теасом (бортезомиб), также была доказана эффективность иммуномодулирующей терапии (леналидомид и др.), одновременно с этим значительно увеличилось число проводимых ауто- и алло-ТГСК. В то же время, особенности лечения ММ с тенденцией к интенсификации схем химиотерапии, применением ТГСК, а также использованием леналидомида и высоких доз системных глюкокортикостероидов (ГКС)значительно повышает риск серьезных инфекционных осложнений у больных ММ [8, 9]. Наибольшему риску инфекций подвержены пациенты с рецидивирующей/рефрактер-ной к терапии ММ, а также больные в период инициации терапии выявленной в поздней стадии ММ [10, 11]. В нашем исследовании 54 % больных ИА имели неконтролируемое течение ММ,либо впервые выявленное заболевание, преобладали пациенты с III стадией ММ по B. Durie, S. Salmon (86) % и у половины пациентов (50 %) ИА развился после ауто- или алло-ТГСК.

Согласно последним рекомендациям (Donelly J., et al., 2019), пациенты с активным течением он-когематологического заболевания,в том числе и ММ, представляют группу высокого риска развития ИА [4]. Однако диагностика ИА остается одной из актуальных проблем у этих больных ввиду неспецифичности клинических и радиологических проявлений. Микологические методы обладают низкой чувствительностью: в нашем исследовании септированный мицелий при микроскопии респираторных биосубстратов был обнаружен лишь у 17 % обследованных, при посеве БАЛ рост грибов получили в 43 % случаев. Тест на галактоманнан в сыворотке крови эффективен преимущественно у пациентов с агранулоцитозом, однако в нашей когорте 29 % больных не имели нейтропении на момент развития ИА. Поэтому оптимальным подходом к диагностике является комплекс диагностических мероприятий, включающих серологическое и микологическое исследование [12].

Согласно международным рекомендациям, препаратом выбора для терапии ИА является вориконазол (A II) [12]. В нашем исследовании преобладающее количество пациентов (87 %) получали вориконазол в качестве первой линии терапии.

Публикации, описывающие эпидемиологию и результаты терапии ИА у больных ММ, малочисленны, количество проанализированных в исследованиях пациентов ограничено,при этом летальность от ИА высока — от 44 % до 50 % [11]. Как правило, данные о выживаемости больных ИА представлены по результатам исследований общей когорты гематологических больных, где показатели летальности широко варьируют в зависимости от фоновой патологии и терапии [13]. Так, например, Dib R. W. и соавторы показали, что среди онкогематоло-гических пациентов с ИА, получающих вориконазол, летальность в течение 6-ти недель была достоверно ниже, чем в группе пациентов, не получающих вориконазол, и составляла 5–9 % и 56 %, соответственно [14]. Согласно нашему исследованию, общая 12-недельная выживаемость больных составила 93 %.

Выводы .

• 1.    Основными факторами риска развития инвазивного аспергиллеза у больных множественной миеломой являются неконтролируемое течение множественной миеломы (34 % vs. 5 %, p = 0.001), длительная, более 10 дней, лимфоцитопения (56 % vs. 26 %, p = 0.01) и проведение алло-ТГСК (11 % vs. 0 %, p = 0.01).

• 2.    Характерна легочная локализация аспер-гиллезной инфекции — 100 %.

• 3.    Основные возбудители ИА — A. niger (43 %) и A. fumigatus (38 %).

• 4.    Общая 12-недельная выживаемость больных ИА и ММ составила 93 %.