Исследование влияния аторвастатина на уровень лептина, инсулина, с-реактивного белка и показатели липидного спектра в сыворотке крови женщин с ишемической болезнью сердца и ожирением

Ожирение является одной из серьезнейших медикосоциальных и экономических проблем современного общества, так как относится к числу наиболее значимых факторов риска (ФР) атеросклероза и ИБС [1]. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о том, что ожирение зачастую является составляющей частью других факторов риска, таких как артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, сахарный диабет [2]. Являясь важным компонентом состава тела, жировая ткань способна производить значительное число гормоноподобных пептидов, получивших название адипоки-нов, к ним относятся резистин, адипонектин, лептин и другие. Лептин – это высокомолекулярный полипептид, образующийся в жировых клетках, специфические лептиновые рецепторы находятся во многих периферических органах и тканях: в щитовидной железе, надпочечниках, легких, эндотелиальных клетках и т.д. [3]. В настоящее время лептин рассматривается в качестве ключевого элемента физиологической системы, регулирующей аппетит и энергетический обмен. Иные эндокринные функции связаны с его регуляторным влиянием на костную ткань, иммунитет, ангиогенез и гематопоэз. Адипоцитарный и неадипоцитарный компартменты жировой ткани вовлечены в реакции иммунитета и воспаления и в развитие/поддержание нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности [4, 5]. Наличие связи между лептином и инсулинорезистентностью позволило некоторым исследователям рассматривать гиперлептине-мию как дополнительный компонент метаболического синдрома [6, 7]. Как известно, ожирение сопровождается увеличением активности адипоцитов брюшной полости, которые секретируют в большом количестве свободные жирные кислоты. Хронически высокие уровни СЖК оказывают липотоксический эффект на бета-клетки поджелудочной железы, что ведет к развитию и прогрессиро- ванию инсулинорезистентности, а затем и к ишемической болезни сердца [8]. Большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу. Дислипидемия и субклиническое воспаление, лежащие в основе атеросклеротического поражения сосудов, тесно взаимосвязаны. Медиаторы воспаления принимают участие в каждом из последовательных этапов атерогенеза. Усиленное формирование модифицированных ЛПНП и стимуляция аутоиммунных реакций рассматриваются как важные факторы локального воспаления и дестабилизации атеросклеротических бляшек [1, 8, 9]. По данным многочисленных исследований, определение уровня С-реактивного белка рассматривается как информативный тест, позволяющий оценить риск развития и прогрессирования атеросклероза. Показана способность С-реактивного белка взаимодействовать с липопротеинами низкой и очень низкой плотности, при этом ЛПНП, ассоциированные с С-реактивным белком, более активно поглощаются макрофагами [10–14]. В настоящее время стратификация риска сосудистых осложнений по уровню таких биомаркеров, как СРБ, лептин, инсулин и показатели липидного обмена является очень актуальной задачей. В связи с этим целью работы явилось исследование содержания лептина, С-реактивного белка, инсулина и показателей липидного обмена до и после трех- и шестимесячной терапии аторвастатином в дозе 10 мг у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением.

Материал и методы

В исследование были включены 15 пациентов женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением II степени. Клинический диагноз верифицировали с помощью клинико-инструментальных методов исследования на базе отделения атерос- клероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии СО РАМН. Исследование было открытым, с контрольными точками через 3 и 6 месяцев лечения аторвастатином в дозе 10 мг. В контрольную группу было включено 12 здоровых женщин-добровольцев, не страдающих сахарным диабетом, ожирением, с нормальным артериальным давлением, без сосудистых и эндокринных заболеваний в анамнезе. Группы пациентов и здоровых добровольцев были сопоставимы по возрасту. Определение содержания лептина и инсулина проводили иммуноферментным методом наборами DSL Human Leptin ELISA (США) и AccuBind ELISA Microwells Insulin Product, Monobind Inc., (США) на иммуноферментном анализаторе АИФ-Ц-01-С (СПб). Определение уровня СРБ (С-реактивного белка) проводили методом прямого флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа на автоматизированном анализаторе TDX-FLX (США, ABBOT). Холестерол ЛПНП определяли гомогенным методом прямого измерения с селективной защитой, а холестерол ЛПВП – гомогенным методом прямого измерения с иммуноингибированием без осаждения наборами DiaSyS (Германия) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Clima МС-15 (Испания). Измерение уровня свободных жирных кислот проводили колориметрическим методом набором Randox (Англия) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Clima МС-15 (Испания). Полученные результаты анализировали с помощью стандартного пакета программ STATISTICA 6.0. Статистическую значимость различий параметров сравниваемых групп оценивали по непараметрическим критериям U Манна–Уитни и Вилкоксона, корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

Анализ полученных нами данных свидетельствует о том, что до лечения у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением отмечалось значительное повышение содержания лептина по сравнению с группой здоровых добровольцев, при этом терапия аторвастатином не привела к снижению уровня гормона в крови обследованных женщин ни через три, ни через 6 месяцев приема препарата (табл. 1). Известно, что жировая ткань секретирует целый ряд активных молекул-адипокинов, влияющих на потребление пищи, метаболические процессы, формирование окси-дативного стресса и нарушения со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Одним из адипокинов является лептин – многофункциональный гормон жировой ткани, участвующий в регуляции потребления пищи, энергозатратах, ряда нейроэндокринных функций, иммунной системы и обладающий периферическим действием [7, 15]. Известно, что по мере нарастания гипер-лептинемии возникает резистентность к лептину, и нарушение действия гормона при ожирении может быть ведущим фактором в развитии инсулинорезистентности и нарушении метаболизма жира и глюкозы [3, 5]. Следующим этапом нашего исследования стало изучение концентрации инсулина и показателей липидного обмена. Было получено, что до лечения аторвастатином содержание инсулина, свободных жирных кислот и холесте-рола ЛПНП было повышенным, а содержание холесте-рола ЛПВП пониженным по сравнению с группой здоровых добровольцев. На фоне трех- и шестимесячной терапии аторвастатином у пациентов наблюдалось снижение холестерола ЛПНП до целевых значений, снижение свободных жирных кислот на 16%, уровень холесте-рола ЛПВП остался неизменным, а содержание инсулина в сыворотке крови увеличилось на 40% относительно исходного уровня к шестому месяцу лечения аторвастатином. Известно, что ожирение закономерно сопровождается увеличением активности адипоцитов брюшной полости, которые секретируют СЖК непосредственно в систему воротной вены. Многочисленные исследования показали, что СЖК – важные сигнальные молекулы. Их концентрация – регуляторный фактор, влияющий на интенсивность утилизации глюкозы в мышцах. При избыточном количестве адипозных тканей происходит их избыточный липолиз. В норме высвобождение СЖК из адипозных тканей строго регулируется, что обеспечивает другие ткани четко сбалансированным количеством СЖК, необходимым для адекватного удовлетворения их

Таблица 1

Динамика содержания лептина, инсулина, С-реактивного белка и показателей липидного обмена в сыворотке крови у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением и здоровых женщин (М±m)

Примечание: * – статистически значимые различия по сравнению со здоровыми женщинами (p ≤ 0,05); ** – статистически значимые различия I и II групп (p ≤ 0,05); *** – статистически значимые различия I и III групп (p ≤ 0,05).

энергетических нужд. При ожирении в кровоток поступают патологические количества сигнальных молекул – свободных жирных кислот, ФНО-альфа и других, что ведет к нарушению метаболического гомеостаза. Поток СЖК из жировых клеток повышается, более того, свободные жирные кислоты также выходят из Х-ЛПОНП и из хиломикронов плазмы и по кровотоку частично направляются в другие органы, а частично – обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит «накачка» печени СЖК и триглицеридами [15]. Это подавляет поглощение инсулина печенью, в результате чего повышается концентрация инсулина в периферическом кровотоке, снижается чувствительность тканей к нему, и развивается инсулинорезистентность. Повышенная секреция инсулина при ожирении является механизмом, за счет которого происходит компенсация инсулинорези-стентности. Некоторые исследователи полагают, что ги-перинсулинемия вторична по отношению к ожирению и является следствием физиологической адаптации организма, ограничивающей увеличение индекса массы тела. Таким образом, самые ранние события, приводящие к нарушению механизма действия инсулина и возникновению ИР, происходят именно в адипозных клетках и задолго до возникновения нарушения толерантности к глюкозе. Именно адипозные ткани рассматриваются как место первоначального возникновения и развития ИР [2, 15]. При гиперинсулинемии синтез липидов в печени увеличивается, концентрация ЛПОНП и триглицеридов в крови повышается, липопротеинлипаза становится резистентной к управляющему действию инсулина, при этом увеличивается ее активность. Нарушение функции липо-протеинлипазы способствует также снижению концентрации ЛПВП в крови. Это происходит по той причине, что молекулы ЛПВП в организме образуются при гидролизе ЛПОНП липопротеинлипазой с последующим нарушением их расщепления, что ведет к замедлению образования ЛПВП. Выявлено также, что распад ЛПВП при гиперинсулинемии ускорен [1, 2]. Можно предположить, что гиперинсулинемия, отмечающаяся у женщин с ожирением, как до лечения аторвастатином, так и после привела к нарушению функции липопротеинлипазы, и, возможно, с этим связана неэффективность действия аторвастатина на уровень холестерола ЛПВП. Также возможно, что причиной низкого уровня холестерола ЛПВП после лечения аторвастатином является гиперлептине-мия. При проведении корреляционного анализа была получена отрицательная зависимость между уровнями лептина и ХС-ЛПВП (r=–0,74; p<0,05) в группе больных после 6-месячной терапии аторвастатином.

Мы предполагаем, что существует тесная взаимосвязь между гиперлептинемией и гиперинсулинемией. При проведении корреляционного анализа были получены положительные корреляции между содержанием инсулина и лептина как до лечения, так и после трех- и шестимесячной терапии (r=0,80; r=0,75, r=0,84 соответственно, p<0,05). В нашем исследовании было получено, что через шесть месяцев терапии аторвастатином уровень инсулина увеличился в 1,5 раза. Мы выдвигаем предположение, что это связано со снижением уровня свободных жирных кислот, известно, что повышенные уровни

СЖК приводят к гипергликемии, что ведет к глюко- и липотоксичному эффекту на бета-клетки поджелудочной железы, компенсаторной гиперинсулинемии, а затем к нарушению функции и гибели бета-клеток и снижению синтеза гормона [18].

Повышенный уровень СЖК при инсулинорезистент-ности вызывает в митохондриях макрососудистых эндотелиальных клеток сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП, модификации Х-ЛПВП и индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов [15, 17]. Причина воспалительного состояния при ожирении кроется и во взаимосвязи метаболической и иммунной систем. Жировая ткань секретирует провоспалительные адипокины: лептин, оказывающий провоспалительное и протромботическое действие, ФНО-альфа, который через активацию внутриклеточных киназ и нуклеарного фактора В стимулирует развитие ок-сидативного стресса, повышенную выработку провоспа-лительных цитокинов и молекул адгезии. Все это усиливает патологические процессы и ведет к окислению и модификации липопротеинов, дислипидемии, инсулиноре-зистентности, эндотелиальной дисфункции и атеросклерозу [4, 6, 17]. Для оценки воспаления нами было проведено измерение концентрации С-реактивного белка. Содержание СРБ в группе женщин с ИБС и артериальной гипертензией до начала терапии аторвастатином было значительно повышенным по сравнению с группой здоровых добровольцев. Трех- и шестимесячная терапия аторвастатином в терапевтической дозе 10 мг привела к снижению концентрации С-реактивного белка в крови больных, но при этом не достигла концентрации СРБ в крови здоровых женщин (табл. 1).

Как показали недавние исследования, С-реактивный белок может синтезироваться в жировых клетках, и одной из причин ожирения, возможно, является взаимодействие СРБ с лептином. Можно предположить, что из-за повышенного уровня СРБ при ожирении возникает положительная обратная связь, чем выше степень ожирения, тем больше в адипоцитах синтезируется и лептина и СРБ. С-реактивный белок инактивирует лептин, что повышает аппетит, и это способствует дальнейшему прогрессированию ожирения [10]. Возможно, данный механизм реализуется у обследованных женщин, у которых отмечается гиперлептинемия и повышенное содержание С-реактивного белка. Корреляционный анализ показал: в группе женщин, страдающих ИБС, АГ и ожирением были получены положительные взаимосвязи между уровнями лептина и С-реактивного белка как до начала терапии аторвастатином (r=0,90; p<0,05), так и через 3 месяца после лечения (r=0,89; p<0,05).

Обобщая полученные данные, можно сделать заключение о несомненной взаимосвязи гиперлептинемии с воспалением, инсулинорезистентностью и атерогенными изменениями липидного обмена. При устойчивой и длительной нормализации массы тела, липидного обмена и гормонального фона следует ожидать снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, кроме исследования параметров липидного обмена, определение уровня лептина, С-реактивного белка и инсулина позволяет рассматривать эти показатели как инфор- мативные лабораторные тесты, оценивающие эффективность гиполипидемической терапии и риск развития и прогрессирования атеросклероза.

Выводы

• 1.    У женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением до начала лечения аторвастатином в дозе 10 мг отмечается повышенное содержание лептина, инсулина, С-реактивного белка, свободных жирных кислот, холестерола ЛПНП и снижение холестерола ЛПВП по сравнению с группой здоровых женщин.

• 2.    Трех- и шестимесячная терапия аторвастатином в дозе 10 мг приводит к снижению содержания С-реактив-ного белка, свободных жирных кислот, холестерола ЛПНП, увеличению содержания инсулина, но не оказывает влияния на уровень лептина и холестерола ЛПВП у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением.