История изучения классификации и терапии миелодиспластического синдрома (лекция)

Миелодиспластические синдромы (МДС) – гетерогенная группа клональных гематологических опухолей, объединяемых общим происхождением из стволовой гемопоэтической клетки, которые характеризуются неэффективным кроветворением в результате избыточного апоптоза созревающих гемопоэтических клеток костного мозга. Ключевую роль в возникновении патологического клона клеток при МДС играют эпигенетические изменения.

Большой вклад в понимание патогенеза и объединение вариантов МДС внесла эпигеномная концепция, описывающая роль гиперметилирования ДНК и нарушения ацетилирования гистонов в выключении функции генов онкосупрессоров.

МДС характеризуется гетерогенными клиническими проявлениями с развитием мультили-нейной дисплазии, неэффективного гемопоэза и трансформацией в острый лейкоз. Появление названия «миелодиспластический синдром» датируется 1982 годом, когда была представлена первая общепринятая классификация данного заболевания, разработанная Франко-Американо-Британской группой (FAB).

За годы до классификации, утвержденной FAB, было предложено множество различных терминов, описывающих МДС. Такое разнообразие терминологии и отсутствие определенного консенсуса относительно МДС можно объяснить несколькими причинами. Первая причина: отсутствие какой-то единой и мобильной базы данных, позволявшей аккумулировать знания и опыт исследователей, врачей и патологов из разных уголков планеты в единую нозологическую концепцию со своей общепринятой номенклатурой, классификацией, диагностическими критериями, прогнозом и т.д. Вторая причина – отсутствие технических возможностей для изучения и верификации состояний, которые сейчас именуется как миелодиспластические синдромы. Вплоть до 1920-х годов исследование костного мозга не было рутинной процедурой. Так как МДС является в первую очередь диагнозом морфологическим, для его установления необходимо наличие возможности стандартизированной техники забор биоматериала, его изучения и описания. Множество клинических случаев, датируемых началом ХХ века, некоторые из которых мы обсудим под- робнее ниже, вполне могли быть случаями МДС, однако в силу отсутствия должных методик исследования, включая заготовку, окрашивание и, собственно, микроскопирование – не верифицировали диагноз окончательно, сейчас мы лишь можем с той или иной вероятностью предполагать мие-лодиспластический синдром в описанных случаях.

Первым сообщением, с наибольшей вероятностью являющимся МДС, считается клинический случай, описанный von Leube в 1900 году. Von Leube описывает пациента, имеющего следующие клинико-лабораторные данные: анемия (гемоглобин менее 100 г/л, RBC не более 2,5х1012) с мега-лобластоидным типом кроветворения, сопровождающаяся фебрильной лихорадкой. Несмотря на типичные, хоть и не специфичные для МДС признаки, в сообщении имеются данные, противоречащие, или, точнее, заставляющие усомниться в МДС у описанного больного. В первую очередь внимания заслуживает возраст больного – 10 лет. Хоть и развитие МДС у молодых пациентов имеет место быть, все же вероятность этого достаточно низка, а молодой возраст скорее служит контраргументом в гипотезе о наличии у этого пациента МДС. Так же к этой категории показателей относятся практически нормальные значения показателей лейкоцитов, спленомегалия, иктеричность кожных и слизистых покровов больного и наличие данных, свидетельствующих о гемолизе. Нехарактерным для МДС в том числе является быстрое прогрессирование заболевания: летальный исход наступил через несколько недель от начала симптомов и в течение нескольких дней после госпитализации. В целом данный случай рассматривается как МДС с развитие острого миелоидного лейкоза, приведшего к смерти пациента. Потенциальным сообщением о МДС можно рассматривать случаи «псевдо-апластической анемии», описанные итальянским врачом Luzzatto в 1907 году. С некоторыми допущениями, можно предположить, что по крайней мере часть из описанных пациентов могла иметь МДС. Giovanni di Guglielmo в 1926 году описал ряд пациентов, у которых был диагностирован введённый самим же автором диагноз острой эритремии, позже переименованный D.Dameshek в 1950 годах в синдром di Guglielmo. Несмотря на то, что в череде описанных случаев можно обнаружить различные гематологические состояния, часть из них можно классифицировать как МДС.

Позже, в 1938 году, C. Rhoads и W.Barker описали 100 случаев анемии, названной ими «рефрактерной» в связи с неэффективностью терапии железом и вытяжкой из печени скота, которая была популярным методом антианемического лечения в то время. Данная анемия сопровождалась макро-цитозом, лейкопенией, тромбоцитопенией, лихорадкой и тенденцией к развитию некротических очагов слизистых. Из 100 описанных случаев, в 40 случаях анемия была признана вторичной вследствие различных установленных причин. Остальные 60 кейсов именовались как «первичная рефрактерная анемия». Исследование костного мозга данных пациентов выявило следующую картину: 12 препаратов, свидетельствующих об «активном костном мозге с нормальным созреванием», 27 с «почти тотальной аплазией, 3 со «склерозом» и 18 случаев с гипоцеллюлярным костным мозгом, «плотно инфильтрированным однотипными незрелыми клетками». Сорок пять процентов из пациентов с первичной рефрактерной анемией имели анамнез воздействия миелотоксичных соединений. Учитывая данные картины костного мозга и факт воздействия ксенобиотиков с гематологической токсичностью, можно сделать вывод, что, по крайней мере, некоторая часть из описанных пациентов могла иметь миелодиспла-стический синдром, причем ассоциированный с предыдущей терапией, если говорить языком современной классификации ВОЗ.

В 1942 году французский гематолог P. Chevallier ввел термин «одо-лейкоз» для описания случаев поражения костного мозга, приводящих в итоге к развитию острого лейкоза. Этимология слова «одо-лейкоз» восходит к греческому слову οδόζ, означающему «путь», «дорога». Данный термин был выбран P. Chevallier, чтобы непосредственно подчеркнуть высокую предрасположенность пациентов с данным диагнозом к лейкемизации, отражая как бы промежуточность данного состояния и высокий риск развития острого лейкоза. Позже, в 1949 английский патолог J.L. Hamilton-Paterson использует термин «прелейкемическая анемия» («preleukaemic anemia») для описания анемии, рефрактерной к терапии и ассоциированной с дальнейшей лейкемизацией. О связи анемии с конечным развитием лейкоза в дальнейшем сообщали L. O. Jacobsen (1953, «прелейкемический острый человеческий лейкоз»), а также новозеландские врачи F. W. Gunz и R.F. Hough (1956).

В 1956 году S.F. Björkman, исследователь из Мальмо, описал 4 случая идиопатической сидеро-бластической анемии. При описании данных пациентов исследователь использует такие фразы, как «предшествующее лейкозу состояние», «рефрактерная анемия», «сидероахрестическая анемия», «панцитопения с гиперпластическим костным мозгом», что укладывается в довольно типичную для МДС картину. Так же Björkman описывает эритроциты из биоптата пациентов как содержащие железо в виде гранул, расположенных в перинуклеарной зоне в виде темно-синего ободка по 4050 гранул в каждой клетке («the iron is in granular form and is found in the perinuclear zone as a dark blue rim... each cell contains 40–50 grains»). Очевидно, что молодой ученый из Швеции наблюдал клетки, ныне именуемые кольцевыми сидеробластами, а сама морфологическая картина костного мозга могла соответствовать МДС с кольцевыми сидеробластами. При этом у одного из 4 описанных пациентов в дальнейшем развился острый миелоидный лейкоз.

В 1970 году парижский гематолог Dreyfus обнаружил, что пациенты с анемией, в миелограмме которых имелось большее количество бластов, чаще были подвержены более быстрому развитию острого миелоидного лейкоза, нежели пациенты с меньшим бластозом в костном мозге, и предложил использовать термин «рефрактерные анемии с избытком миелобластов» («les anémies réfractaires avec excès de myeloblasts»). В этом же году H. Gilbert впервые ввел термин «миелодиспластическая болезнь», используя который акцентировал внимание на диспластических изменениях в костном мозге, тем самым заочно выступая против предложения Dameshek о расширении его классификации миелопролиферативных заболеваний, в том числе за счет включения в нее «прелейкоза» (как именовался тогда МДС). С его точки зрения в приведенной классификации Dameshek клетки обнаруживали цитологическую зрелость, чем принципиально отличались от клеток при МДС.

В 1973 M. Saarni и J. Linman обнаружили лишь 143 опубликованных сообщения о прелейкозе, собрав данные в литературном обзоре. В том же году Fisher W.B., Armentrout S.A., Weisman Jr R., отмечая необлигаторность лейкемизации всех пациентов с прелейкозом, вслед за H. Gilbert, так же предложили делать акцент больше на морфологической картине костного мозга и определять данное явление как «миелодисплазия», выделяя тем самым обязательность дисплазии и необязательность дальнейшего развития лейкоза при данном состоянии.

Таким образом, можно отметить, что на протяжении ХХ века появлялись сообщения о случаях анемии, имеющие характерные для современной классификации МДС особенности. C. Rhoads и W.Barker описали МДС, ассоциированный с предшествующей терапией, S.F. Björkman описал то, что сейчас, в рамках последней классификации ВОЗ, отнесли бы к МДС с кольцевыми сидеробластами, а Dreyfus стал по сути создателем словосочетания, которое в современной классификации звучит почти так же, как впервые употребил его французский гематолог в 1970 году – рефрактерная анемия с избытком бластов. Наблюдалась эволюция клинических данных о миелодисплазии. Изначально описываемое лишь как явление, выражающееся в анемии, в дальнейшем была обнаружена важная ее особенность – рефрактерность к терапии. Последней чертой, дополнившей концепцию миелодисплазии, стало обнаружение высокого риска развития острого миелоидного лей- коза. Аккумуляция клинических и лабораторных данных на протяжении 80 лет ХХ века, наконец позволила прийти к первой стройной классификации МДС в 1982 году.

История классификации МДС. В 1976 году Франко-Американо-Британская группа, состоящая на тот момент из 7 человек (John M.Bennett из Рочестера, Marie-Thérèse Daniel, Georges Flandrin, Claude S. Sultan из Парижа, Harvey Gralnick из Бетесды, David Galton и Daniel Catovsky из Лондона) представила классификацию, в которой выделялось две большие группы «дисмиелопоэтических синдромов»: рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) и хронический миело-моноцитар-ный лейкоз (ХММЛ). Целью данной работы стала необходимость внести ясность в дифференциальную диагностику между описанными диспласти-ческими изменениями костного мозга и острым миелоидным лейкозом. Авторы в работе также привели диагностические критерии, необходимые для установления соответствующей формы дисмиелопоэтического синдрома. Так, для постановки диагноза хронического миело-моноцитар-ного лейкоза необходима была детекция абсолютного моноцитоза в периферической крови (более 1 тыс. моноцитов на микролитр крови). Для верификации же рефрактерной анемии с избытком бластов требовалось обнаружение 10–29% бластов в гиперцеллюлярном костном мозге вкупе с диспластическими изменениями в миелограмме. Бластоз свыше 30% рассматривался как диагностический критерий острого лейкоза.

Через 6 лет, в 1982 году, эта же группа предложила новую классификацию МДС, применив данный термин, заменив им «дисмиелопоэтические синдромы». В этот раз классификация увеличилась более чем в два раза: были внесены дополнительные три категории помимо описанных в классификации от 1976 года. Список пополнили: рефрактерная анемия (РА), рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) и рефрактерная анемия с избытком бластов в процессе трансформации (РАИБ-т). Как и в прошлый раз, авторы представили диагностические критерии, позволявшие определить с какой именно формой МДС имеет дело цитолог. Для установления диагноза рефрактерной анемии необходимо наличие менее 5% бластов и менее 15% кольцевых сидеробластов в миелограмме. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами для верификации требовала наличия ≥15% кольцевых сидеробластов и бластоз менее 5% в костном мозге, а для постановки диагноза рефрактерной анемии с избытком бластов в процессе трансформации необходимо было обнаружение бластов от 20 до 29% в костном мозге или же бластоза в периферической крови более 5%. Недостатком этой классификации было отсутствие интегральных факторов, позволяющих объединить подварианты МДС, за исключением неуклонного прогрессирования болезни с развитием терминального бластоза, что характерно и для всех лейкемических процессов.

Описанной классификацией FAB пользовались почти в течение 20 лет, пока в 2001 году Всемирная организация здравоохранения не предложила новую. Стоит отметить, что основой для классификации ВОЗ послужила классификация FAB. Можно даже сказать, что первое является результатом модернизации второго. В отличие от работы 1982 года, были описаны такие категории, как рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД), рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией с кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС), миелодиспластический синдром с делецией 5q, миелодиспластический синдром неклассифицируемый. Также были добавлены такие формы, как МДС, ассоциированный с предшествующей терапией алкилирующими агентами и МДС, ассоциированный с предшествующей терапией ингибиторами топоизомеразы. Рефрактерная анемия с избытком бластов была разделена на две группы в зависимости от количества бластов в костном мозге – РАИБ-1 и РАИБ-2. Хронический миело-моноцитарный лейкоз перемещен в другую классификацию, описывающую перекрёстные случаи МДС и миелопролиферативных заболеваний. Таким образом, разработанная новая классификация МДС (ВОЗ) в значительной степени освобождена от недостатков FAB классификации. Она представлена в более консолидированном виде за счет удаления из нее РАИБ-Т, ХММЛ и большей детализации, собственно, миелоди-спластических проявлений. В новой редакции полностью отсутствовала рефрактерная анемия с избытком бластов в процессе трансформации в связи с уменьшением порога бластоза в костном мозге для постановки диагноза острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с 30%, предложенного FAB, до 20%. Данный шаг объясняется одинаковым прогнозом у пациентов с РАИБ-т и ОМЛ и определяет необходимость начала активной терапии на более раннем этапе, не дожидаясь увеличения количества бластов в костном мозге до 30%. Соответственно, все пациенты, имевшие диагноз РАИБ-т, отныне рассматривались как пациенты с ОМЛ.

Особенно важным для прогноза выживаемости пациентов с МДС оказалось добавление и в дальнейшем вынесение в отдельную форму МДС с делецией 5q. Основанием для этого послужило наличие достаточно специфической для данной хромосомной аберрации морфологической картины костного мозга и прогноза, а также хорошего ответа на специфическую терапию леналидомидом. Данное явление своего рода ознаменует смену сугубо морфологической парадигмы рассмотрения МДС на более комплексную, обязательной частью которой теперь становится рассмотрение МДС через призму конкретных цитогенетических изменений, оценку их значимости в клинико-лабораторной картине и прогнозе, а также открывает возможности для будущей специфической терапии.

Примечательным событием в истории МДС стало введение классификации МДС у детей, что стало результатом работы двух международных конференций, отметивших необходимость такой классификации. Все имевшие на тот момент классификации были основаны на изучении ми-елодиспластического синдрома у взрослых, что объясняется в том числе эпидемиологической характеристикой МДС – данное состояние характерно для людей старшей возрастай группы. По данным Sekeres и др., медиана возраста установки диагноза МДС в США составляет 71 год, а возникновение МДС ранее 50 лет маловероятно (за исключением случаев наличия анамнеза химиотерапии или лучевой терапии). Вероятность же развития МДС у детей от 5 до 15 лет оценивается как 1:1 000 000 в год. В итоге, в 2003 году была предложена классификация МДС у детей, состоящая из 3 категорий: 1) миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания 2) миелодисплазия синдрома Дауна 3) миелодиспластиче-ский синдром (таблица 1).

Таблица 1

Диагностические категории миелодиспластических и миелопролиферативных заболеваний у детей

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Хронический миеломоноцитарный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз, РН-негативный

Синдром Дауна

Транзиторное нарушение миелопоэза

Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

Миелодиспластический синдром

Рефрактерная цитопения

Рефрактерная анемия с избытком бластов (5–20% бластов)

Рефрактерная анемия в процессе трансформации (20–29%)

В 2008 года в рамках 4-й классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ, была предложена новая редакция классификации МДС. Расширена концепция однолинейной дисплазии, что выразилось во внесении в классификацию рефрактерной нейтропении и рефракторной тромбоцитопении. Помимо этого, подтип «рефрактерная анемия с мультилинейной дисплазией с кольцевыми сидеробластами» в новой редакции отсутствовал в связи с отсутствием какой-либо клинической значимости данной категории.

Наконец, в 2016 году была представлена актуальная на сегодняшний день классификация МДС. Введенные в предыдущей редакции «рефрактерная анемия», «рефрактерная нейтропения» и «рефрактерная тромбоцитопения» в новом варианте были заменены на формулировки «МДС с однолинейной дисплазией» и «МДС с мульти-линейной дисплазией». Ключевым изменением классификации 2016 года стала новая интерпретация тяжести и специфичности отдельных цитопений. Выделение отдельных вариантов цитопений для определения отдельной форм МДС, как было ранее, не имеет принципиального значения, поскольку морфологические признаки диплазии не коррелирует с тем, в каком ростке кроветворения возникают клинически значимые цитопении. По этой причине термины «Рефрактерная анемия» или «Рефрактерная цитопения» были заменены определением «Миелодиспластнический синдром» с соответствующим уточнением, в частности МДС с однолинейной или мультилинейной дисплазией, с кольцевыми сидеробластами, с избытком бластов или делецией длинного плеча хромосомы. При этом рефрактерная анемия детского возраста без изменений перешла из предыдущей классификации. Классификацией МДС ВОЗ от 2016 представлена в таблице 2.

Таблица 2

Подтип	Периферическая кровь	Костный мозг
МДС с однолинейной дисплазией (МДС-ЛД)	Моно- или бицитопения	Дисплазия ≥10% клеток, <5% бластов
МДС с мультилинейной дисплазией (МДС-МД)	Цитопения(-ии), Моноциты <1 млрд/л	Дисплазия ≥10% клеток в ≥2 гемопоэтических ростках, ≤15% кольцевых сидеробластов (или <5% кольцевых сидеробластов при мутации SF3B1), <5% бластов
МДС с кольцевыми сидеробластами (МДС-КС)	Анемия, бласты отсутствуют	≥15% кольцевых сидеробластов (или <5% кольцевых сидеробластов при мутации SF3B1
МДС с избытком бластов -1(МДС-ИБ-1)	Цитопения(-ии), ≤2-4% бластов, моноциты <1 млрд/л	Одно- или двухлинейная дисплазия 5-9% бластов, палочки Ауэра отсутствуют
МДС с избытком бластов -2(МДС-ИБ-2)	Цитопения(-ии), 5-19% бластов, моноциты <1 млрд/л	Одно- или двухлинейная дисплазия 1019% бластов, палочки Ауэра ±
МДС неклассифицируемый (МДС-Н)	Цитопении, ±1% бластов как минимум в двух исследованиях	Однолинейная дисплазия или ее отсутствие, но наличие характерной для МДС цитогенетики, <5% бластов
МДС с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (МДС- 5q-)	Анемия, тромбоцитоз(±)	Эритроидная дисплазия, изолированная del(5q), <5% бластов, +/–1 добавочная аномалия за исключением –7/del(7q)
Рефрактерная цитопения у детей (предварительный вариант)	Цитопении, <2% бластов	Моно-, би- или пандисплазия, <5% бластов

Классификация МДС согласно ВОЗ, 2016 г.

Значительной модификации подверглись критерии диагностики миелоидных опухолей, характеризующихся расширением эритроидного ростка (>50% всех клеток костного мозга). В настоящее время при подсчете процентного содержания бластов при всех миелоидных опухолях расчет рекомендуется на общее число всех ядросодержащих клеток, без исключения клеток эритроидного ряда как делалось ранее. Это исключает гипердиагностику острого эритроидного лейкоза в ущерб части очевидных случаев МДС с избытком бластов.

Выявление характерных генетических поломок является важным критерием при постановке диагноза МДС, даже если не выполняются морфологические критерии диагностики. В таких случаях генетическая поломка должна быть обнаружена при стандартном цитогенетическом исследовании, а не при FISH исследовании или секвенировании ДНК. При этом минимальное количество диспластических клеток, необходимых для постановки диагноза МДС и определения конкретной формы, осталось то же – десять или более процентов.

Еще одной важной особенностью последней классификации МДС является добавление предварительной формы МДС, обозначенной как рефрактерная цитопения у детей, что позволяет унифицировать имеющую классификацию для всех возрастных групп. В таблице 3 представлена сравнительная характеристика классификаций ВОЗ от 2008 и 2016 гг.

Таблица 3

Соответствие вариантов МДС по классификации ВОЗ 2008 г. вариантам МДС по классификации ВОЗ 2016 г.

2008 г	2016 г
Рефрактерная цитопения с линейной дисплазией: РА, РТ, РН	МДС с линейной дисплазией
Рефрактерная анемия с КС	МДС с КС и линейной дисплазией
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией	МДС с мультилинейной дисплазией МДС с КС и мультилинейной дисплазией МДС с изолированной делецией 5q МДС неклассифицируемый
Рефрактерная анемия с избытком бластов-1	МДС с избытком бластов-1
Рефрактерная анемия с избытком бластов-2	МДС с избытком бластов-2
МДС с изолированной делецией 5q	МДС с изолированной делецией 5q МДС неклассифицируемый
МДС неклассифицируемый	МДС неклассифицируемый

Все большее место в диагностике, прогнозе и определении терапевтической тактики играют цитогенетические изменения. Данное явление нашло отражение и в последней классификации: мутации в гене фактора сплайсинга SF3B1 несут отныне четкий диагностический потенциал в определении МДС с кольцевыми сидеробластами и МДС с мультилинейной дисплазией. Так, если в классификации от 2008 года для верификации МДС с кольцевыми сидеробластами необходимо было обнаружение в костном мозге ≥15% кольцевых сидеробластов, то согласно последней классификации, наличие кольцевых сидеробластов ≥5% совместно с мутацией в гене SF3B1 так же является диагностическим критерием МДС-КС наравне с критериями, введёнными в предыдущей редакции. Аналогичное правило действует и при диагностике МДС с мультилинейной дисплазией: одновременное наличие мутации в указанном гене и количество кольцевых сидеробластов менее 5% является основанием для постановки диагноза. При отсутствии данной мутации критерий остается аналогичным, описанным в 2008 году – наличие кольцевых сидеробластов менее 15% с дисплазией ≥10% клеток в ≥2 гемопоэтических ростках. На данный момент это единственная мутация, нашедшая место в диагностике и прогнозировании МДС, однако очевидно, что в будущем все бóльшую значимость будут приобретать именно цитогенетические аномалии. К настоящему времени описано большое количество цитогенетических изменений, которые особенно часто встречаются при МДС. К их числу относятся мутации в генах TET2,

DNMT3A, ASXL1, SRSF2, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2 и многие другие. Вполне возможно, что в следующем пересмотре МДС данные цитогенетические находки найдут такое же место, какое уже нашла мутация в SF3B1.

После верификации диагноза МДС для принятия решения о проведении лечения важно точно оценить прогноз. С этой целью в 1997 году Грин-дерг и соавт. предложили международную прогностическую систему оценок (IPSS) течения МДС. Данная система оценки учитывает количество бластов костного мозга, оценку кариотипа, количества клинически значимых цитопений и позволяет надежно оценить выживаемость и риск трансформации в ОМЛ (четыре группы риска) у пациентов с впервые выявленным МДС и всеми морфологическими вариантами, за исключением CMML. В IPSS под цитопениями понималось снижение концентрации гемоглобина <1,8×109/л и тромбоцитов <100×109/л. Также во внимание принимают следующие цитогенетические категории: (1) хорошую (норма, -Y, del (20q), del 26 (5q)); (3) плохую (аномалии с вовлечением 7 пары хромосом, комплексные поломки из 3 или более аномалий) и (2) промежуточную (все остальные аномалии). Низкая, про-межуточная-1 и промежуточная-2 группы по IPSS были еще больше конкретизированы в отношении определения прогноза с использованием гистологических параметров костного мозга, таких как наличие аномального расположения незрелых предшественников (ALIPs) и наличия зависимости от гемотрансфузий. Последние вместе с подтипами ВОЗ и цитогенетическими категориями IPSS были включены в систему прогностической оценки ВОЗ (WPSS) в 2007. В 2012 г. IPSS была пересмотрена в работе с участием более 7000 пациентов с впервые выявленным МДС. IPSS-R учитывает тяжесть цитопении, долю бластов и пересмотренную цитогенетическую классификацию. Последняя включает пять цитогенетических категорий, которые были определены в анализе, проведенном с 2000 пациентами. Были выделены следующие цитогенетические прогностические группы: (1) очень хорошая (-Y, del(11q); (2) хорошая (норма, del(5q), del(20q), del(12p)); (3) промежуточная (трисомия 8, del (7q)); (4) плохая (моносомия хромосомы 7, inv3, комплексный кариотип с 3 аномалиями) и (5) очень плохая (комплексный кариотип с более, чем 3 аномалиями). Стоит отметить, что пороговые значения числа бластных клеток в костном мозге, используемые в IPSS-R, а именно меньше 2, больше 2-х, но меньше 5 - сложно определить на практике.

Серьезное ограничение применения IPSS, WPSS и IPSS-R в клинической практике заключается в том, что эти шкалы разрабатывались исключительно для пациентов с впервые диагностированным МДС. Только IPSS-R дополнительно включала случаи вторичного МДС и пациентов, получавших болезнь-модифицирующую терапию. Для устранения данного ограничения в 2008 г. группа из MD Anderson Cancer Center разработала очень практичную шкалу MDAS, которую можно применять у пациентов, получавших химиотерапию. Предложенная система учитывает 27 функциональных характеристик, а также возраст пациента, тяжесть цитопений, степень бластоза костного мозга, наличие аномалий 7 пары хромосом или комплексных аномалий, а также потребность в трансфузиях донорских эритроцитов или тромбоцитов. Кроме того, имеется отдельная шкала MDAS для пациентов низкого риска (LR-MDAS) с учетом возраста, уровня гемоглобина, тромбоцитов, числа бластных клеток костного мозга и наличия неблагоприятных цитогенетических аберраций.

История терапевтического подхода к МДС. Вплоть до настоящего времени лечение МДС остается актуальной, нерешенной проблемой. Единственным методом полного излечения является аллогенная трансплантация костного мозга. Однако, в силу сложности данной процедуры, наличия часто большого количества противопоказаний и не всегда значимой клинической эффективности данного метода лечения, основной терапией МДС остаются медикаментозные препараты в сочетании с адекватной симптоматической терапией, которая, чаще всего, подразумевает гемотрансфузии. Учитывая развитие, достаточно часто, цитопении тяжелой степени, применение колониестимулирующих факторов является нередко необходимой опцией с целью предотвращения септических состояний на фоне глубокой нейтропении у паци- ентов с МДС. Первое в литературе упоминание о применении таких агентов приходится на 1987 год, когда был описан опыт использования ГМ-КСФ. Позже, в 1990 году, появляются данные об использовании препаратов эритропоэтина (эпоэтин альфа), как метода возможного влияния на восстановление эритроидного ростка. Применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов при глубокой тромбоцитопении, осложненной геморрагическим синдромом, также часто бывает необходимо по жизненным показаниям.

Таким образом, при лечении МДС часто приходится сталкиваться со следующими клиническими трудностями:

• 1)    анемия с зависимостью от гемотрансфузий,

• 2)    трансфузионная перегрузка железом (вторичный гемосидероз),

• 3)    аллоиммунизация с рефрактерностью к трансфузиям,

• 4)    прогрессирование заболевания и/или лейкемическая трансформация.

Проведение цитостатической терапии пациентам с МДС, как правило, сопровождается высокой токсичностью, ранней летальностью и непродолжительным эффектом от проведенного лечения. Выбор оптимальной терапии определяется морфологическим вариантом МДС, степенью риска трансформации в ОМЛ, возрастом и общим состоянием пациента.

Цели терапии и варианты лечения различаются в зависимости от группы риска. Для пациентов с МДС низкого риска цель лечения – уменьшить симптомы, улучшить качество жизни и отложить прогрессирование до МДС высокого уровня риска и ОМЛ. Лечение симптомов начинается после выявления клинически значимой цитопении. Анемия, как правило, является наиболее часто диагностируемым клеточным дефицитом периферической крови среди пациентов с МДС низкого риска.

Терапия МДС низкого риска . Анемия встречается более чем у 90% пациентов с МДС и, чаще всего, обнаруживается при верификации диагноза. Заместительная терапия препаратами крови остается основным методом коррекции рефрактерных анемий, при этом становится причиной посттрансфузионной перегрузки железом. Хелаторная терапия (деферазирокс) – один из ключевых элементов сопроводительной терапии пациентов, получивших большое количество трансфузий донорских эритроцитов.

Трансфузионная перегрузка железом. Каждая доза перелитой пациенту эритроцитарной массы содержит 200–250 мг железа и механизма выведения его из организма не существует. Кроме того, у пациентов с МДС отмечается склонность к повышению всасывания железа на фоне неэффективного эритропоэза. Вследствие этого в печени, эндокринных органах и сердце со временем скапливается из- быточное количество железа. Отложения железа в сердце могут предрасполагать к кардиомиопатии, аритмии и внезапной смерти. По результатам многих исследований доказано снижение общей выживаемости пациентов с МДС, в организме которых обнаружен высокий уровень железа. Продолжительность же жизни пациентов с МДС и посттрансфузионным гемосидерозом, которые получали хелаторную терапию, значительно превосходит продолжительность жизни пациентов с МДС, которые такую терапию не получали. Хелаторы железа назначаются пациентам при повышении уровня ферритина выше 1000нг/мл, либо после переливания более 20 доз эритроцитарной взвеси.

Применительно к МДС низкого риска (очень низкий, низкий и промежуточный риск по IPSS-R) одной из опций лечения рефрактерных анемий является назначение препаратов эритропоэтина (дарбэпоэтин альфа, эпоэтин альфа). Частота ответа на эритропоэтины при МДС составляет около 20%. Предикторами ответа является уровень эндогенного эритропоэтина ≤500 мЕ/мл и отсутствие высокой гемотрансфузионной зависимости. Из методов лекарственной терапии пациентов с анемией использовался анаболический стероид даназол. В двойном слепом рандомизированном исследовании, где 51 пациент получал даназол в дозе 600 мг/ день или плацебо, у 6 из 23 пациентов (26%) в группе даназола достигнут полный ответ на терапию, в то время как в группе плацебо ответов не было. В исследовании клиники Мейо, где оценивалась терапия даназолом в дозе 800 мг/день в течение 3 мес., напротив, получен ответ на даназол лишь в 6% случаев. Иммуносупрессивая терапия (ИСТ) антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином А может быть эффективной для пациентов моложе 60 лет, с высоким уровнем эндогенного эритропоэтина (>500 мЕ/мл), гипоклеточной морфологией костного мозга, в случае экспрессии антигена HLA-DR15 или обнаружения клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Именно в случае гипопластических форм МДС особенно важно рассмотреть проведение ИСТ. Гипоплазия костного мозга имеет место у 10-20% пациентов с МДС (клеточность костного мозга <30% у пациентов моложе 70 лет и <20% – старше 70 лет). Данный подтип МДС характеризуется значительной дисрегуляцией иммунной системы и похож на апластическую анемию. Вероятность ответа на терапию антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином А при наличии клона клеток ПНГ и положительного результата по HLA-DRB1-15, т.е. предикторов благоприятного ответа на иммуносупрессивную терапию, может достигать 50%.

Следующим препаратом, нашедшим свое применение в контексте лечения МДС низкого риска, стал леналидомид. В исследовании, проведённом List в 2005 году, данный препарат показал высокую эффективность у пациентов с делецией длинного плеча 5 хромосом (del(5q)). Леналидомид является препаратом, одобренным во многих странах, включая США и страны Евросоюза для лечения МДС с изолированной аномалией del5q по критериям ВОЗ. Доказан его механизм действия при МДС посредством ингибирования казеинкиназы (CSK1A1 серин/треонин-киназа 5q32). Гаплонедо-статочность CSK1A1 приводит к накоплению бета-катенина и апоптозу. Леналидомид связывается с цереблоном и убиквитинирует CSK1A1, восстанавливая таким образом кроветворение. В случае МДС с del(5q) применение леналидомида является самой эффективной терапевтической опцией. В исследование MDS-004 (фаза 3) по оценке эффективности леналидомида было включено 205 трансфузионно-зависимых пациентов (потребность ≥2 ед. эритроцитной массы за 8 недель) с МДС низкого риска с del(5q). Независимость от трансфузий была документирована в 56%, 43% и 6% случаев для дозы леналидомида 10 и 5 мг/день и плацебо соответственно (р<0,001 по сравнению с плацебо). Частота цитогенетических ответов также напрямую зависела от дозы леналидомида: 50%, 25% и 0% (р<0,001 по сравнению с плацебо). Медиана времени до трансформации (ВДТ) в ОМЛ не была достигнута ни в одной группе, а медиана ОВ не различалась. Негативное прогностическое значение имели высокая исходная потребность в гемотрансфузиях и наличие дополнительных хромосомных аберраций помимо del(5q). Схема лечения пациентов с МДС низкого риска представлена на рисунке 1.

Терапия МДС высокого риска. Эпигенетическая терапия гипометилирующими препаратами в настоящее время является основной патогенетической опцией лечения МДС. Пациенты старше 55-60 лет, составляющие основную популяцию больных с МДС, как правило, не рассматриваются в качестве кандидатов для аллогенной трансплантации. При невозможности проведения алло-ТГСК стандартом является эпигенетическая терапия. Азацитидин (5-азацитидин) и децита-бин (5-аза-2′-дезоксицитидин) относятся к классу гипометилирующих агентов или ингибиторов ДНК-метилтрансферазы (DNMT), фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК. Инкорпорирование 5-азануклеотидов в ДНК приводит к разрыву её связей с DNMT и по следующему протеосомному расщеплению фермента. Угнетение активности DNMT вызывает понижение степени метилирования ДНК в дочерних клетках, образующихся в результате деления исходной клетки-мишени. Обработка клеток азацитидином in vitro может привести к гипометилированию ДНК и реактивации экспрессии гена. Клиническая эффективность данного препарата изучена в рамках многочисленных международных многоцентровых исследований.