Изменение концентраций ренина и альдостерона в зависимости от динамики артериального давления в отдаленные сроки после ренальной денервации у больных резистентной артериальной гипертензией

АГ вносит наибольший вклад в заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых причин во всем мире [1]. В последние годы большое внимание уделяется проблеме АГ, резистентной к лечению, так как это состояние сопряжено с еще более высоким сердечно-сосудистым риском.

АГ считается резистентной, если на фоне приема 3 и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик, в оптимальных дозах не удается достичь целевых уровней АД [2]. Существенную роль в развитии резистентности АГ к терапии играет гиперактивация симпатической нервной системы (СНС) [3]. При почечной гиперсим-патикотонии происходит нарушение функции длительной регуляции АД: повышение канальцевой реабсорбции натрия, задержка воды, повышение выделения ренина и активности РААС, а также уменьшение почечного кровотока за счет спазма артериол и снижения скорости клубочковой фильтрации.

Радиочастотная симпатическая денервация почек является современным способом лечения АГ, не поддающейся консервативной терапии, и практикуется во многих странах.

Множество авторов подтверждают выраженный гипотензивный эффект РЧА, который наблюдается не у всех больных. В зависимости от ответа на инвазивное лечение, общепринятым стало разделять пациентов на рес-пондеров, у которых АД в результате ренальной денервации снизилось на 10 мм рт. ст. и более, и нереспондеров, у которых АД не снизилось или снизилось менее чем на 10 мм рт. ст. В литературе процент респондеров варьирует от 45 до 84 [4–6].

Что касается отдаленных результатов, имеются лишь единичные данные о сохранении гипотензивного эффекта денервации почек, в том числе Symplicity HTN-1 Study, где констатировано сохранение процента респондеров через 2 года после вмешательства (83%) и увеличение его до 93% к 3-летнему сроку наблюдения [7].

Динамика изменений активности компонентов РААС также остается недостаточно изученной. В испытаниях на животных неоднократно выявлялось снижение уровней ренина, альдостерона, ангиотензина II после ренальной денервации [8–11]. При этом, у людей большинство исследователей не наблюдали динамики уровней этих гормонов, возможно, ввиду малочисленности групп и небольших сроков наблюдения [12–14]. Сравнение дина- мики этих показателей в группах респондеров и нерес-пондеров на протяжении длительного периода наблюдения не проводилось.

Цель исследования: оценить гипотензивную эффективность РЧА почечных артерий в течение длительного (до 2 лет) периода наблюдения; изучить динамику уровней ренина и альдостерона у пациентов в ближайшие и отдаленные сроки после вмешательства; сравнить уровни этих гормонов в случае эффективности и неэффективности инвазивного лечения.

Материал и методы

В исследование включены 77 пациентов (46 женщин и 31 мужчина) с гипертонической болезнью II–III стадии, резистентной к медикаментозной терапии АГ. Средний возраст составил 67 (51; 62) лет, средний стаж АГ – 20 (12; 32) лет, индекс массы тела (ИМТ) – 33,9 (31; 37,2), среднее количество постоянно принимаемых антигипертензивных препаратов на момент включения в исследование – 4,2±0,9. Исходное среднесуточное систолическое АД (САД) составило 157 (147; 168) мм рт. ст., среднесуточное диастолическое артериальное давление (ДАД) – 92 (79; 99) мм рт. ст.

Всем пациентам после подписания информированного согласия была проведена РЧА почечных артерий эндокардиальным катетером либо системой Symplicity со средним количеством радиочастотных воздействий 13,4±1,8. Пациенты с симптоматической АГ, анафилактическими реакциями на рентгенконтрастные препараты в анамнезе, тяжелой сопутствующей патологией в исследование не включались.

На сроке 6 мес. пациенты были поделены на 2 группы в зависимости от эффективности гипотензивного эффекта ренальной денервации:

– 1-я группа: респондеры (n=49) – пациенты, АД которых через 6 мес. после РЧА снизилось на 10 и более мм рт. ст. по сравнению с исходным;

– 2-я группа: нереспондеры (n=28) – пациенты, АД которых через 6 мес. после РЧА не снижалось либо снижалось менее чем на 10 мм рт. ст.

В более отдаленные сроки наблюдения из одной группы в другую больные не перемещались вне зависимости от уровня АД; тактика ведения пациентов в разных группах не отличалась. Через 1 год был обследован 71 пациент: 45 из 1-й группы и 26 из 2-й группы; через 2 года –

39 больных: 21 респондер и 18 нереспондеров.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) выполнялось системой полностью автоматического измерения АД АВРМ-04 (Meditech, Венгрия), основанной на осциллометрическом методе.

Количественное определение биохимических показателей осуществлялось методом иммуноферментного анализа согласно инструкциям производителей. Уровень ренина определяли наборами для определения активного ренина в сыворотке и плазме IBL International (Германия); нормальными считались значения, не превышающие 31,2 пг/мл; уровень альдостерона – наборами DBC (Канада); нормальный диапазон 25–315 пг/мл.

Статистическая обработка полученных данных производилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 10,0. Гипотеза о гаусовском распределении проверялась с помощью критерия Колмогорова–Смирнова (Kolmogorov–Smirnov test) с поправкой Лиллиефор-са (Lilliefors). В случае нормального распределения выборки данные представлялись в виде среднего значения со среднеквадратичным отклонением (M±SD), а сравнение данных в таких выборках – с помощью t-критерия Стьюдента (t-test). При отсутствии согласия с нормальным законом распределения данные представлялись в виде медианы и межквартильного размаха (Me [LQ; UQ]), для определения достоверности межгрупповых различий использовался тест Манна–Уитни (Mann-Whitney U Test), для оценки динамики показателей – тест знаков (Sign Test). Оценка корреляционных связей осуществлялась с использованием рангового коэффициента Спирмена (Spearman rank R). Статистическая значимость различий в частоте появления качественных признаков в группах оценивалась с помощью критерия χ2. Во всех процедурах статистического анализа различия величин оценивались как значимые при р<0,05.

Результаты

В общей группе пациентов мы наблюдали значимое снижение уровней САД и ДАД на всех сроках обследования (табл. 1): в среднем на –12/–10 мм рт. ст. через 6 мес., –11/–11 через 1 год и –22/–16 через 2 года (р<0,001); т.е. в отдаленные сроки наблюдения гипотензивный эффект становился еще более выраженным. Через 6 мес. гипотензивный эффект (т.е. снижение САД на 10 мм рт. ст. и более) наблюдался у 64% больных, через 1 год – у 68%, через 2 года – у 69% пациентов. Просматривалась умеренная корреляционная связь исходного уровня АД

Таблица 1

Динамика АД под влиянием РЧА почечных артерий в общей группе больных, в группах респондеров и нереспондеров (Me (LQ; UQ))

Срок	Показатели	Все пациенты	Респондеры (n=49)	Нереспондеры (n=28)	р для межгруппового сравнения
Исход	САД	157 (147; 168)	159 (153; 172)	150 (143,5; 159)	0,004
	ДАД	92 (79; 99)	93 (79; 101)	87,5 (78; 95,5)	0,200
6 мес.	САД	145 (133; 159), р<0,001	137 (129; 148), р<0,001	158,5 (148; 170), р=0,124	0,001
	ДАД	82 (71; 91), р<0,001	81 (69; 86), р<0,001	90 (77,5; 100;5), р=0,556	0,007
1 год	САД	146 (132; 157,5), р<0,001	144 (131; 154), р<0,001	150 (138; 165), р=0,424	0,068
	ДАД	81 (75; 92), р<0,001	80 (73; 91), р<0,001	83 (77; 98), р=0,689	0,258
2 года	САД	135 (131; 150), р<0,001	133 (130; 150), р=0,002	145 (135; 150), р=0,015	0,111
	ДАД	76 (70; 88), р<0,001	76 (68; 79), р=0,004	79,5 (75; 89), р=0,034	0,171

Примечание: р – уровень статистической значимости для сравнения динамики показателя с его исходным уровнем; p* – уровень статистической значимости для сравнения групп респондеров и нереспондеров.

Таблица 2

Динамика уровней активного ренина и альдостерона в сыворотке крови под влиянием РЧА почечных артерий в общей группе пациентов, группах респондеров и нереспондеров (M±SD; Me (LQ; UQ))

Срок	Показатели	Все пациенты	Респондеры	Нереспондеры	р для межгруппового сравнения
Исход	Ренин	36,25±104,62	44,98±138,85	25,68±33,96	0,558
6 мес.		33,83±84,8, р=0,488	45,50±116,04, р=0,818	20,93±16,81, р=0,374	0,367
1 год		18,36±40,38, р=0,090	20,87±50,56, р=0,212	15,16±22,56, р=0,029	0,659
2 года		23,61±45,03, р=0,308	20,17±32,19, р=0,292	27,25±56,31, р=0,896	0,639
Исход	Альдостерон	216,2 (167,0; 244,9)	208,6 (167,0; 245,9)	221,0 (167,0; 244,9)	0,830
6 мес.		215,1 (176,8; 265,2), р=0,268	209,6 (179,7; 304,5), р=0,190	217,0 (175,1; 250,2), р=1,0	0,607
1 год		198,4 (143,6; 243), р=0,060	191,0 (143,6; 248,1), р=0,037	202,9 (136,4; 243,0), р=0,814	0,864
2 года		181,7 (147,9; 255,6), р=0,021	172,6 (125,2; 252,6), р=0,022	191,0 (147,9; 253,0), р=0,480	0,773

Примечание: р – уровень статистической значимости для сравнения динамики показателя с его исходным уровнем; p* – уровень статистической значимости для сравнения групп респондеров и нереспондеров.

со степенью его снижения через 6 мес. (r=0,52, p<0,05), через 1 год (r=0,58, p<0,05) и через 2 года после денервации (r=0,66, p<0,05).

Большую часть респондеров составляли женщины (34 человека, 69,4%), нереспондеров – мужчины (16 человек, 57,1%); преобладание женщин в группе респонде-ров было статистически значимым ( χ ²=5,21; р=0,022). ИМТ был значимо выше в группе респондеров – 34,5 (32,3; 39,5), по сравнению с нереспондерами – 31,9 (28,3; 35,0), (р=0,024). По возрасту, стажу АГ, количеству больных с нарушением углеводного обмена, количеству принимаемых антигипертензивных препаратов, количеству радиочастотных воздействий группы не отличались (р>0,05). Однако пациенты, исходно принимавшие верошпирон, достоверно чаще становились респондерами ренальной денервации ( χ ²=5,45; р=0,020), в 1-й группе их было 40,8%, а во 2-й – 14,3%. Динамика АД представлена в таблице 1.

В группе респондеров АД достоверно снижалось по сравнению с исходным на всех сроках наблюдения. В группе нереспондеров значимое снижение АД наблюдалось через 2 года после вмешательства, т.к. у части пациентов гипотензивный эффект возник впервые в отдаленные сроки после лечения.

При межгрупповом сравнении выявлена статистически значимая разница по исходному уровню АД, которое у респондеров оказалось выше (р=0,004). Через 6 мес. группы различались по уровню САД (р<0,001) и ДАД (р=0,007), однако через 1 и 2 года отличия по этим показателям исчезают (р>0,05).

Динамика уровней ренина и альдостерона у пациентов под влиянием ренальной денервации представлена в таблице 2.

В динамике выявлена тенденция к снижению уровней ренина и альдостерона на всех сроках наблюдения у пациентов после ренальной денервации по сравнению с исходными значениями. До вмешательства у больных с резистентной АГ наблюдается повышенный средний уровень ренина, далее он несколько снижается через 6 мес. после денервации, через 1 год достигает нормы и сохраняется в пределах референсных значений (хотя и с некоторым возрастанием) через 2 года наблюдения. Уровень альдостерона остается в диапазоне допустимых значений на всех сроках обследования, однако через 2 года после вмешательства степень его снижения в сравнении с исходом достигает статистической значимости (р=0,021). При этом уровень альдостерона в группах больных, принимавших и не принимавших спиронолактон, не отличался на всех сроках наблюдения (р>0,05).

Что касается групп, исходная концентрация активного ренина у респондеров превышает норму, через 1 год снижается до нормального уровня (р>0,05) и сохраняется в пределах допустимых значений в отдаленные сроки наблюдения. У нереспондеров исходный уровень ренина не превышает нормальный диапазон, через год значимо снижается (р=0,029), через 2 года становится даже чуть выше исходного, оставаясь в пределах допустимых значений. Значимых межгрупповых отличий по уровням ренина и альдостерона не выявлено на всех сроках наблюдения. Тенденция к снижению уровня альдостерона крови прослеживается в динамике в обеих группах, од- нако более выражена у респондеров: через 1 год р=0,037, через 2 года р=0,022. При этом количество больных, принимавших верошпирон, в группах респондеров и нерес-пондеров в динамике послеоперационного наблюдения не отличалось (р>0,05).

Обсуждение

Согласно современным представлениям, длительное поддержание высокого АД и развитие гипертензии происходит при перенастройке работы почек под влиянием симпатической гиперактивации. В частности, при стимуляции β -рецепторов клубочков происходит секреция ренина и активация РААС, ведущая к задержке натрия и воды и повышению АД. Уменьшение симпатического влияния на почки посредством радиочастотного воздействия на почечные артерии является патогенетически обоснованным методом лечения эссенциальной АГ.

Длительное (до 2 лет) сохранение гипотензивного эффекта, а у некоторых пациентов отсроченное его появление, свидетельствует о постепенном восстановлении адекватной функции почек после ренальной денервации. Этим же можно объяснить снижение уровня активного ренина и альдостерона через 1 год в группе респонде-ров. Существенным является сохранение этого эффекта и в отдаленные сроки – через 2 года после РЧА. Исходно повышенный уровень ренина у респондеров и нормальный у нереспондеров может рассматриваться как предиктор эффективности катетерного лечения. Однако этот факт требует дальнейшего изучения.

По результатам выполненной работы можно сделать следующие выводы:

• 1.    Гипотензивный эффект транскатетерной симпатической денервации почек у больных с резистентной АГ сохраняется длительно – до 2 лет.

• 2.    Через 2 года после РЧА почечных артерий у части пациентов обнаруживается снижение АД при сохранении гипертензии до этого периода времени.

• 3.    Обнаружена ассоциация гипотензивного действия процедуры со снижением уровня ренина и альдостерона.

• 4.    Снижение уровней ренина у респондеров и альдостерона у всех пациентов после проведения ренальной денервации сохраняется в течение 2 лет наблюдения.