Изменение уровня цитокинов под влиянием местного применения циклоферона в процессе комплексного лечения пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом

Введение. В настоящее время множество ученых изучают цитокины, исследуют их уровень при различных заболеваниях, предлагают разнообразные схемы цитокинотерапии. К сожалению, данные литературных источников часто бывают противоречивы [1–5]. Поэтому достаточно сложно, а иногда и невозможно корректно оценить особенности цитокинового профиля в том или ином конкретном клиническом случае, хотя и считается, что оценка уровня цитокинов в различных биологических материалах (сыворотке, цельной крови, культуральных супернатантах и т. д.) должна занять центральное место среди современных методов иммунодиагностики [3, 6, 7, 10, 14, 15, 16].

Цель. Изучить уровни флогогенных и противовоспалительных цитокинов периферической крови и содержимого верхнечелюстного синуса у пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом и их изменения под влиянием местной терапии циклофероном.

Материалы и методы. За период с 2008 по 2013 год под наблюдением находилось 94 человека в возрасте от 23 до 54 лет, находившихся на лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии ГБУЗ «Областная клиническая больница № 1» г. Челябинска с диагнозом: «Хронический одонтогенный верхнечелюстной синусит, оро-антральное соустье» (J32.0, МКБ 10, 1995). Средний возраст больных составил 34 (28; 52,75) года, среди обследуемых были 51 женщина (54,2 %) и 43 мужчины (45,8 %). Пациенты были разделены на две группы: основная группа (n = 45), группа сравнения (n = 49), каждая из которых делилась на две подгруппы, в зависимости от продолжительности заболевания – с затяжным течением (до 2 месяцев) и с континуальным течением (от 2 месяцев и более) [1, 2]. Группу контроля составили 14 клинически здоровых донора и 14 добровольцев без соматической и стоматологической патологии, давших согласие на забор биологического материала, сопоставимых с больными по гендерным и возрастным признакам. Всем пациентам проводилось оперативное лечение – гайморотомия с пластическим закрытием оро-антрального сообщения (синусотомия по Колдуэлл-Люку) и комплекс медикаментозных мероприятий: пред- и послеоперационная антибактериальная профилактика; терапия нестероидными противовоспалительными средствами; применение сосудосуживающих препаратов в полость носа; антисептическая обработка послеоперационной раны.

В основной группе на фоне традиционного лечения местно применялся циклоферон (меглуми-на акридонацетат, «Полисан», Санкт-Петербург; регистрационный номер 001049/01-2002). Препарат использовали в форме 6,25 % раствора и 5 % линимента на 2, 3, 4, 7 и 8-е сут послеоперационного периода путем введения в верхнечелюстную пазуху через соустье в нижнем носовом ходе в количестве 2 мл с помощью шприца с затупленной иглой (курс составлял 5 введений) (патент РФ на изобретение № 2460528).

Забор материала для изучения цитокинового профиля верхнечелюстного синуса проводился на 2-е сут (при поступлении в стационар), 6-е и 12-е сут послеоперационного лечения. При поступлении содержимое пазухи собирали через оро-антраль-ное соустье, в послеоперационном периоде – через соустье в нижнем носовом ходу. В контрольной группе забор материала осуществляли в зоне среднего носового хода [1, 2, 8, 13]. Забор периферической крови проводили до операции и на 12–14-е сут послеоперационного периода. Изучали концентрацию IL-1RA, IL-1β, IL-2, IL-8, IFN-α, IFN-γ, с использованием тест-системы ТОО «Цитокин» (Санкт-Петербург).

Данные, обработанные методами вариационной статистики, выражали в виде медианы и процентилей (М [Q1; Q2]), n – количество наблюдений в выборке. О достоверности различий судили при помощи непараметрических критериев Вил-коксона, Манна – Уитни. Данные считались статистически значимыми при p ≤ 0,05. Результаты исследования обрабатывались на ПЭВМ с использованием пакета прикладных программ BioStat.

Результаты и обсуждение. Изучение уровня цитокинов верхнечелюстного синуса (табл. 1) при поступлении на стационарное лечение выявило диссонанс в цитокиновом профиле: достоверное превышение контрольных значений концентрации рецепторного антагониста IL-1 (IL-1RA), лимфо-кина IL-2, основного хемоаттрактанта для нейтрофилов IL-8 при снижении уровней IFN-α и IFN-γ. Указанные сдвиги в выработке цитокинов были наиболее выражены у пациентов с континуальным течением, также у больных этой подгруппы отмечен низкий уровень основного медиатора воспалительных реакций – IL-1β. Известно, что снижение концентрации IL-1 довольно типично для хронического воспаления и может быть результатом его недостаточной продукции макрофагами и нейтрофилами, являясь одной из причин неэффективной воспалительной реакции [1, 2, 11, 12, 15].

Исследование, проведенное в послеоперационный период, продемонстрировало стойкое повышение концентраций IL-1RA, IL-2, IL-8 и усугубление дефицита уровней IFN-α и IFN-γ в группе сравнения. Очевидно, что выявленные сдвиги демонстрируют сохранение воспалительной реакции в локальном очаге воспаления: повышение концентраций стимулятора направленной миграции нейтрофильных лейкоцитов (IL-8) и лимфокина IL-2 характерны для острой фазы воспалительного процесса [1, 10, 14]. Новейшие данные свидетельствуют, что цитокины задействованы в поддержании избыточного хронического воспаления, в том числе – хронического синусита с повышением концентраций хемоаттрактанта нейтрофилов IL-8 [14]. IFN-γ – плейотропный цитокин, с достаточно большим спектром эффективности, синтезируется Т-хелперами, относящимися к субпопуляции Th1. Стойкое снижение уровня данного цитокина, вероятно, свидетельствует о влиянии длительной контаминации полости синуса возбудителями [1, 6, 10]. В динамике лечения у пациентов 1-й подгруппы с традиционным лечением уровень IL-1β превысил контрольные значения, что, вероятно, связано с процессами регенерации в области пазухи, поскольку известно, что IL-1 стимулирует пролиферацию фибробластов [6, 7, 10, 12].

Под влиянием циклоферона в основной группе к концу лечения наблюдается статистически значимое снижение уровня IL-1RA, IL-8. Значение IL-2 в основной группе оставался выше контроля, но значимо ниже, чем в группе сравнения. Также в основной группе по сравнению с первой группой к концу лечения повышался уровень IL-1β, что может свидетельствовать об активных процессах заживления в пазухе. Под действием циклоферона в основной группе наблюдалось значительное повышение уровня IFN-α и IFN-γ к 6-м сут лечения, к 12-м сут эти показатели снижались, но статистически значимо были выше, чем в группе сравнения. Такой профиль изучаемых показателей может говорить о максимальном влиянии цикло-ферона в короткие сроки после его использования и снижении его влияния после прекращения введения [2].

Малышева Л.Ю., Латюшина Л.С., Долгушин И.И.

Уровень цитокинов в сыворотке крови (табл. 2) до оперативного вмешательства имеет статистически значимые отличия от контроля. Наблюдается снижение IL-1β, IL-8, IFN-α, IFN-γ и повышение уровня IL-1RA, IL-2. Известно, что IL-2 является важным иммунорегулятором, повышение продукции данного цитокина свидетельствует об активации иммунитета под воздействием инфекционного фактора. IL-1β – многофункциональный цитокин с широким спектром действия один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов, уменьшение его продукции может говорить о вялом хроническом течении заболевания [10, 16]. Дефицит IL-8 может свидетельствовать о снижении фагоцитарной активности нейтрофилов, что ведет к уменьшению противобактериальной защиты [10]. Интерфероны являются ключевыми цитокинами, выполняющими роль регуляции кооперации клеток, участвующих в иммунном ответе [3, 6, 10]. У пациентов обеих групп наблюдался дефицит продукции IFN-γ, который сохранялся в динамике комплексного лечения, что может свидетельствовать о недостаточной эффективности защитных сил организма, что способствует персистированию воспалительного процесса. В послеоперационном периоде выявленные исходный диссонанс цитоки-нового профиля сохранялся, также усугубилось снижение концентрации IFN-α.

В основной группе к концу лечения по сравнению с контролем сохранялись выявленные в дооперационном периоде изменения уровней изучаемых цитокинов, но в отличие от группы сравнения повысились концентрации IL-1β, IFN-α, снизился уровень IL-2, а значения IL-1RA приблизились к группе контроля, что может свидетельствовать о начале активных процессов заживления послеоперационной раны и снижении уровня микробной обсемененности пазухи.

Выводы. Исходя из полученных результатов, можно сделать следующие выводы:

• 1.    У пациентов с хроническим одонтогенным верхнечелюстным синуситом отмечается диссонанс синтеза цитокинов, свидетельствующий о хрони-зации воспаления, который сохраняется в процессе традиционного комплексного консервативнохирургического лечения.

• 2.    Местное применение циклоферона воздействует на уровень цитокинов верхнечелюстной пазухи, не оказывая выраженного системного влияния.

• 3.    Действие циклоферона максимально реализуется при использовании коротким курсом, снижаясь после прекращения введения. Следовательно, предложенная схема лечения позволяет активизировать иммунные механизмы верхнечелюстного синуса на период заживления послеоперационной раны, предотвращая осложнения и рецидив заболевания.